Que es la fibromialgia a nivel social y personal La fibromialgia o síndrome de fibromialgia, antiguamente fibrositis es una enfermedad reumática crónica, que causa fatiga y dolores musculoesqueléticos generalizados con una exagerada hipersensibilidad (alodinia e hiperalgesia) en múltiples puntos hipersensibles predefinidos (tender points), sin alteraciones orgánicas demostrables. Estos se encuentran en áreas como la zona occipital y cervical, en la parte alta y baja de la espalda, rodillas, codos y glúteos y extremidades. Los puntos hipersensibles duelen al presionarlos, siendo hoy en día uno de los únicos criterios para el diagnóstico de la enfermedad. Las personas que padecen de fibromialgia pueden también tener otros síntomas, tales como: Dificultad para dormir, debilitamiento intenso que puede llegar a ser incapacitante, rigidez por la mañana sobretodo en las estremidades, alteraciones del ritmo intestinal, dolores de cabeza, periodos menstruales dolorosos, incontinencia urinaria, sensación de hormigueo o adormecimiento en las manos y los pies, episodios depresivos acompañados de crisis de ansiedad, falta de memoria o dificultad para concentrarse (a estos lapsos de memoria a veces se les llama “fibroneblina”), movimientos periódicos anormales de las extremidades (movimientos paroxísticos), aumento de la sensibilidad táctil, escozor generalizado, sequedad de ojos y boca, acúfenos en los oidos, alteraciones de la visión (fosfenos), o síntomas neurológicos de incoordinación motora. La intensidad del dolor varía de día en día, y puede cambiar de lugar, pudiendo llegar a ser más severo en aquellas partes del cuerpo que se usan más (cuello, hombros, caderas y pies). La fibromialgia es una enfermedad reconocida por todas las organizaciones médicas internacionales y por la OMS desde 1992. Esta clasificada con el código M 79.7 de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10 CM en su última revisión) como una enfermedad reumatológica. Si bien la definición nosológica y su consideración en el ámbito médico no ha estado exento de controversia, los resultados de las investigaciones indican con bastante consenso que su origen es neurológico y que el dolor resultaría de desequilibrios neuroquímicos a nivel del sistema nervioso central que generan alodinia e hiperalgesia generalizadas. Se han detectado en personas con fibromialgia niveles bajos de serotonina, ácido 5hidroxindolacético (5-HIAA), así como de triptófano (neurotransmisores encargados de la regulación del impulso nervioso y del dolor), niveles elevados de sustancias productoras de dolor en el sistema nervioso y en el líquido cefalorraquídeo (sustancia P), así como alteraciones en los receptores NMDA a nivel medular y cerebral, lo que podría en conjunto explicar esta enfermedad, no como una alteración orgánica, sino como un desequilibrio neuroquímico a nivel del sistema nervioso central que generan alodinia e hiperalgesia generalizadas (anormalidad primaria en la percepción del dolor). También se ha hallado un bajo flujo sanguíneo a nivel de la región del tálamo así como anormalidades en la función de las citocinas. Sin embargo, éstas no son Laboratorios Xenogene, S.L. Teléfono: 951152323. Fax: 951153465. mail: [email protected]. Centro sanitario autorizado por la Junta de Andalucía NICA nº 46447. Web: http://www.xenogene.es

variaciones presentes exclusivamente en fibromialgia, pues se han encontrado patrones similares en otras enfermedades. Se ha descrito una relación entre la Proteína Quinasa G y los procesos del dolor crónico que abre una puerta a nuevas posibilidades terapéuticas. Otros estudios han encontrado elevados niveles de anticuerpos antipolímero en pacientes con fibromialgia, lo que podría indicar que se trata de una enfermedad autoinmune.

