Oligoartritis, temblor y diarrea crónica en un varón de 54 años Jordi Pérez López a, Rocío Díaz Fernández b y Javier Castro Crespo c

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CONFERENCIA CLINICOPATOLÓGICA 89.055

Editor: J.M. Ribera Editores asociados: A. Urrutia y M.T. Fernández-Figueras

Caso: 49, 2003

Oligoartritis, temblor y diarrea crónica en un varón de 54 años Jordi Pérez Lópeza, Rocío Díaz Fernándezb y Javier Castro Crespoc a Servicio de Medicina Interna Hospital Universitari de la Vall d’Hebron. Barcelona. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. c Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España. b

Varón de 54 años, sin alergias medicamentosas conocidas, ex fumador, con antecedentes de hipertrigliceridemia desde hacía 20 años, en tratamiento con dieta. Sin antecedentes hipertensión arterial, diabetes ni cardiopatía. El paciente refería que desde hacía 2 años presentaba un temblor de reposo que se había iniciado en la extremidad superior izquierda para extenderse posteriormente a la derecha. Durante estos 2 años el paciente había tenido crisis recurrentes de artritis en las muñecas y el tarso de 2-3 días con recuperación del funcionalismo articular. En los últimos 5 meses el temblor se había agravado notablemente, motivo por el que acudió a la consulta. Además, durante este tiempo había presentado anorexia y pérdida de 10 kg de peso junto con aumento del número de deposiciones (hasta 3 veces al día), con heces de consistencia blanda-líquida, sin productos patológicos. No refería dolor abdominal, sudación nocturna ni sensación distérmica. En la exploración física destacaban buena orientación temporoespacial, temperatura axilar de 36 °C, presión arterial de 130/80 mmHg, frecuencia cardíaca de 90 lat/min, peso de 65 kg y talla de 171 cm. Estaba bien hidratado y coloreado. No se palpaban adenopatías ni bocio. En la boca y faringe, a excepción de algunas caries, no se objetivaron lesiones. En el aparato respiratorio se auscultaban algunos estertores crepitantes dispersos y en la auscultación cardíaca no se evidenciaron soplos ni roces. Los pulsos periféricos eran simétricos. No había signos de congestión venosa ni edemas. El abdomen estaba depresible y no doloroso, sin masas ni visceromegalias. El peristaltismo era normal. En el tacto rectal la ampolla estaba vacía y no había lesiones endoluminales. En la exploración neurológica se apreció la existencia de un temblor de reposo. Los pares craneales eran normales y la fuerza y sensibilidad estaban conservadas. No había dismetrías y los reflejos osteotendinosos eran simétricos. Se apreciaban nódulos de Heberden en las articulaciones de las manos y bursitis en ambos codos, además de dolor en la articulación del carpo izquierdo. La radiografía de tórax no evidenció alteraciones y en el electrocardiograma se observaba ritmo sinusal a 100 lat/min, con el eje de QRS a 60°; el PR era de 0,16 s, sin alteraciones de la repolarización. En el hemograma destacaban 7,8 x 109 leucocitos/l (segmentados, el 90% linfocitos, el 4% y monocitos, 4%), hematíes 4,0 x 1012/l, hemoglobina de 97 g/l, velocidad corpuscular media de 73,2 fl y plaquetas 249 x 109/l; la actividad de protrombina era del 91% y el tiempo de tromboplastina parcial activada de 27 s (control, 28 s). Los datos de la bioquímica plasmática eran los siConferencia celebrada el 20 de febrero de 2003 en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. 37

