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OR IGIN A LES

Po limo rfismo de l ge n de l re ce pto r de la vitamina D, masa ó se a y re cambio ó se o e n muje re s co n o ste o po ro sis po stme no páusica R. Fontova Garrofé, C. Gutiérrez Fornés, M. Broch Montané, C. Aguilar Crespillo, A. Pujol del Pozo*, J. Vendrell Ortega y C. Richart Jurado S ervicio de Medicin a In tern a. Un idad de In vestigación . * S ervicio de Medicin a N uclear. Hospital Un iversitario Joan X X III. Tarragon a. Departam en to de Medicin a y Cirugía. Facultad de Medicin a. Un iversidad Rovira i Virgili. Tarragon a. In stitut d’Estudis A van çats.

Investigation in rheumatology. Analysis of Spanish d O b je t iv o . He mo s analizado s i alg uno de lo s g e no tipo s de l re ce pto r de la vitamina D (VDR) pue de as o ciars e co n la pé rdida o e l mante nimie nto de la mas a ó s e a e n las muje re s po s tme no páus icas e s paño las . Ma t e ria l y m é t o d o s . En e l e s tudio s e incluye ro n 1 0 5 muje re s co n o s te o po ro s is po s tme no páus ica y 5 1 po s tme no páus icas s in o s te o po ro s is co mo g rupo co ntro l diag no s ticadas po r de ns ito me tría ó s e a (DEXA). El lo cus g e né tico s e analizó po r e s tudio de po limo rfis mo de re s tricció n (RFLP) co n la e nzima de re s tricció n B s m I. S e co rre lacio nó e l po limo rfis mo o bte nido co n paráme tro s clínico s , de ns ito mé trico s y me tabó lico s (incluye ndo marcado re s de re cambio ó s e o ). Re s u lt a d o s . S e o btuvie ro n do s ale lo s que pro ducían tres bandas de diferente tamaño: una de 5 8 0 -5 7 0 pb co rre s po ndie nte al ale lo B y do s de 4 0 5 -4 0 0 pb y 1 7 5 -1 7 0 pb para e l ale lo b. Ninguno de lo s tre s g e no tipo s de l VDR (BB, bb, Bb) s e as o ció de fo rma s ig nificativa co n una mayo r o me no r mas a ó s e a e n las po blacio ne s e s tudiadas . De ntro de l grupo co n o s te o po ro s is tampo co ning ún g e no tipo s e as o ció co n lo s valo re s de la de ns idad mine ral ó s e a (DMO) ni co n e l de lo s paráme tro s de re cambio ó s e o analizado s . No hubo dife re ncias e ntre lo s s ubgrupo s o s te o po ro s is no s e ve ra (n = 5 8 ) y s e ve ra (n = 4 7 ) e n cuanto a la as o ciació n co n cualquie ra de lo s tre s g e no tipo s de l VDR. C o n clu s io n e s . Ning uno de lo s g e no tipo s de l VDR s e as o ció co n la pé rdida de DMO ni co n la actividad de lo s paráme tro s de re cambio ó s e o e s tudiado s e n un g rupo de po blació n de muje re s e s paño las co n o s te o po ro s is po s tme no páus ica. Ning uno de lo s g e no tipo s de l VDR co nfie re mayo r s us ce ptibilidad a s ufrir una o s te o po ro s is s e ve ra. PALABRAS CLAVE: gen del receptor de la vitam ina D, osteoporosis postm enopáusica, recam bio óseo, m asa ósea.

