QUIMICA SANGUINEA FELINA

MONOGRAFIA

TRABAJO REALIZADO COMO REQUISITO PARCIAL PARA OPTAR EL TITULO DE ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA DE PEQUEÑOS ANIMALES

EDGAR GUTIERREZ VELEZ

UNIVERSIDAD DE LA SALLE FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA BOGOTA 2008

INTRODUCCIÓN

El tema que se desarrollará en la presente monografía hace referencia a la determinación de algunos parámetros de química sanguínea en felinos, (ALT, AST, FA, GGT, BUN, Creatinina, Bilirrubina Total, Proteínas totales y Albúmina) con un propósito orientado a definir sus valores para

las condiciones

geográfico-económico-sociales de la sabana de Bogotá. Para definir la intencionalidad y orientación específica del estudio propuesto se partió de una reflexión acerca de las pruebas paraclínicas, que son consideradas como unas, muy, diagnóstica; siempre y cuando

importantes herramientas de ayuda

estén justificadas por un detallado examen

clínico, siendo ésta practica médica, la que justamente permite a estas pruebas adquirir su real valor e importancia. Las pruebas de química clínica permiten a través de métodos físicos y/o químicos concretar la determinación de los valores, el recuento y la valoración de parámetros hemáticos y químico- clínicos, que servirán de soporte para definir conductas terapéuticas, realizar consideraciones acerca de la evolución clínica de los pacientes, dar argumentos para el pronóstico y confirmar o rechazar hipótesis respecto a los diagnósticos diferenciales. Como éstas medidas de elementos o sustancias biológicas están sujetas a numerosos y variados cambios que dependen no solo de la condición fisiológica y homeostática del paciente en el momento de la medición , si no que además su valor está influenciado por otras condiciones entre las que deben considerarse la especie, la raza, estado físico, relaciones ambientales, altura sobre el nivel del mar, tipo de nutrición… se tiene la certeza de la necesidad de documentar una medición de los mencionados parámetros en las condiciones de la sabana de Bogotá, y así poder enfrentar los valores

obtenidos con los reportados por la literatura para validar o rechazar la hipótesis Ho Así como los seres vivos están sometidos a constates cambios en su naturaleza biológica, desde la descamación permanente de las células dérmicas, la reparación de injurias, cambios en los niveles químicos y serológicos de las diferentes sustancias, producidas, trasformadas, y secretadas por el organismo (incluso varias veces durante el período diurno) hasta la variación en el número, forma y tamaño de grupos celulares, de igual manera presentan cambios por la influencia de sus condiciones geográficoambientales, -bien sea como mecanismo de adaptación o de defensa al medioLo anterior implica necesariamente que se consideren como seres en permanente modificación, “jamás se es el mismo en la mañana que en la tarde.” (Tomado del libro: "cuidado intensivo y trauma", en el capitulo de choque del doctor: Alfonso Gómez.)

La anterior reflexión obliga a tener en cuenta que si se analizan valores de referencia para diferentes parámetros biológicos se requiere de la visión desapasionada sin sesgos que permita un examen de los mismos de forma muy cercana a la realidad. Es por ello que si se emplean como referencia tablas y valores reportados en estudios efectuados en latitudes, longitudes, alturas y condiciones socio-económico-culturales diferentes a las de la sabana de Bogotá, es apenas lógico esperar que nos enfrentemos a resultados que puedan llegar a ser un fiasco cuando se enrostra el cuadro clínico de un paciente, que apenas concuerda con los resultados esperados. (Situación que puede enfrentarlo a una aparente o posible contradicción)

En busca de una herramienta que se adecúe de mejor manera a una situación más cercana a las condiciones geográficas, sociales, económicas y culturales de la sabana de Bogotá, se ha venido trabajando en la

determinación de

diferentes valores químico clínicos a partir de la valoración, estudio y análisis

de muestras de suero sanguíneo felino, procesadas con las técnicas laboratoriales modernas mas indicadas en busca de resultados que serán reportados

bajo las particulares condiciones geográficas analizadas

presente estudio.

en el

PARAMETROS QUE SE DETERMINARAN, ¿POR QUÉ ESOS Y NO OTROS?