guientes: glucosa de 93 mg/dl, colesterol de 85 mg/dl, triglicéridos de 96 mg/dl, urea de 51,2 mg/dl, creatinina de 0,7 mg/dl, Na de 136 mmol/l, K de 3,9 mmol/l, aspartatoaminotransferasa de 19 U/l, alaninoaminotransferasa de 18 U/l, fosfatasa alcalina de 58 U/l, gammaglutamiltranspeptidasa de 15 U/l, bilirrubina total de 0,2 mg/dl, lastatodeshidrogenasa de 92 U/l, creatincinasa de 15 U/l, amilasa de 32 U/l y proteínas totales de 56 g/l, con albúmina de 25 g/l, alfa-1globulina de 5,2 g/l, alfa-2-globulina de 7,8 g/l, betaglobulina de 6,7 g/l y gammaglobulina de 11,3 g/l. La ferritina era de 88 ng/ml, la protoporfirina eritrocitaria de 4,4 µg/g de hemoglobina y la cobalamina de 326 pg/ml. La tirotropina era de 3,90 mU/l (normal, 0,10-4,00) y la tiroxina no unida a proteínas de 1,20 ng/dl (normal, 0,80-1,90). Se realizó una ecografía abdominal en la que no se observaban alteraciones. La tomografía computarizada (TC) craneal (fig. 1) objetivó atrofia cerebral difusa moderada. Durante el ingreso paciente presentó un episodio de artritis de la muñeca izquierda. En la radiografía palmo-placa (fig. 2) se observaba un pinzamiento uniforme de ambos carpos. En el análisis del líquido sinovial destacaban glucosa de 37 mg/dl, proteínas de 3,97 g/dl y valores de células totales de 20.500/mm3 (2.000 hematíes/mm3, 18.500 leucocitos/mm3 con un 95% segmentado). El cultivo en medios ordinarios y de Löwenstein del líquido sinovial resultó negativo. Se practicó un tránsito intestinal en el que se observaron algunos signos de hipersecreción (fig. 3). Los coprocultivos, el cultivo de heces en medio de Löwenstein y el estudio de parásitos en heces resultaron negativos, al igual que los anticuerpos antigliadina y antiendomisio. Se le practicó una exploración diagnóstica. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Dr. Jordi Pérez. Se trata de un paciente de 54 años de edad, sin hábitos tóxicos, con hipertrigliceridemia diagnosticada hace 20 años, actualmente en tratamiento con dieta y sin ningún otro antecedente de interés. La clínica se había iniciado 2 años antes con temblor de reposo, primero unilateral para luego pasar a ser bilateral. Durante este mismo período presentó oligoartritis de predominio en carpos y tarsos. En los últimos 5 meses la clínica neurológica se había agravado y apareció, además, un cuadro constitucional con anorexia, pérdida de peso y diarrea. Entre los parámetros analíticos destacaban datos indicativos de malabsorción, como hipocolesterolemia, hipoproteinemia e hipoalbuminemia. El estudio del líquido sinovial mostró que tenía características inflamatorias. Los estudios microbiológicos en heces y en el líquido sinovial, así como los estudios radiológicos, fueron normales. Med Clin (Barc) 2003;121(19):749-54

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PÉREZ LÓPEZ J, ET AL. OLIGOARTRITIS, TEMBLOR Y DIARREA CRÓNICA EN UN VARÓN DE 54 AÑOS

Fig. 1. Aumento de tamaño de los ventrículos y de los surcos subaracnoideos, indicativo de atrofia cerebral difusa.

Antes de proseguir me gustaría que la radióloga comentara los hallazgos de las pruebas de imagen. Dra. Rocío Díaz Fernández. En la TC craneal (fig. 1) se observó un aumento de tamaño de los ventrículos y de los surcos subaracnoideos, lo que indicaba atrofia cerebral difusa. En la radiografía del carpo (fig. 2) se apreciaba una disminución de la interlínea mediocarpiana, uniforme y bilateral, aunque de predominio derecho, indicativa de afección inflamatoria. En el tránsito intestinal (fig. 3a) se observó una dilatación transitoria de alguna asa del intestino delgado, sin engrosamiento de los pliegues ni nodularidad de la mucosa. En el estudio tardío (fig. 3b) se apreció una fragmentación del contraste baritado, que traducía un aumento del líquido intraluminal, signo indirecto de hipersecreción. Todos estos hallazgos son inespecíficos pero sugieren enfermedad malabsortiva. Dr. J. Pérez. El diagnóstico diferencial incluye todas las enfermedades crónicas que puedan cursar con anemia y malabsorción, pero con repercusión sistémica en forma de afección oligoarticular y neurológica. Las enfermedades que cursan con malabsorción, como la gastroenteritis eosinofílica, la abetalipoproteinemia, el síndrome de Zollinger-Ellison, la mastocitosis sistémica, la linfangiectasia intestinal, la isquemia arterial crónica del intestino delgado, el hipertiroidismo y el hipotiroidismo, pueden descartarse razonablemente por la clínica y los datos analíticos de este paciente. Existen conectivopatías que pueden cursar con malabsorción. La esclerodermia es una enfermedad que se caracteri-

Fig. 2. Disminución uniforme y bilateral de la interlínea mediocarpiana, de predominio derecho.