Polymorphism of vitamin D receptor gene, bone mass, and bone turnover among women with postmenopausal osteoporosis

O b je ct iv e . To analyze which ge no type s o f vitamin D re ce pto r (VDR) are as s o ciate d with the lo s s o r mainte nance o f bo ne mas s amo ng s panis h po s tme no paus al wo me n. Ma t e ria l a n d m e t h o d s . A to tal o f 1 0 5 wo me n with postmenopausal osteoporosis and 5 1 postmenopausal wo me n witho ut o s te o po ro s is (co ntro l gro up), diagno s e d with bo ne de ns ito me try (DEXA) we re include d in the s tudy. The g e ne tic lo cus was analyze d with RFLP by us ing the re s trictio n e nzyme B s m I. The o btaine d po lymo rphis m was co rre late d with clinical, de ns ito me tric and me tabo lic parame te rs (including bo ne turno ve r marke rs ). R e s u lt s . Two alle le s we re o btaine d with thre e bands o f diffe re nt s ize : o ne 5 8 0 -5 7 0 bp band co rre s po nding to alle le B, and two 4 0 5 -4 0 0 and 1 7 5 -1 7 0 bp bands fo r alle le b. No ne o f the thre e VDR ge no type s (BB, bb, Bb) was s ignificantly as s o ciate d with a highe r o r lo we r bo ne mas s amo ng the s tudie d po pulatio ns . Like wis e , in the gro up o f patie nts with o s te o po ro s is no g e no type was as s o ciate d with bo ne mine ral de ns ity (BMD) value s o r with bo ne turno ve r parame te rs analyze d. No diffe re nce s we re fo und be twe e n s ubg ro ups with no n-s e ve re (n = 5 8 ) and s e ve re (n = 4 7 ) o s te o po ro s is re garding the as s o ciatio n with any o f the thre e VDR ge no type s . C o n clu s io n s . No ne o f the VDR ge no type s was as s o ciate d with BMD lo s s o r with the activity o f bo ne turno ve r parame te rs analyze d in a gro up o f s panis h wo me n with po s tme no paus al o s te o po ro s is . No ne o f the VDR ge no type s co nfe rs a hig he r s us ce ptibility to s uffe r fro m s e ve re o s te o po ro s is . KEY WORDS : Vitam in D receptor gene, postm enopausal osteoporosis, bone turn over, bone m ass. (Rev Clín Esp 2000; 200:198-202)

Intro ducció n Correspondencia: R. Fontova. Unidad de Investigación. Hospital Universitari Joan XXIII. Avda. Dr. Mallafré Guasch, 4. 43007 Tarragona. Aceptado para su publicación el 10 de noviembre de 1999.

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Los factores genéticos representan el 75%-80% del total de los determinantes de la masa ósea 1 y contribuyen de forma importante en la adquisición del pico de masa ósea 2-4 , el recambio óseo 5,6 y la pérdida de

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R. FONTOVA GARROFÉ ET AL — POLIMORFISMO DEL GEN DEL RECEPTOR DE LA VITAMINA D, MASA ÓSEA Y RECAMBIO ÓSEO EN MUJERES CON OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA

masa ósea a lo largo de la vida 7 . En 1994, Morrison et al 8 determinaron que las variaciones alélicas en el gen del receptor de la vitamina D (VDR) por estudio de polimorfismo de restricción (RFLP) con la enzima de restricción Bsm I podrían ser responsables de hasta el 75% del total del efecto genético sobre la densidad ósea en individuos sanos de una población caucásica australiana. Estudios posteriores en poblaciones de diferentes países recogidos en un metaanálisis han dado resultados dispares 9 . La postmenopausia es la época de la vida de la mujer en la que se produce una mayor disminución en la masa ósea y que, en consecuencia, condicionará de forma más importante el riesgo de fractura futuro. Por esto consideramos importante poder encontrar un marcador que delimite aquellas mujeres que presentarán un peor pronóstico óseo y permita instaurar un tratamiento más precoz para prevenir la pérdida de masa ósea. Hemos analizado si alguno de los genotipos del VDR se asocia con la densidad mineral ósea (DMO) o el recambio óseo en una población de mujeres españolas con osteoporosis postmenopáusica o si condiciona la presencia de osteoporosis severa en un subgrupo de esta misma población. Mate rial y mé to do s Pacientes Se diseñó un estudio caso-control realizado a partir de un estudio transversal. Las pacientes fueron incluidas procedentes de la consulta externa de Reumatología del Hospital Joan XXIII de Tarragona. El grupo control se formó con 51 mujeres postmenopáusicas (57,2 ± 4,5 años), espontánea o quirúrgica, como mínimo de dos años de evolución, y con densitometría ósea normal. El grupo con osteoporosis lo formaron 105 mujeres postmenopáusicas (58,6 ± 4,8 años), espontánea o quirúrgica, como mínimo de seis meses de evolución, y con DEXA con osteoporosis. El diagnóstico densitométrico, de normalidad u osteoporosis, se realizó según las categorías diagnósticas de la OMS 10 . El subgrupo con osteoporosis severa se confeccionó con aquellas mujeres que presentaban osteoporosis densitométrica y que habían sufrido alguna fractura (vertebral, cadera, radio distal y húmero proximal) o cuando la Z-score era inferior o igual a –2,5 desviaciones estándar (DE). Ambos grupos presentaban una historia negativa para enfermedad crónica o aguda actual, tratamientos farmacológicos, hábitos tóxicos (alcohol, tabaco), cirugía previa sobre columna dorsolumbar o contrastes intrarraquídeos que pudieran modificar la DMO. Se realizó a todas las pacientes una radiografía de columna lumbar (posteroanterior y lateral) para descartar espondiloartrosis o calcificación aórtica. A las 8 de la mañana y tras 1 2 horas de ayuno se obtuvieron las muestras de sangre y se recogieron las muestras de orina según el método de Nordin 11 . El cálculo de la ingesta diaria de calcio, de pacientes y controles se realizó según el método de Angus et al. 12 Este estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación clínica del Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona y se obtuvo el consentimiento informado por parte de las pacientes.

Medida de la DMO La DMO fue medida en la columna lumbar (AP de L2-L4) y en el fémur proximal (cuello, triángulo de Ward y región

trocantérea) por densitometría radiológica de doble energía con un aparato Lunar® DPX-L. Para el diagnóstico de osteoporosis postmenopáusica las pacientes debían presentar valores densitométricos patológicos en columna lumbar, independientemente de que los hallados en cuello femoral fueran patológicos o no.

Parám etros analíticos y de recam bio óseo Se determinaron en suero calcio, fósforo, creatinina, albúmina y fosfatasa alcalina total según métodos estándar de laboratorio con un ap arato H itachi® 7 4 7 (BoehringerMannheim, Mannheim, Germany). La hormona parotiroidea intacta (PTHi) en suero se midió por prueba inmunorradiométrica (Nichols Institute Diagnostics, CA, EE.UU.). Los niveles de 1,25(OH)2 vitamina D3 se obtuvieron por radioinmunoanálisis (RIA) (Nichols Institute Diagnostics, CA, EE.UU.). La osteocalcina sérica se midió por RIA (Diagnostic System Laboratories, Texas, EE.UU.). En orina se determinó el cociente calcio/ creatinina (ambos parámetros se midieron en un autoanalizador Hitachi® 917, Boehringer-Mannheim, Mannheim, Germany) y la excreción urinaria de los N-telopéptidos del colágeno tipo I por enzimoinmunoanálisis (ELISA) (NTx, Osteomark®, OrthoClinical Diagnostics, J ohnson & J ohnson, Seattle, WA, EE.UU.), corrigiendo los valores obtenidos con la concentración de creatinina urinaria.

Estudio del polim orfism o de restricción A partir de leucocitos de sangre periférica se extrajo el ADN genómico mediante columnas de intercambio iónico (QIAamp Blood Kit®, Quiagen, Germany). La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el gen del VDR se llevó a cabo en un volumen de 50 µl que contenía 100 ng de ADN genómico; 0,2 µM de cebadores secuencia # 76 sense: 5 ’ CCG GAC ACA GCC TGG AGC TG 3 ’, y secuencia # R1 antisense: 5’ CAG CGG GAA GAG GTC AAG GG 3’; 200 µM de desoxiadenosina trifosfato, desoxicitidina trifosfato, desoxiguanosina trifosfato y desoxitimidina trifosfato, en 1,5 mM de cloruro magnésico y una unidad de Taq p olimerasa (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Germany). La reacción PCR (Perkin-Elmer 9600, Norwalk, Conn.) empezó con desnaturalización a 94 ° C durante 5 minutos, seguida de 3 5 ciclos de desnaturalización a 9 4 ° C durante 4 0 segundos, acoplamiento a 66° C durante 1 minuto y extensión a 72° C durante 1 minuto, con una extensión final a 72° C durante 10 minutos. El producto resultante de la PCR fue digerido con la enzima de restricción Bsm I (Boehringer-Mannheim ®) a 65° C durante 2 a 4 horas, seguido de una electroforesis en gel de agarosa al 2,5% y visualizado tras tinción con bromuro de etidio.

