ANALGÉSICOS ADICTIVOS OPIO (Papaver Somniferum). HISTORIA.− • Conocido por los sumerios (Fue la primera civilización organizada antes de los griegos). • Teofrasto (Filósofo griego del siglo III AC), lo describió como una sustancia curativa y estimulaba el interior de las personas. • Opio deriva de la palabra griega Jugo, y el nombre técnico de la planta es el PAPAVER SOMNIFERUM. • Medicina Arabe lo usaba para el control de la disentería, ya que produce hipomotilidad intestinal como veremos mas adelante, y por eso controla la diarrea. • Paracelso lo popularizó en Europa (Fue un alquimista). • Sydenham dijo: Entre los remedios nada es tan universal y nada ha sido tocado por la mano de Dios como esta sustancia por los beneficios que generaba. • Siglo XVIII se empieza a fumar opio en oriente. • Goldstein descubre los receptores de opioides endógenos (Siglo XX). TERMINOLOGÍA • Opiáceo = Derivado del opio. • Opioide = Alcaloides naturales sintético o semisintético del opio, agonistas de receptores opioides y sustancias morfinomiméticos, que sean antagonizada por Naloxona. • Estupefaciente = Proviene de la palabra estúpido. • Narcótico = Sustancias que inducen un sueño patológico difícil de manejar, los opioides y los opiáceos se comportan como narcóticos y como estupefaciente e inducen sueño. FUENTES El amapola contiene el jugo del cual se extrae el opio de este derivan los alcaloides primarios (morfina, papaverina, codeína etc.), y de estos se derivan los semisintéticos (endorfina, naloxona). De la papaverina se extrae un antagonista del calcio verapamil que se usa como antiarrítmico y antihipertensivo. Existen péptidos opioides endógenos que derivan de 3 grandes ramas: • Las preproencefalinas. • Las preproopiomelanocortina. • Las preprodimorfina. Estos tres grupos darán origen a las encefelalinas, endorfinas y las dimorfinas que a su vez originan compuestos que tienen actividad analgésica la preopiomelanocortina produce beta endorfinas la preproencefalina produce la metionina encefalina y la leucina encefalina, son las más importantes de este grupo y la preprodimorfina va a producir a la alfaneoendorfina y la dimorfina, no son tan importantes como las otras endorfinas endógenas. FARMACOCINÉTICA DE LOS PREPARADOS OPIOIDES

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FARMACOLÓGICOS. • Absorción.− Buena subcutánea o intramuscular, pero también es muy buena transdérmica existen opioides farmacológicos comerciales que se administran en parches de liberación controlada que duran hasta 72 horas administrando analgésico un ejemplo es el FENTANIL que es un derivado sintético de la morfina, usado postoperatoriamente, la absorción gastrointestinal está limitada por el efecto del primer paso por eso no es la mejor vía para administrar opiaceo pero existen por ejemplo como el TRAMADIOL. • Distribución.− Aumenta su concentración en tejidos perfundidos como cerebro, pulmón, hígado, riñones y bazo, el tejido muscular y adiposo tienen la característica de tener efecto reservorio por eso si me interesa que la analgesia sea prolongada yo no administro en la vena, yo administro subcutáneo o intramuscular, para que se vaya liberando a medida que las concentraciones de sangre van bajando. La Barrera hematoencefálica limita el acceso de la morfina al cerebro, por eso el dolor que tiene origen a nivel supratentorial no es muy efectiva, sin embargo en neonatos si funciona porque la barrera está todavía inmadura. • Metabolismo.− se convierte a metabolitos polares que se pueden excretar en orina. La morfina se glucuroniza, la heroína se hidroliza por una esterasa (es una droga de abuso) no se usa terapeúticamente pero tiene un potencial tremendo, pero es muy adictiva, la codeína sufre desmetilaciones. Ocurre acumulación de metabolitos desmetilados que causan daño renal como en el caso de la meperidina (comúnmente llamada demerol) que a su vez también es adictiva, el fentamyl es un analgésico extraordinario pero muy adictivo sufre un metabolismo oxidativo hepático se usa en neuroleptoanalgesia y neuroleptoanestesia que es la inducción anestésica previa a una intervención quirúrgica para potenciar el efecto anestésico transoperatorio. • Excreción.− A pesar de sufrir glucuronización su excreción entérica es poca, básicamente excreción renal. Goldstein y colaboradores descubrieron 3 receptores por los años 60, 70 basicamente = MÚ, KAPPA y DELTA, la encefalina tiene predilección por los receptores MÚ DELTA, la beta endorfina también y la dimorfina poco por receptores Mú, pero más por Kappa. Existen agonistas que son sustancias derivadas del opio como la codeína que tiene afinidad básicamente por Mú, la endorfina por los 3 receptores, pentanyl es Mú exclusivo. Demerol, omeperidina por Mú exclusivos, la metadona por Mú y la morfina por los 3 pero más por Mú y por Delta, por Kappa tiene un efecto débil pero la morfina actúa en todos. Existen fármacos que pueden actuar como agonistas o como antagonistas tales como: la nalbutina. La naloxana es un antagonista de los 3 receptores, útil en una sobredosis de opioides recapitulando entonces tenemos: Existen sustancias sintéticas, semisintéticas o naturales que son derivados del opio, tenemos sustancias que actúan similar a los opiáceos que son los opioides, tenemos sustancias derivadas de estas sustancias naturales que son derivados opiaceos también, que actúan tanto las endógenas como exógenas estimulando receptores Mú, Kappa y Delta, que se ubican en la superficie de la membrana, son receptores acoplados a la gran familia de proteinas G, que pueden activar e inactivar la adenilciclosa, disparándose la entrada o salida de calcio etc. A su vez estos receptores activan o no la polaridad de la membrana haciéndola más o menos excitable dependiendo, por ejemplo en el dolor hay hiperexcitabilidad de la vía nociceptiva (vía del dolor) de tal 2