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za por un engrosamiento cutáneo debido a la acumulación de tejido conjuntivo y por la afección de diversos órganos, como el aparato gastrointestinal, los pulmones, el corazón y los riñones. En casi un 80% de los casos afecta al esófago, si bien puede verse afectado el tracto intestinal con fibrosis de la pared y trastorno motor secundario1. La artritis reumatoide es una sinovitis inflamatoria crónica que habitualmente afecta a las articulaciones periféricas con una distribución simétrica. Durante años los pacientes pueden desarrollar amiloidosis sistémica y afección intestinal, como se explicará más adelante. El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad que se caracteriza por lesión tisular y citológica debida al depósito de autoanticuerpos e inmunocomplejos y, si bien puede presentar malabsorción, se suele manifestar en forma de vasculitis intestinal con hemorragia y perforación2. En este paciente la ausencia de otras manifestaciones clínicas acompañantes hace muy poco probable el diagnóstico de cualquiera de estas 3 enfermedades. En cuanto a las neoplasias, cabe citar el linfoma no hodgkiniano intestinal, que representa el 25% de los tumores del intestino delgado y el 4-20% de los linfomas extraganglionares3. Existen diversos factores de riesgo para el desarrollo de este tipo de tumores, como la infección por Helicobacter pylori o por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la inmunodepresión después de un trasplante de órgano sólido, la enfermedad celíaca y la enfermedad inflamatoria intestinal. La yeyunitis ulcerosa es un una clase de linfoma no hodgkiniano intestinal de tipo T que puede cursar con atrofia de vellosidades y malabsorción. El linfoma no hodgkiniano tipo MALT intestinal es un linfoma de estirpe B con peor pronóstico que el de tipo gástrico. El linfoma mediterráneo, enfermedad de las cadenas pesadas, enfermedad de Seligman o actualmente enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado, se distribuye geográficamente por el área mediterránea, se presenta con frecuencia en varones en la segunda o tercera décadas de la vida y clínicamente suele caracterizarse por diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal, así como acropaquia en manos y pies. En un 70% de los casos presenta cadenas pesadas alfa, que en el proteinograma se sitúan entre las regiones α2 y β4,5. En este paciente la ausencia de dolor abdominal y la presencia de artritis y afección neurológica hacen muy poco probable el diagnóstico de linfoma asociado a síndrome paraneoplásico. La amiloidosis se debe al depósito de proteínas amiloideas de carácter insoluble y fibrilar, casi siempre en los espacios extracelulares de tejidos u órganos. Las proteínas amiloideas comparten una estructura secundaria idéntica, el plegamiento β en capas y una estructura fibrilar exclusiva. La amiloidosis de tipo AL (idiopática primaria o asociada al 38

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a

b

Fig. 3. En el tránsito intestinal se observa dilatación transitoria de alguna asa del intestino delgado, sin engrosamiento de los pliegues intestinales ni nodularidad de la mucosa (a). En una placa tardía se visualiza fragmentación del contraste baritado (imagen en nevada), signo indirecto de hipersecreción (b).

mieloma múltiple) se caracteriza por la presencia de una inmunoglobulina monoclonal en la orina o el suero asociada a síndrome nefrótico, macroglosia, síndrome del túnel carpiano, malabsorción, diarrea, neuropatía periférica y miocardiopatía. En raras ocasiones existe afección articular por depósito en el cartílago o en la membrana sinovial. La amiloidosis de tipo AA (secundaria) puede desarrollarse tras una enfermedad inflamatoria crónica como la tuberculosis o la artritis reumatoide. Sus manifestaciones clínicas más frecuentes son la proteinuria, la hepatomegalia y la afección gastrointestinal. Las amiloidosis de tipo AF (heredofamiliares) afectan principalmente al sistema nervioso y su transmisión es autosómica dominante. La ausencia de proteinuria y de polineuropatía también hace poco probable este diagnóstico6. La enfermedad celíaca se caracteriza por la respuesta inflamatoria de la mucosa intestinal ante la presencia de gluten en la dieta. Su clínica va desde una importante malabsorción de múltiples nutrientes con diarrea, esteatorrea y pérdida de peso hasta la malabsorción de un único nutriente (anemia, osteomalacia o edemas). Puede acompañar a la dermatitis herpetiforme. La afección neurológica, aunque altamente infrecuente, puede existir, en forma de polineuropatía y ataxia7. También se ha descrito la afección articular8,9. En esta entidad los marcadores serológicos se han utilizado para la evaluación clínica y el seguimiento de la adherencia a la dieta sin gluten. Los anticuerpos IgA antiendomisio, que se fijan a la transglutaminasa tisular, se corresponden con mayores sensibilidad y especificidad, del 85-98 y el 97-100%, respectivamente. La determinación de este tipo de anticuerpos raramente presenta falsos positivos, pero sí se pueden observar falsos negativos en las enteropatías leves, en niños menores de 2 años y principalmente en el déficit de IgA. Los anticuerpos IgA e IgG antigliadina tienen menores sensibilidad y especificidad y se utilizan más en medicina pediátrica10. Por lo anteriormente explicado, la negatividad de las pruebas serológicas hace sumamente improbable que este paciente presente esta entidad. 39