A nálisis estadístico Se utilizaron la prueba de la ␹2 con corrección de Yates para comparación de proporciones, las pruebas paramétricas de la «t» de Student-Fisher y el análisis unidireccional de la variancia y las pruebas no paramétricas de la «U» de MannWhitney y la de Kruskall-Wallis, todas ellas para comparación de medias. Previamente se comprobó la homogeneida d de la s va ria n za s m e dia n te la p rue ba de la «F» de Snedecor. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar o mediana (desviación cuartil) para los parámetros de distribución no normal. El nivel de significación aceptado fue de p < 0 ,0 5 . Utilizamos la corrección de Bonferroni cuando fue necesario, con un nivel de significación aceptado de p < 0,005.

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REVISTA CLÍNICA ESPAÑOLA, VOL. 200, NÚM. 4, ABRIL 2000

Fig . 1 . G e n o t ip o s d e l recep t or d e la vit am in a D obtenidos con la enzim a de restricción BsmI.

Re s ultado s El análisis del RFLP determinó un fragmento de 5 8 0 -5 7 0 p b p a ra lo s h o m o cigo to s BB (a le lo B, ausencia de sitio de restricción), dos fragmentos de 4 0 5 -4 0 0 y 1 7 5 -1 7 0 pb para los homocigotos bb (alelo b, presencia de sitio de restricción) y tres fragmentos de 5 8 0 -5 7 0 , 4 0 5 -4 0 0 y 1 7 5 -1 7 0 pb para los heterocigotos Bb (fig. 1). Las frecuencias genotíp icas del p olimor fismo del VDR observadas en el grupo control no difieren de las predichas según el equilibrio de Hardy-Weinberg. En el grupo con osteoporosis la frecuencia de los heterocigotos fue superior al 50% (65,3%); sin embargo, en porcentaje no fue estadísticamente diferente al de las frecuencias esperadas (p = 0,0756). Para el estudio del polimorfismo del gen del VDR se incluyeron a las 51 mujeres del grupo control como población sana sin osteoporosis y a 75 mujeres del grupo con osteoporosis, siendo ambos grupos seleccionados homogéneos y comparables en cuanto a características clínicas (tabla 1) y ausencia de hábitos tóxicos. Las frecuencias genotípicas fueron similares tanto en el grupo control como en el de las pacientes con osteoporosis, con un predominio de la forma heterocigótica respecto al resto de combinaciones alélicas en ambas poblaciones, pero sin alcanzar diferencias significativas (tabla 2). Para el estudio de los genotipos y de los parámetros de recambio óseo se incluyó al total de mujeres con osteoporosis postmenopáusica (n = 105). En la tabla 3 se resumen las características clínicas y metabólicas y en la tabla 4 los parámetros densitométricos y de recambio óseo en función del genotipo del VDR, sin encontrar ninguna asociación entre ellos. 200

Cuando comparamos las frecuencias genotípicas del VDR en relación a la presencia de osteoporosis no severa y osteoporosis severa, la distribución de los genotipos fue similar entre ambos subgrupos (tabla 5). Dis cus ió n La frecuencia global (controles más osteoporosis) del genotipo BB en nuestro grupo de mujeres postmenopáusicas fue del 15%. Este valor fue similar al de otras poblaciones caucásicas 8 ,1 3 -1 5 y superior al de la población asiática 1 6 -1 8 , indicando claras diferencias raciales en este polimorfismo. En nuestro estudio hemos incluido mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y con DMO normal. Ambos grupos presentaban las mismas característiTABLA 1 Ca ra c te rís tic a s c línic a s d e l g ru p o c o ntro l y c o n o s te o p o ro s is Co ntro le s (n = 5 1 )