Los indicadores que serán determinados de manera cuantitativa serán los siguientes: ALT, - alanino transferasa-, también conocida como glutamato piruvato transaminasa (GPT), junto con la AST participa de los procesos de desaminación

de

los

aminoácidos

y

su

posterior

transformación

en

aminoácidos esenciales y no esenciales. Se localiza en el citoplasma de los hepatocitos AST, -aspartato amino transferasa-, llamada también glutámico oxaloacética transaminasa (GOT) está relacionada en funciones y localización con la ALT, - ambas se conocen como transaminasas- pero también, además de su localización en los hepatocitos se encuentra en las células de la musculatura estriada (esquelética y cardiaca) FA, - fosfatasa alcalina-, también conocida como ALP, se encuentra principalmente en el hígado, túbulos renales, intestino y hueso, se localiza a nivel de la membrana celular, a diferencia de las dos anteriores que se encuentran en el citoplasma. Se asocia al trasporte de lípidos al intestino y a la remodelación ósea. Su actividad en la circulación total del animal sano está compuesta por las isoenzimas hepáticas y las óseas. GGT, equivale a la gamma glutamil transferasa; es una peptidasa, localizada a nivel de la membrana celular de varios tejidos, incluidos el hígado y las células epiteliales de los túbulos renales. La GGT es una enzima que se encuentra en las células hepáticas y células epiteliales que recubren los canalículos que recogen la bilis en el hígado. Aunque suele encontrase elevada cuando hay una enfermedad hepática con obstrucción biliar, su utilidad está limitada por su falta de especificidad.

BUN, esta sigla corresponde al nitrógeno ureico en sangre por lo que también se le llama NUS, empleado junto con la creatinina para orientación clínica y terapéutica de las patologías renales más frecuentes Creatinina: La creatinina es un subproducto del metabolismo muscular y es excretada por los riñones. Los niveles elevados pueden indicar enfermedades renales u obstrucción urinaria (se utiliza para criterio de pronóstico de afecciones renales junto con el calcio, BUN y el fósforo). Bilirrubina Total: Es un producto que resulta de la descomposición de la hemoglobina.

Por lo general, se mide la bilirrubina total y la directa para

explorar o controlar problemas hepáticos o de la vesícula biliar. Proteínas totales: Las proteínas totales del suero se pueden separar en dos grandes grupos la Albúmina y las globulinas. Albúmina: La albúmina es la proteína de más concentración en la sangre. La albúmina transporta muchas moléculas pequeñas (bilirrubina, progesterona, y medicamentos), y tiene también la función de mantener la presión sanguínea ya que favorece la presión osmótica coloidal para mantener líquidos en el torrente sanguíneo y que no pasen a los tejidos, manteniendo un equilibrio. La albúmina representa el 60% de las proteínas que contiene el suero, el resto son las globulinas. Los anteriores parámetros fueron los seleccionados

por ser indicadores

importantes en estados de salud comprometidos con

la mayoría de los

órganos y sistemas vitales, que son los mismos con los

que de manera

frecuente se tiene relación en la práctica clínica diaria, para el caso del hígado se hace necesario reconocer el papel fisiológico de éste órgano, cuya actividad compromete todo proceso metabólico, y muchos

funcionales,

de los

mamíferos superiores. Para dar soporte a lo anterior se hace una breve mención de la actividad de cada uno de los parámetros propuestos:

Las enzimas hepáticas AST y ALT (transaminasas) no solo son de interés médico por su accionar en ésta glándula –desaminación- si no por su relación con otros órganos y sistemas pudiendo ser de ayuda diagnóstica en la orientación de patologías diferentes a las propias del hígado o que por el contrario se encuentren asociadas con alguna hepatopatía Así mismo la FOSFATASA ALCALINA -FA- tiene un alto valor como ayuda paraclínica en la orientación no solo de padecimientos propios del hígado, si no que además puede ser indicadora de alteraciones a nivel óseo, apoyo en la sospecha de síndrome paraneoplásico y aún mas dar una indicación

casi

definitiva en estados mórbidos únicos como en la enfermedad de Paget (McCarthy E., 1998.) y el hiperparatiroidismo LA GAMMA GLUTAMIL TRANSFERASA -GGT- es de algún valor diagnóstico cuando hay una enfermedad hepática con obstrucción biliar, pero su utilidad está limitada por su falta de especificidad; pero su interés clínico, no es solo ese, pues también debe tenerse presente la variación de sus niveles en una gran variedad de situaciones clínicas, en las que se incluyen la enfermedad pancreática, el infarto de miocardio, el fallo renal, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y la diabetes BUN, se emplea fundamentalmente para evaluar la función renal, aunque también pueden estar alterados sus valores en hemorragias digestivas (por metabolismo de la sangre digerida) y en deshidratación CREATININA: se emplea en el monitoreo de la función renal,-suele considerarse indicativa de daño en la nefrona- valorado junto con el BUN puede ser un indicativo de deshidratación BILIRRUBINA TOTAL: se emplea en el estudio de problemas del riñón o de la vesícula biliar, también está indicada su determinación cuantitativa en caso de encefalopatía hepática, anemias y la enfermedad de Wilson.

PROTEÍNAS TOTALES: La mayoría son sintetizadas en el hígado, y cumplen entre otras las funciones de transporte, de efecto colidosmótico, acción buffer amén de su papel en la formación de las inmunoglobulinas y en los procesos de coagulación ALBUMINA: es la proteína plasmática más importante para el mantenimiento de la presión osmótica, y en los procesos de transporte hemático. Como bien puede verse el interés de éste trabajo está centrado en la función hepática y renal, como indicadores importantes en salud, ya que está visto que en la práctica médica después del cuadro hemático (CH), la valoración del hígado y el riñón le siguen en orden de solicitud e importancia como pruebas paraclínicas de apoyo terapéutico, evolutivo y pronóstico

PARAMETROS Y SU SIGNIFICANCIA CLÍNICA

La medicina de laboratorio (patología clínica) comprende

la determinación

estudio y uso de las pruebas de laboratorio -paraclínicos- para dar apoyo en las evaluaciones de enfermedad y de salud, para su practica

depende de la

bioquímica básica, la fisiología y la patología y dentro de sus conocimientos disciplinares necesarios

se encuentran: hematología, bioquímica clínica,

citología, urianálisis, microbiología, endocrinología clínica e inmunología. (J. Meyer 2007). Por química clínica se entiende como la rama de la medicina que estudia el desarrollo y ejecución de los análisis químicos de los líquidos corporales y de otros materiales biológicos para el diagnóstico, terapéutica y profilaxis de las enfermedades. (J. Meyer 2007). El campo de la química clínica está menos delimitado que el de la bioquímica y se ocupa, ante todo de aclarar los fenómenos que se verifican en la enfermedad, sirviéndole de base las anormalidades en el proceso metabólico. (Richterich y Colombo, 1983). Para el tema que ocupa el interés de éste trabajo, su orientación está dirigida hacia la bioquímica clínica, por la naturaleza misma de los parámetros propuestos, que presentarán

fundamentalmente las cuantificaciones enzimáticas de los

mismos, con el fin de obtener un significado clínico; evidenciado en cambios reportados en

los

tablas de referencia propuestas a partir de los

resultados ofrecidos en el presente documento Las determinaciones enzimáticas se han transformado en un recurso diagnóstico bastante útil para la medicina actual. Son múltiples las enfermedades en las que las determinaciones enzimáticas no pueden ser remplazadas por otros procedimientos diagnósticos. Es por ello que el diagnóstico enzimático se constituye en uno de los elementos mas modernos de la química clínica; sin embargo, se hace necesario aclarar que su único reporte cuantitativo no constituye ya un diagnóstico en sí, pues se requiere de la interpretación de los datos, contextualizados con el paciente y su cuadro