La enfermedad inflamatoria intestinal es una inflamación idiopática y crónica. Sus dos tipos principales son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn; esta última es la de mayor repercusión sistémica. La enfermedad inflamatoria intestinal se asocia aproximadamente en un 15-20% a artritis periférica, afección que es asimétrica, migratoria y fundamentalmente de grandes articulaciones. En un 10% se puede asociar a espondilitis anquilosante11. En cuanto a la afección neurológica, puede observarse hasta en un 30% de los casos, fundamentalmente en forma de enfermedad cerebrovascular por el estado de hipercoagulabilidad existente en estos pacientes. En la bibliografía médica se han descrito otros tipos de afección, como los procesos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico, el seudotumor cerebral y la afección neuropsiquiátrica12,13. Entre los microorganismos que pueden producir malabsorción y artritis reactiva cabe citar Yersinia enterocolitica, Shigella spp., Salmonella enteritidis y Salmonella typhi. La forma de presentación clínica y la negatividad de los estudios microbiológicos descartan esta posibilidad. Las inmunodeficiencias primarias se caracterizan por presentar malabsorción por sobrecrecimiento bacteriano, si bien cabe destacar la diarrea crónica por Giardia lamblia y Cryptosporidium. Este último puede producir una enteritis grave asociada a una colangitis estenosante. El VIH predispone a la afección intestinal secundaria a Salmonella, Shigella, Campylobacter, Cryptosporidium, Isospora belli y al citomegalovirus14. Además de las infecciones secundarias específicas, los pacientes infectados por el VIH pueden presentar un cuadro de diarrea crónica y pérdida de peso, conocido como enteropatía del sida o del VIH. En un 30% de los casos el VIH produce artralgias y en un 5-10%, artritis. Si bien ésta suele ser reactiva (síndrome de Reiter y artritis psoriásica), también se han descrito casos de artritis séptica o secundaria a Sporothrix schenckii, Cryptococcus neoformans o Histoplasma capsulatum15. En cuanto a la afección neurológica, el VIH puede provocar demencia, mielopatía, polineuritis y meninMed Clin (Barc) 2003;121(19):749-54

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Fig. 5. La lámina propia de las vellosidades está ocupada por abundantes histiocitos de citoplasma entre vacuolado y granulado eosinófilo.

Fig. 4. Las vellosidades intestinales se hallan engrosadas y fusionadas, pero presentan un revestimiento epitelial conservado.

gitis aséptica. El hecho de que no se comunique el resultado de los anticuerpos anti-VIH hace poco probable el diagnóstico en este paciente. Por último, es necesario destacar en el diagnóstico diferencial la enfermedad de Whipple. Fue descrita por primera vez en un paciente de 36 años de edad en 1907. Es una enfermedad sistémica causada por un microorganismo actinomiceto y bacilo grampositivo, Tropheryma whippelii. Existe un claro predominio del sexo masculino entre los individuos afectados por esta enfermedad (73%) y la mayoría de los pacientes (85%) presenta diarrea y malabsorción, que puede acompañarse de dolor abdominal, fiebre, adenopatías, artritis (67%) y afección neurológica (hasta en un 40%). Menos frecuente es la presencia de uveítis, endocarditis y melanodermia. La artropatía de esta enfermedad se caracteriza por afectar de forma asimétrica y migratoria a las articulaciones periféricas. La poliartritis crónica tipo artritis reumatoide o la afección axial son excepcionales. La afección neurológica, junto con la artropatía, puede preceder en meses e incluso años a la sintomatología gastrointestinal. Por orden de frecuencia, se han descrito oftalmoplejía supranuclear, demencia y alteración de la conciencia, signos psiquiátricos, mioclonías, nistagmos, afección cerebelosa, afección de pares craneales, trastornos extrapiramidales y neuropatía periférica. En cuanto a las exploraciones complementarias, el electroencefalograma no muestra ningún patrón característico y la TC cerebral puede evidenciar lesiones hipodensas. La resonancia magnética, que se con-