Edad (años) 57,2 ± 4,5 Talla (cm) 154,6 ± 5,8 Peso (kg) 67,4 ± 7,9 28 ± 3,1 IMC (peso/ talla 2 ) Tiempo de menopausia (años) 7,9 ± 4,3 Ingesta cálcica (mg/ día) 500 (200)

O s te o p o ro s is (n = 7 5 )

58,3 153,7 63,4 26

± ± ± ±

5 5,1 9,2 3,6

p

NS NS NS NS

9,1 ± 4

NS

600 (225)

NS

IMC: índice de masa corporal; NS: no significativo. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar o mediana (desviación cuartil) para distribuciones no paramétricas.

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R. FONTOVA GARROFÉ ET AL — POLIMORFISMO DEL GEN DEL RECEPTOR DE LA VITAMINA D, MASA ÓSEA Y RECAMBIO ÓSEO EN MUJERES CON OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA

TABLA 2 Fre c u e nc ia s g e no típ ic a s d e l re c e p to r de la vitamina D (co ntro le s fre nte a o s te o po ro s is ) Ge no tip o B B

Ge no tip o b b

Ge no tip o B b

10 (19,6%) 9 (12%).

19 (37,3%) 17 (22,7%)

22 (43,1%) 49 (65,3%)

Controles Osteoporosis

Chi cuadrado: no significativo.

cas clínicas en cuanto a edad, índice de masa corporal (IMC), tiempo de menopausia, ingesta cálcica diaria y ausencia de hábitos tóxicos, por lo que además del factor de deprivación estrogénico, debe haber algún otro factor condicionante de la masa ósea, posiblemente genético, que influya en el mantenimiento y la pérdida de la masa ósea de nuestras poblaciones seleccionadas. Hasta la fecha se han publicado trabajos que encuentran asociación entre el gen del VDR y la DMO 1 9 -2 3 y otros que no encuentran dicha asociación 1 4 -1 6 ,2 4 -2 9 en la postmenopausia. Los resultados de nuestro estudio indican que ninguno de los genotipos del VDR es un buen predictor de la masa ósea en nuestra población caucásica mediterránea de mujeres con osteoporosis postmenopáusica. Hemos obtenido una mayor proporción de pacientes osteoporóticas heterocigóticas, con una frecuencia superior al 50%, aunque sin alcanzar significación estadística (tabla 2). Este mismo hecho ya ha sido observado en otros estudios de pacientes caucásicos 1 5 ,2 0 ,2 6 ,2 7 ,3 0 , ignorando si pudiera ser debido a un sesgo en la selección de la población o si pudiera representar una ventaja heterocigótica real. No hemos encontrado ninguna diferencia cuando hemos juntado en un solo grupo a los portadores del alelo B, supuesto responsable de conferir un mayor riesgo osteoporótico (datos no expuestos). Contrariamente a lo esperado, no sólo no hemos encontrado ningún genotipo que pudiese diferenciar TABLA 3 Pa rá m e tro s c línic o s y m e ta b ó lic o s d e m u je re s c o n o s te o p o ro s is p o s tm e no p á u s ic a s e g ú n lo s tre s g e no tip o s d e l re c e p to r d e la vita m ina D

Edad (años) Talla (cm) Peso (kg) IMC (peso/ talla 2 ) Tiempo de menopausia (años) Ingesta cálcica (mg/ día) Calcio (mmol/ l) Fósforo (mmol/ l) Creatinina (µmol/ l) Albúmina (g/ l) PTHi (ng/ l) 1,25(OH)2 vitD3 (pg/ ml)

Ge no tipo BB (n = 1 7 )

Ge no tipo bb (n = 2 3 )

Ge no tipo Bb (n = 6 5 )