Qué significa la fibromialgia a nivel social La fibromialgia es una enfermedad de alta prevalencia. Se estima que hasta un 4% de la población general adulta la padece. Entre el 80 y 90% de las personas a las que les diagnostican fibromialgia son mujeres. Sin embargo, los hombres y los niños también pueden tener el trastorno. La mayoría de los casos se diagnostican a una edad madura. La fibromialgia se diagnostica más frecuentemente en individuos de entre 18-50 años que padecen ciertas enfermedades entre las que se incluyen: Artritis reumatoide, Lupus eritematoso sistémico o Espondilitis anquilosante. Las personas que tienen un familiar con fibromialgia tienen mayor predisposición a padecer la enfermedad, por lo que se ha especulado sobre una posible causa de origen genético. Entre el 10 y 20 % de los ingresos en clínicas especializadas en reumatología reciben el diagnóstico de fibromialgia. La alta prevalencia de esta enfermedad a nivel mundial y los pocos conocimientos que en la actualidad se tienen sobre ella, hacen de esta enfermedad un problema de salud público importante y de difícil abordaje. Un conocimiento más exhaustivo de la misma provocaría una mejor diagnósis y terapéutica de la enfermedad, ya que si llegaran a conocerse sus causas, se podría incluso pensar en una cura definitiva de la misma, sobretodo si como se sospecha la enfermedad se debe a un déficit de neurotransmisores, ya sea de origen genético o no. Esto no sólo supone un interesante ahorro en los costes sanitarios, sino un aumento de la calidad de vida de los pacientes, fin último de este proyecto.

Qué significa la fibromialgia a nivel personal Se estima que alrededor del 90% de quienes deberían enmarcarse en un cuadro de fibromialgia permanecen sin diagnóstico, ya sea por desconocimiento del personal sanitario acerca de la misma o porque muchos profesionales no la reconocen como enfermedad, ya que durante mucho tiempo se ha asignado erróneamente a la fibromialgia el carácter de enfermedad psicológica o psicosomática a tal punto que se le denominaba reumatismo psicogénico.

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Este hecho hace que sea aún más difícil su diagnóstico y terapéutica correcta al no haber pruebas definitivas para ello, y que las personas que sufren fibromialgia tengan que pasar un calvario antes de ver reconocida su enfermedad o de poder recibir una pensión, siendo muchas de ellas tratadas sólo con antidepresivos e hipnóticos al pensarse falsamente que se trata de una enfermedad psicosomática, aunque estudios de resonancia magnética realizados en pacientes con este problemas de salud han permitido comprobar que los dolores se expresan como estimulaciones de baja intensidad, a diferencia de las personas sanas, de las áreas del cerebro responsables del dolor, como la corteza somatosensorial primaria y secundaria somatosensorial, la corteza prefrontal, el lóbulo parietal inferior, la corteza cingular anterior, la ínsula, los ganglios basales, el putamen y el cerebelo. Es probable que ese bajo umbral de tolerancia al dolor cause que el paciente con fibromialgia presente hiperestesia, un estado de dolor excesivo a la presión y otros estímulos.

Qué beneficios se pueden esperar del estudio Dada la naturaleza de la fibromialgia, no existen pruebas de laboratorio disponibles para realizar el diagnóstico de la misma, de hecho los resultados de radiografías, análisis de sangre y biopsias musculares son normales. El diagnóstico es clínico y se establece por exclusión de otras patologías y por la presencia de síntomas y signos característicos, por lo que se confunde frecuentemente con otros padecimientos reumáticos diferentes, como el lupus eritematoso, artritis reumatoide, espondiloartropatías, la artrosis, el síndrome de fatiga crónica, la deficiencia de vitamina D o de vitamina B12, la polimialgia reumática o el síndrome de Sjögren, y enfermedades neurológicas (mielitis transversa, esclerosis múltiple, polineuropatías periféricas. Por consiguiente, resultan fundamentales estudios que conlleven el descubrimiento de pruebas diagnósticas de laboratorio, pues tanto el enfoque diagnóstico como pronóstico e incluso terapéutico son diferentes para cada padecimiento. La fibromialgia es una enfermedad crónica para la cual no existe un tratamiento curativo, hay tratamientos que han demostrado durante ensayos clínicos controlados ser eficaces en la reducción de los síntomas como el ejercicio, las terapias conductuales, la estimulación magnética transcraneana y el consumo de ciertos fármacos como antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepreseivos inhibidores duales de la recaptación, inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa, antiinflamatorios no esteroidales, antiepilépticos, agonistas GABA, hipnóticos, relajantes musculares y terapia hormonal. El desconocimiento de las causas de la enfermedad, hacen muy difícil su diagnósis y tratamiento, así como encontrar una cura para esta enfermedad. Los beneficios del presente proyecto son los siguientes:

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Aumentar el conocimiento sobre esta enfermedad aún muy desconocida.

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Encontrar un patrón fenotípico que permita hallar las causas de la enfermedad y/o sus relaciones con otras patologías.

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Desarrollar de una prueba basada en los resultados obtenidos en el estudio que permita una rápida y eficaz diagnosis en los enfermos de fibromialgia.

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Comprobar las bases genéticas reales de la enfermedad.

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Establecer un estudio de los riesgos de padecerla a familiares de enfermos.

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Estudiar las posibles causas de la enfermedad.

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Continuar el estudio con pruebas genéticas basadas en el estudio de las variantes genéticas de pacientes con fibromialgia, mediante la evaluación de las alteraciones presentes en el exoma completo, con el propósito de establecer relaciones de patogenicidad, asociaciones entre enfermedad y variantes genéticas encontradas así como prevalencia de dichas alteraciones.

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Caracterizar el entorno genético de pacientes afectos de fibromialgia, con el propósito de establecer un patrón genético de referencia que facilite el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la enfermedad.

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Desarrollar de un kit de diagnósis genético basado en las variantes obtenidas en el estudio que, mediante una sencilla muestra sanguínea, permita una rápida y eficaz diagnosis de la fibromialgia y los riesgos de padecerla a familiares de enfermos.

Material y método Tal y como se ha comentado con anterioridad, las personas con fibromialgia no se encuentran bien diagnosticadas, por lo que antes de adentrarse en un costoso estudio del genotipo, resulta interesante realizar un estudio fenotípico que de lugar a patrones que nos permitan una buena diagnósis de la enfermedad en base a la cual realizar un estudio completo del genotipo, para establecer las causas reales de la misma. De nada serviría buscar un patrón genético entre personas que padecieran una enfermedad mal diagnóticada, pudiendo este hecho, no sólo darnos una información errónea, sino retrasar el estudio general de la misma. Fue Mendel el primero en captar la naturaleza dual de los organismos, su dicotomía entre su genotipo y su fenotipo -a pesar que estos conceptos fueron introducidos por el danés W. Johannsen en 1911-. Lo esencial del mendelismo fue el percatarse de la ruptura, nunca antes Laboratorios Xenogene, S.L. Teléfono: 951152323. Fax: 951153465. mail: [email protected]. Centro sanitario autorizado por la Junta de Andalucía NICA nº 46447. Web: http://www.xenogene.es