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sidera la prueba radiológica más sensible, objetiva imágenes hiperintensas en T2. El líquido cefalorraquídeo puede ser normal en casi la mitad de los pacientes, aunque en estos casos pueden verse gránulos con positividad PAS en el interior de las células en el 50% de los casos. Por esta razón, la reacción en cadena de la polimerasa para T. whippelii en el líquido cefalorraquídeo se presenta como la prueba más sensible y específica para el diagnóstico de neuro-Whipple, y puede utilizarse como control de la respuesta al tratamiento. Como cabría esperar, en los pacientes en los que la afección neurológica es predominante o se presenta de forma aislada, la existencia de formas bacilares en la biopsia duodenal y la presencia de adenopatías abdominales por TC son más infrecuentes. El tratamiento óptimo de la enfermedad de Whipple con afección del sistema nervioso es controvertido. La mayoría de los autores propone el tratamiento combinado de una cefalosporina de tercera generación entre 2 semanas y un mes por vía parenteral, seguido de cotrimoxazol durante 1-2 años por vía oral16-20. En resumen, creo que este paciente presenta una enfermedad de Whipple con afección neurológica, gastrointestinal y articular. Para llegar a este diagnóstico sería necesario inicialmente realizar una prueba de malabsorción con D-xilosa; posteriormente, recomendaría una prueba del aliento para descartar el sobrecrecimiento bacteriano intestinal y, por último, la biopsia duodenal a fin de encontrar las formas bacilares PAS positivas. Si ésta fuese negativa, el estudio del líquido cefalorraquídeo puede servir tanto para el diagnóstico como para el seguimiento terapéutico. Dr. Agustín Urrutia. ¿Cuál fue el diagnóstico de los médicos encargados durante el ingreso? Dr. Joan Romeu. La tríada de oligoartritis, alteración neurológica y diarrea nos orientó al diagnóstico de enfermedad de Whipple y a la solicitud de la exploración complementaria, que fue una biopsia duodenal. DISCUSIÓN ANATOMOPATOLÓGICA Dr. Javier Castro Crespo. Las biopsias intestinales de este paciente mostraban un claro ensanchamiento de las vellosidades, que presentaban una punta más redondeada de lo habitual21 y en algún caso parecían haberse formado por la fusión de varias vellosidades adyacentes (fig. 4). El epitelio columnar de revestimiento estaba conservado. En la lámina propia llamaba la atención la presencia de un infiltrado histiocitario masivo, causante del ensanchamiento de la vellosi40

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Fig. 6. La granulación intracitoplasmática de los histiocitos presenta una intensa positividad para la tinción de PAS, positividad que persiste tras la digestión con diastasa.

Fig. 7. En el estudio ultraestructural se observan unas estructuras bacterianas, intra y extracelulares, revestidas por una triple capa: dos electrón densas (interna y externa) y una tercera electrón lúcida (central).