mórbido, para lograr una verdadera correlación, situación que exige al medico familiarizarse con la fisiología y la patología relacionada con cada una de las enzimas. (Richterich y Colombo, 1983) La medida de la actividad enzimática en el suero sanguíneo de los animales domésticos, es importante para el diagnostico de procesos órgano-específicos, así como el control de su patocronía –evolución de la enfermedad- . (Sodicoff, 2002), (J. Meyer 2007). Actividad y concentración enzimática Por concentración enzimática se entiende la cantidad de molécula enzimática (cantidad de enzima) que hay por unidad de referencia. Teniendo en cuenta que las enzimas son proteínas, el resultado debe expresarse en unidades de peso, o sea, en gramos o miligramos. Sin embargo las determinaciones de las concentraciones enzimáticas son difíciles. En primer lugar, deben aislarse las moléculas enzimáticas y a continuación realizar la evaluación con los métodos químico-proteicos. En algunos casos, también pueden emplearse anticuerpos específicos para la determinación de la concentración enzimática (sueros antienzimáticos). La técnica para registrar la actividad catalítica de las enzimas es mucho mas sencilla y por otra parte es,- biológicamente hablando-, mas importante que la determinación del peso de las enzimas. Es entonces fácilmente comprensible que prefiera medirse la actividad enzimática y no la cantidad de enzimas existente. En este proceso, una cantidad limitada de moléculas enzimáticas actúa sobre una cantidad de sustrato que se encuentra presente en exceso, es por eso que la acción enzimática se desarrolla bajo condiciones perfectamente definidas y durante un determinado tiempo (duración de la incubación). Como medida de la activación es útil la cantidad de sustrato transformado por unidad de tiempo; con este fin se mide la disminución operada en la cantidad inicial de sustrato o el aumento del producto de la reacción. En la determinación de la actividad

enzimática se acepta que ésta es directamente proporcional a la concentración de enzima presente. Este presupuesto es posible de determinar con

la mayoría de los métodos,

pero siempre hay que contar con las excepciones. (Sodicoff, 2002).

PRUEBAS DE QUÍMICA CLÍNICA EN SOSPECHA DE ENFERMEDADES HEPÁTICAS

Para detectar la enfermedad hepática a menudo resulta útil recurrir a los parámetros de química sérica en donde es posible demostrar cambios importantes. Estas alteraciones pueden incluir la actividad alterada de las enzimas hepáticas por daño hepatocelular o por inducción de las enzimas, manifestada con el aumento de la concentración de sustancias que el hígado elimina o excreta normalmente, o con alteraciones en la concentración [ ] de sustancias producidas por síntesis hepática. Estas variaciones en la química sérica no tienen por que ser exclusivas de enfermedad hepática y puede que no indiquen una causa especifica de la función hepática. Por ejemplo, la hiperbilirrubinemia puede deberse a una enfermedad hemolítica, disminución de la masa funcional hepática o colestasis; así como

el aumento de la

concentración sérica de ácidos biliares también puede ser consecuencia de la pérdida de masa funcional hepática. (Latimer., et al 2005).

Alteraciones de las enzimas hepáticas Las manifestaciones de alteraciones en la actividad sérica de las enzimas hepáticas se constituyen en un método sensible para el diagnóstico de las enfermedades del hígado. Los cambios en la actividad enzimática suelen detectarse antes de que pueda identificarse clínicamente la insuficiencia hepática. Las enzimas hepáticas pueden dividirse, en líneas generales, en dos categorías: • enzimas de derrame hepatocelular y • enzimas inducidas.