58,1 152,6 63,1 26,8

58,5 153,4 66,6 28,3

59,3 152,9 62,9 26,8

± ± ± ±

4,9 4,5 9,8 3,9

14 (3,2) 700 (175) 2,3 ± 0,1 1,1 (0,1) 72,3 ± 11,4 49 ± 3,1 37 (13,5) 36,9 (11,1)

± ± ± ±

5,3 6 8,6 3,7

10 (5,5) 500 (200) 2,3 ± 0,1 1,2 (0,1) 77,7 ± 13,1 49 ± 5,8 39 (8,5) 35,5 (13,5)

± ± ± ±

p

4,4 5,5 9,1 3,6

NS NS NS NS

12 (4,5) 600 (250) 2,3 ± 0,1 1,1 (0,1) 72,9 ± 12 47,9 ± 5,4 37 (10) 36,3 (9,8)

NS NS NS NS NS NS NS NS

IMC: índice de masa corporal; PTH: hormona paratiroidea. NS: no significativo. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar o mediana (desviación cuartil) para distribuciones no paramétricas.

TABLA 4 Pa rá m e tro s d e ns ito m é tric o s y de re cambio ó s e o de muje re s co n o s te o po ro s is p o s tm e no p á u s ic a s e g ú n lo s tre s g e no tip o s d e l re c e p to r d e la vita m ina D Ge no tipo BB (n = 1 7 )

Ge no tipo bb (n = 2 3 )

Ge no tipo Bb (n = 6 5 )

p

DMO L2-L4 AP (g/ cm 2 ) 0,79 (0,04) 0,8 (0,04) Z-score L2-L4 (DE) –2,22 ± 0,91 –2,09 ± 0,76 DMO cuello femoral 0,71 ± 0,1 0,76 ± 0,07 (g/ cm 2 ) DMO triángulo Ward 0,58 ± 0,11 0,64 ± 0,11 (g/ cm 2 ) DMO región trocantérea 2 (g/ cm ) 0,60 ± 0,11 0,66 ± 0,07 Formación ósea (suero) Fosfatasa alcalina total (U/ l) 181,7 ± 48,6 177,3 ± 39 Osteocalcina (ng/ ml) 11,8 (9,2) 11,3 (5) Reabsorción ósea (orina) NTx/ Cr (nmol/ mmol) 83,9 (38,5) 84,1 (35,1) Calcio/ Cr (mmol/ mmol) 0,4 ± 0,1 0,4 ± 0,1

0,79 (0,03) –2,08 ± 0,65

NS NS

0,73 ± 0,08

NS

0,59 ± 0,09

NS

0,64 ± 0,1

NS

177,5 ± 48,4 15,7 (10,1)

NS NS

92,8 (36,9) 0,4 ± 0,2

NS NS

DMO: densidad mineral ósea; AP: anteroposterior; NTx: N-telopéptidos; Cr: creatinina; NS: no significativo. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar (DE) o mediana (desviación cuartil) para distribuciones no paramétricas.

por asociación al subgrupo de osteoporosis severa, dentro del grupo con osteoporosis postmenopáusica, sino que la proporción de pacientes con la presencia del genotipo BB en el subgrupo con osteoporosis severa (14,9%) fue inferior a la de osteoporosis no severa (1 7 ,2 %). Estos resultados son similares a otros previamente comunicados en la literatura 1 4 ,1 6 ,2 5 . Dos estudios previos realizados en la población española muestran resultados dispares. En el primero Sosa et al 2 3 no encuentran asociación entre el genotipo del VDR y la masa ósea, asumiendo como factor ambiental determinante que una mayor ingesta de calcio en la dieta y de exposición solar, en su población de estudio, hubiera influido positivamente en la adquisición de la masa ósea. En el segundo estudio, Bernard et al 2 9 sí encuentran asociación entre el genotipo BB y una menor masa ósea en cadera, condicionada por una baja ingesta de calcio junto a valores séricos bajos de vitamina D. En nuestro trabajo, la ingesta cálcica diaria de ambos grupos (control y con osteoporosis) fue baja, a pesar de lo cual no encontramos asociación con la presencia de osteoporosis y alguno de los tres genotipos del VDR. TABLA 5 Fre c u e nc ia s g e no típ ic a s d e l re c e p to r de la vitamina D (o s te o po ro s is no s e ve ra fre nte a o s te o po ro s is s e ve ra)

Osteoporosis no severa (n = 58) Osteoporosis severa (n = 47)

Ge no tip o B B

Ge no tip o b b

Ge no tip o B b

10 (17,2%)

11 (19%),1

37 (63,8%)

, 7 (14,9%)

12 (25,5%)

28 (59,6%)

Chi cuadrado: no significativo.