dad. En algunos de estos histiocitos se observaba un citoplasma amplio, algunos de aspecto vacuolado y otros con una granulación eosinófila (fig. 5). Característicamente eran intensamente positivos para la tinción de PAS (fig. 6), positividad que persistía tras la digestión con diastasa22-25. Además, en esta localización se apreciaban algunas ectasias linfáticas y depósitos lipídicos. Estos cambios son muy indicativos de la enfermedad de Whipple. Sin embargo, debemos plantearnos el diagnóstico diferencial con una infección por Mycobacterium avium-intracellulare. Ambas enfermedades muestran un infiltrado histiocitario similar, con positividad en la tinción de PAS, aunque en la enfermedad de Whipple esta positividad es mucho más intensa que en la infección por M. avium-intracellulare. Sin embargo, el diagnóstico diferencial definitivo lo proporciona el uso de una tinción para bacterias ácido-alcohol resistentes (Ziehl-Neelsen), que será positiva para M. avium-intracellulare y negativa en la enfermedad de Whipple22,26, como sucedió en este caso. La confirmación diagnóstica de la enfermedad de Whipple se realiza con el estudio ultraestructural que muestra la presencia de estructuras bacterianas intracelulares y extracelulares22,23,27, revestidas por una triple capa con 2 láminas electrón densas (interna y externa) y una electrón lúcida (central)25,27 (fig. 7). Actualmente se considera que la capa externa podría pertenecer al propio huésped23-25. La enfermedad de Whipple fue descrita por primera vez en 1907 por George Hoyt Whipple, que la denominó lipodistrofia intestinal22-25, ya que, al observar los depósitos lipídicos y los macrófagos espumosos, pensó que se trataba de una enfermedad ocasionada por una alteración del metabolismo de los lípidos. En la actualidad se sabe que es una enfermedad infecciosa crónica multisistémica ocasionada por la bacteria T. whippelii, que ha podido cultivarse recientemente23-25 y que constituye un género nuevo, aunque emparentado con la familia de los actinomicetos24,25. Al parecer, este microorganismo se encuentra en el ambiente, en el suelo y en aguas residuales25. Mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa se ha detectado T. whippelii en individuos sanos, por lo que se supone que para tener la enfermedad no basta con estar infectado, sino que también debe de haber una cierta alteración inmunológica24,25. Ésta parece consistir en un déficit en la degradación antigénica por parte de los macrófagos, más que en su capacidad para fagocitar o lisar microorganismos25. Como ya se ha comentado, la enfermedad de Whipple es un proceso multisistémico22-24 que afecta principalmente al

tubo digestivo (80-90%) o al aparato locomotor (70-90%), pero también a cualquier otro órgano o sistema, especialmente al corazón (35-65%), pulmón (65-60%) o sistema nervioso central (20-30%)25. En todas estas localizaciones se observa un infiltrado histiocitario, positivo con la tinción de PAS25. El diagnóstico debe realizarse, dentro del contexto clínico, con la demostración de estos macrófagos positivos con PAS y negativos con Ziehl-Neelsen en las muestras de biopsia o citología y debe confirmarse, siempre que sea posible, con un estudio ultraestructural23. El papel de pruebas como la reacción en cadena de la polimerasa o la serología aún no está del todo definido25,26. Aunque los pacientes mejoran clínicamente con el tratamiento, en los tejidos afectados la presencia de histiocitos con positividad para PAS puede persistir durante años24,25, sin que esto signifique que la enfermedad esté activa o que haya un riesgo de complicaciones25. El examen ultraestructural de una de estas biopsias mostraría unos macrófagos con vacuolas que contienen un material laminado, correspondiente a restos de la pared bacteriana y que son causa de la positividad para la tinción de PAS, pero no se observarían bacterias viables25. Dr. A. Urrutia. ¿Los médicos responsables del enfermo podrían comunicarnos cómo está siendo tratado y cuál es su evolución? Dra. Blanca Vilaseca. El enfermo recibe tratamiento con cotrimoxazol y la evolución es buena. Ha desaparecido el síndrome de malabsorción y ha ganado 15 kg de peso, aunque todavía persiste el temblor. Dr. Alejandro Olivé. Desde el punto de vista de la afección articular, tras el inicio del tratamiento el enfermo no ha vuelto a tener brotes de artritis. DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO Enfermedad de Whipple. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Rose S, Young MA, Reynolds JC. Gastrointestinal manifestations of scleroderma. Gastroenterol Clin North Am 1998;27:563-94. 2. Boumpas DT, Fessler BJ, Austin HA III, Balow JE, Klippel JH, Lockshin MD. Systemic lupus erythematosus: emerging concepts. Part 2: Dermatologic and joint disease, the antiphospholipid antibody syndrome, pregnancy and hormonal therapy, morbidity and mortality, and pathogenesis. Ann Intern Med 1995;123:42-53. 3. Crump M, Gospodarowich M, Shepherd FA. Lymphoma of the gastrointestinal tract. Semin Oncol 1999;26:324-37.

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