manera que los opioides hiperpolarizan la membrana lo hacen menos excitable y se retarda la excitabilidad y por eso se alivia el dolor, porque el mensaje no llega hasta los centros superiores donde se integran. DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES (¿Dónde están?). Núcleo arcuato, áreas cerebrales cuya respuesta eléctrica es aliviar el dolor como el tálama, corteza parietal. (para proopiomelanocortina). Los derivados de los proopiomelanocortina por hablar del más importantes en la para intermedia y distal de la hipófisis. Para la prodimorfina y la proencefalina en todo el sistema nervioso, áreas relacionadas con la percepción del dolor principalmente en las áreas del tacto (pulpejo de los dedos, áreas del dorso, extremidades distales de la mano, etc), por eso un pinchazo de la misma intensidad delerá más si te lo dan en los dedos que en la espalda. En las láminas 1 y 2 de la medula espinal (que son las misma que se manifiestan en las hernias discales, son las que se salen del disco intervertebral), allí se encuentra porque es por donde circula la vía del dolor, el núcleo del trigémino, sustancia griz periacueductal es clásica en lo que es el centro integrador del dolor. Áreas relacionadas con la modulación de la conducta afectiva, ya aquí entramos a un territorio que no es solamente dolor, el opio y los derivados opiáceos afectan el tono afectivo de la persona, en las amígdalas del lóbulo temporal, hipocampo, locusceruleus y corteza cerebral que forman el sistema límbico (modulador afectivo), en las áreas de regulación del sistema nervioso, y sistema neuroendocrinos, bulbo, eminencia media y en las interneúronas de acciones corta, donde hay una presencia importante de receptores. Actualmente, el término Péptido Opioides endógeno sustituye el término endorfina, pueden actuar como neurotransmisor, neuromodoladores o como neurohormonas, dentro del cuerpo. RECEPTORES OPIOIDES MULTIPLES Ya conocemos los 3 básicos, pero existe uno experimental pero tiene indicios de ser un receptor importante, dentro del receptor Mú hay subtipos (Mú1, Mú2), Kappa (k1, k2, k3), y Delta (Delta1y Delta2), el receptor en fase experimental se denomina receptor epsilon (E). La analgesia está relacionada con receptores Mú básicamente de localización supraespinal, y Kappa en médula espinal, en otras palabrasa nivel supratentorio tenemos Receptores Mú y en espinal tenemos Kappa ambos modulan dolor, pero existen los haces espinotalámicos laterales por donde corre la vía del dolor y estos pasan obligatoriamente por médula para integrarse en los núcleos centrales tálamo y corteza por que si no el dolor se está presentando pero no integrándose por lo tanto no lo sentimos como tal, por que es una percepción subjetiva, no lo pueden medir para ser subjetivo tiene que integrarse en el cerebro. Un compuesto opioide puede actuar en los receptores como agonista o antagonista dependiendo de donde esté y dependiendo del receptor que sea, ese opioide puede ser agonista aliviando el dolor, o como antagonista potenciándolo, los agonistas opioides tienen predilección por receptores Mú, los antogonistas como naloxona, otros que actúan como agonistas y antagonistas (nalofina, pentasufina), y aquellos que tienen efecto eufarizante o disforía (alteración del estado de ánimo), son poco antagonizado por naloxona, los fármacos de acción mixta (agonista y antagonista) pueden potenciar la acción de la naloxona y no eliminarla, los agonistas parciales como la Butrenolfina que tiene un efecto total sobre los receptores. Recordando lo que es la vía del dolor actúa sobre receptores que están a nivel de piel, estos a su vez transmiten por vías aferente por las fibras mielinizadas A o fibras desmielinizadas C entran por las raices dorsales y llegan al haz espinotalámicos laterales (dolor y temperatura), y también entramos al espinoreticular (dolor y tacto), que llega a formación reticular en médula y en meséncéfalo, tálamo y corteza sensorial, luego nos devolvemos por mesencéfalo, astas dorsales y llegamos a la sustancia gelatinosa de 3