clara, entre el proceso de herencia y el proceso de desarrollo. Entre transmisión y expresión. Se heredan un conjunto de factores internos, los genes, y el estado genético interno de cada individuo (su genotipo) es una consecuencia de las leyes dinámicas que regulan el paso de estas entidades de padres a hijos. Las dos leyes de la herencia son leyes de transmisión, no hacen ninguna referencia a la apariencia del organismo (el fenotipo). El fenotipo, con respecto a la herencia, es un epifenómeno sin interés, pues éste resulta de un proceso causal diferente: el proceso epigenético de la ontogenia, que depende del estado de los genes pero no de las leyes de su herencia (Lewontin 1992). El genotipo se transmite y se expresa. Y el fenotipo es la expresión del genotipo. Genotipo y fenotipo son conceptos estructurales, son entidades. Transmisión y expresión se refieren a procesos asociados al genotipo: el genotipo se transmite y se expresa. El fenotipo podría definirse como las cualidades físicas observables en un individuo, incluyendo su morfología, fisiología y conducta a todos los niveles de descripción, es decir el conjunto de las propiedades observables de un individuo, mientras que el genotipo puede definirse como el estado de los factores hereditarios internos de un individuo, sus genes y por extensión su exoma y genoma, es decir el contenido genético de un individuo y su organización. Los rasgos fenotípicos cuentan con rasgos tanto físicos como conductuales. Es importante destacar que el fenotipo no puede definirse exclusivamente como la "manifestación visible" del genotipo, pues a veces las características que se estudian no son visibles en el individuo, como es el caso de la presencia de una enzima. Etimológicamente procede del griego phainein, «aparecer», y typhos, «huella». Lo cual significa las manifestaciones aparentes del patrimonio hereditario del individuo más o menos modificado por el medio ambiente. El fenotipo está determinado fundamentalmente por el genotipo, y además influidos por factores del medio. De esta manera, la identidad de uno, o de unos pocos alelos conocidos, no siempre permite una predicción del fenotipo. En este sentido, la interacción entre el genotipo y el fenotipo ha sido descrita usando la simple ecuación que se expone a continuación: En conclusión, el fenotipo es cualquier característica detectable de un organismo (estructural, bioquímico, fisiológico o conductual) determinado por una interacción entre su genotipo y su medio. Este proyecto pretende recopilar y analizar información fenotípica para los pacientes con trastornos de fibromialgia. Para poder caracterizar bien la enfermedad, se pretende buscar colaboradores en todo el mundo (médicos, genetistas y consejeros genéticos), que de forma altruista, faciliten datos anónimos de los pacientes susceptibles de sufrir fibromialgia, a partir de un interfaz web, desde su propia casa o despacho. Con estos datos recogidos a través de todo el mundo, de al menos 1000 pacientes, se pretende, con la ayuda de la bioinformática, realizar una fenotipificación estandarizada utilizando la Ontología fenotípica Humana (HPO), un vocabulario estandarizado de anomalías fenotípicas encontradas en la enfermedad humana. Laboratorios Xenogene, S.L. Teléfono: 951152323. Fax: 951153465. mail: [email protected]. Centro sanitario autorizado por la Junta de Andalucía NICA nº 46447. Web: http://www.xenogene.es

Gracias a la terminología detallada y a la organización semántica del HPO, los colaboradores pueden especificar perfiles fenotípicos precisos y detallados en un formato estandarizado. El ámplio número de perfiles introducidos permite la búsqueda predictiva de errores de la ontología y la evaluación en tiempo real del valor informativo de la descripción fenotípica a través del análisis del perfil fenotípico de Monarch. La infraestructura y los algoritmos desarrollados por la Iniciativa Monarch proporcionan la base de las funciones de análisis de datos como sugerencias del diagnóstico, sugerencias de fenotipos adicionales para investigar, y la evaluación fenotípica perfil de especificidad. Se cuenta con un potente editor de árbol genético, mediciones y curvas de crecimiento y asistencia diagnóstica en base a los datos introducidos La interfaz de usuario refleja de cerca los flujos de trabajo clínico a fin de facilitar el registro de las observaciones hechas durante el encuentro con el paciente. Este interfaz fácil de usar, compatible con cualquier dispositivo que ejecuta un navegador Web, se acopla con una de base de datos estandarizada donde la información fenotípica se representa usando la (HPO) . Los datos recogidos incluyen datos demográficos, historial médico, antecedentes familiares, mediciones físicas y de laboratorio, hallazgos físicos y notas de forma libre. Además de la recogida de datos, se analizan automáticamente una amplia gama de medidas correspondientes curvas de crecimiento. También es compatible con un diagnóstico exacto basado en los datos introducidos, y puede sugerir investigaciones clínicas adicionales que pueden mejorar el diagnóstico.

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