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REVISTA CLÍNICA ESPAÑOLA, VOL. 200, NÚM. 4, ABRIL 2000

El mecanismo de acción por el que el gen del VDR influye sobre la masa ósea es desconocido. La discrepancia de los resultados publicados en la literatura sobre la presencia o ausencia de su asociación se ha atribuido a causas como el tamaño de la muestra de los estudios, la influencia de factores ambientales (edad, ejercicio, tabaco, estado hormonal, ingesta de calcio, etc.) o, lo que parece más probable, que la masa ósea esté bajo control poligénico 31 . Así, cuando se analizaron conjuntamente las variantes alélicas del VDR y del gen del recep tor estrogénico se encontró que el hap lotip o AABBtt-PPXX confiere un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis 32 . Es posible también que la presencia de alguno de los genotipos del VDR (solo o en asociación con otros genes) pueda condicionar una mayor respuesta al tratamiento, en cuanto a ganancia de masa ósea o a una reducción en la pérdida de masa ósea, en un grupo de población determinado 20,33,34 . En algunos trabajos se ha sugerido que el recambio óseo, medido por parámetros de formación y reabsorción ósea, puede estar bajo control genético 5 ,6 y que las cifras de osteocalcina circulante (indicador de formación ósea) están condicionadas por el gen del VDR 30 . Sin embargo, en nuestro estudio no hemos sido capaces de observar ninguna asociación entre este marcador genético y las variables de recambio óseo que hemos analizado, coincidiendo nuestros resultados con los de Garnero et al 15 , Sosa et al 23 y los de Zmuda et al 28 y discrepando de los de Kröger et al. 26 En conclusión, ninguno de los genotipos del gen del VDR se asoció con la DMO, el recambio óseo o la presencia de osteoporosis severa, en la población de mujeres españolas con osteoporosis postmenopáusica de nuestro estudio. BIBLIOGRAFÍA 1. Eisman JA. Vitamin D receptor gene alleles and osteoporosis: an affirmative view. J Bone Miner Res 1995; 10:1.289-1.293. 2. Pocock NA, Eisman JA, Hopper JL, Yeates MG, Sambrook PN, Eberl S. Genetic determinants of bone mass in adults. A twin study. J Clin Invest 1987; 80:706-710. 3 . Evans RA, Marel GM, Lancaster EK, Kos S, Evans M, Wong SYP. Bone mass is low in relatives of osteoporotic patients. Ann Intern Med 1 9 8 8 ; 109:870-873. 4. Seeman E, Hopper JL, Bach LA, et al. Reduced bone mass in daughters of women with osteoporosis. N Engl J Med 1989; 320:554-558. 5. Kelly PJ, Hopper JL, Macaskill GT, Pocock NA, Sambrook PN, Eisman JA. Genetic factors in bone turnover. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 808-813. 6. Tokita A, Kelly PJ, Nguyen TV, et al. Genetic influences of type I collagen synthesis and degradation: further evidence for genetic regulation of bone turnover. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:1.461-1.466. 7. Flicker L, Hopper JL, Rodgers L, Kaymakci B, Green RM, Wark JD. Bone density determinants in elderly women: a twin study. J Bone Miner Res 1995; 10:1.607-1.613. 8. Morrison NA, Qi JC, Tokita A, et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 1994; 367:284-287. 9 . Coop er GS, Umbach DM. Are vitamin D recep tor p olymorp hisms associated with bone mineral density? A meta-analysis. J Bone Miner Res 1996; 11:1.841-1.849.

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