Rolando que es quién emite la respuesta motora, los neurotransmisores involucrados Glutamato y Aspartato (Aminoácidos excitatorios), Neuropeptidos (Sustancia P, Somatostatina, VIP, Colecistoquinina) y los Neuromoduladores (GABA, Glicina, 5−HT). RESUMIENDO ESQUEMÁTICAMENTE TENEMOS: Las interneuronas que están en la médula espinal es donde mayor efecto tienen los opioides, donde se producen los endógenos y donde se regula la acción de los exógenos (opioides). Entonces tenemos la fibra C y A que ambas estimulan la vía del dolor a través de la neurona de proyección que es la neurona que va por los haces espinotalámicos, la interneurona produce inhibición de la neurona de proyección por eso el efecto analgésico (Figura 1). Aquí tenemos un conjunto de interacciones neuronales (Figura 2) hay una vía noradrenérgica y serotoninérgica que actúan sobre la neurona de proyección, esta fibra NA produce un efecto sobre la interneurona productora del peptido opioide endógeno (lo estimula) y a su vez la interneurona produce a través del péptido opioide un efecto inhibitorio pre y post sináptico de manera que el glutamato no se libera y no se proyecta el efecto doloroso (analgesia). COMPUESTOS OPIOIDES La B−endorfina tiene una afinidad mucho mayor por receptores Mú, que la morfina, que la metioninaencefalina y la leucinaencefalina. La actuación del receptor Mú2 produce depresión respiratoria, miosis, hipomotilidad intestinal y euforia 2da. Hora: Existe un agonista Kappa (Pentozocina), es un inductor de convulsiones a nivel experimental, producen los agonistas Kappa los mismos efectos del receptor Mú pero menos depresores, pero producen mayores efectos Psiquiátricos (desorientación, despersonalización y alucinación). Despersonalización es un signo clásico en el cual la persona sabe que hizo algo, pero siente como que si el no lo hubiese hecho. Existen drogas de uso ilícito (Fenilciclidina) conocida como Polvo de angel o Extasis, en el cual se ha determinado un receptor específico, es una de las drogas más potentes para la inducción adictiva, se ha encontrado que los opioides se unen al receptor de la (Fenilciclidina) y hay un receptor sigma que tienen que ver con los efectos alucinatorios e induce efectos psicomimético (hablar de más, alteraciones conductuales). Los receptores Mú, Kappa y Delta, tienen en común que modulan la inhibición de la transmisión sináptica a nivel de SNC y pleno mientérico. Los opioides producen síndrome de abstinencia y hay que diferenciarlo de adicción en el cual por la tolerancia debe aumentar la dosis para producir el mismo efecto y el síndrome de abstinencia es cuando se le suprime bruscamente generando una sensación de malestar. MECANISMO DE ACCIÓN Disminuir la liberación de neurotransmisores excitatorios (inhibición presináptica), los agonistas Mú y Delta inhiben la adenil ciclasa en cerebelo, a nivel del hipocampo los receptores Mú median la inhibición presináptica del GABA que es lo que produce el síndrome de abstinencia anteriormente reseñado. Los agonistas Kappa inhiben los canales de calcio por eso hablámos de la papaverina dá origen al verapamil y se usa como antiarrítmico y antihipertensivo. 4

Los agonistas delta tienen un aumento en la conductancia al potasio. El efecto general de los receptores opioides: INHIBIR, mediante la hiperpolarización que genera la salida intracelular de potasio o inhibiendo la despolarización mediante el impedimento a la entrada de calcio (Figura 3). EFECTO COLATERALES Los agonistas de los receptores Mú que tienen cierta afinidad por Kappa y Delta a nivel de SNC producen analgesia y pérdida de conciencia, somnolencia, euforia y naúseas, depresión respiratoria sólo a dosis altas.Agonistas de receptores Mú, el clásico es la morfina. El efecto es analgésico, es selectiva es más efectivo en el dolor contínuo que en el dolor cólico (que no es contínuo como el de una fractura). Existen varios tipos de dolor pero básicamente hay que diferenciar dos tipos de dolor, aquel dolor que es producido por la transmisión de una señal (pinchazo, por ejemplo) a través de la vía del dolor, y el dolor que se produce por el daño de la vía del dolor este último se denomina dolor neuropático. También existe el dolor del miembro fantasma, es producido por la liberación de factores que sin viajar por la vía del dolor, van directamente al centro del dolor en el tálamo (por vía hematógena) actúan e inducen la sensación dolorosa ahunado, al efecto de que en la corteza aún no existe conocimiento de que existe pérdidas del miembro amputado. El dolor neuropático ocurre en la neuropatía diabética, en esta situación los opioides no pueden actuar, ya que las interneuronas están destruidas. Para finalizar hablaremos de la COTRANSMISIÓN: los neurotransmisores y los neuropéptidos son ayudado por sustancias para ejercer su acción (por ejemplo, NA, 5 HT, etc). 11

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