Para cada especie animal se presenta una expresión distinta de la actividad de las enzimas en el tejido hepático y una respuesta enzimática distinta a los agentes inductores. (J. Meyer 2007)

Enzimas de derrame hepatocelular Características generales: Las enzimas de derrame hepatocelular son enzimas solubles del citosol que presentan una gran actividad en los hepatocitos. Se liberan cuando se produce un daño a las membranas de los hepatocitos asociado a un daño subletal o necrosis hepatocelular. La magnitud del aumento de la actividad enzimática no se correlaciona necesariamente con las manifestaciones clínicas de insuficiencia hepática, pues la actividad de las enzimas hepatocelulares vertidas en el suero depende del número de hepatocitos lesionados, de la gravedad del daño, y/o de la vida media de las enzimas. Normalmente en caso de una enfermedad hepática crónica progresiva, solo habrá un pequeño porcentaje de hepatocitos que sufran daño o necrosis en un momento dado. En consecuencia, y a pesar de la presencia de insuficiencia hepática, la actividad de las enzimas de derrame hepatocelular puede estar en el intervalo de referencia o solo ligeramente aumentada. (Burt., AD. 1999) El daño hepatocelular agudo (daño subletal o necrosis), puede ocasionar una actividad enzimática muy elevada en el suero, incluso en presencia de muy pocos hepatocitos dañados para desencadenar una insuficiencia hepática. En algunos casos, el aumento de la actividad en el suero de estas enzimas de derrame tiene el origen en otros tejidos, como el músculo esquelético o el músculo cardiaco. (Latimer., et al 2005). Dentro de éstas enzimas se encuentran las siguientes: ALT y AST.

Alanina aminotransferasa (ALT)

Esta enzima es un indicador sensible de lesión hepática activa, pero no indica la causa o la reversibilidad del daño, se encuentra

presente en grandes

cantidades en el citoplasma de los hepatocitos. (Gagne JM., et al., 1996) La ALT entra en la sangre cuando los hepatocitos resultan dañados o destruidos, y circula por el torrente sanguíneo durante unos pocos días. En casos de daño hepatocelular subletal o necrosis tanto

en perros como en

gatos, se produce un aumento en la actividad de la enzima ALT. La necrosis muscular también puede ocasionar un aumento en dicha actividad de la ALT sérica. Los traumatismos, en general, pueden ocasionar aumentos severos, probablemente por la combinación de lesiones musculares y hepáticas. (Stokol, 1998) La pérdida de sangre o el shock asociados al traumatismo también pueden conllevar una elevación en su actividad, debido a la necrosis centrolobulillar, secundaria a isquemia. (Latimer., et al 2005) Un aumento en la actividad sérica de la ALT señala una lesión reciente, o en curso, de los hepatocitos; de ahí que pueda ser considerada como prueba predictiva de lesiones a nivel hepático. (Chamuleau, 1988). Cuando se presenta un incremento de al menos 3 veces del valor normal puede ser sugestivo de un daño significativo del hígado en los 2 – 5 días anteriores a la realización de la prueba. (Sodicoff, 2002). También es posible encontrar variación en las concentraciones séricas de ésta enzima en las siguientes condiciones clínicas:


Daño de hepatocitos: como consecuencia directa de un

proceso

inflamatorio Hepático, o también como reacción al empleo de algunos Fármacos.(weidmeyer, 2002)


Endocrinopatías: se ha reportado aumento de la ALT en pacientes con Hipertiroidismo, al igual que pacientes con hiperadrenocortisismo.




Hipoxia: En caso de disminución de la PaO2 a nivel Cardio-pulmonar, o por causa de condiciones clínicas de tromboembolia. Y como secuela de hipoxia centrolobulillar es posible detectar un aumento en la actividad sérica de ésta enzima




Infección: Los procesos infecciosos intra-abdominales tales como la Peritonitis infecciosa felina, reportan también incrementos de la actividad se la ALT.

De igual manera existen reportes de variaciones en los niveles séricos de ésta enzima en los casos de:


Trauma:

Contusión,

ruptura

diafragmática,

hernia

diafragmática

pericardio-peritoneal.


Regeneración de hepatocitos




Neoplasia: primaria o metastásica.




Lipidosis hepática




Accidentes tóxicos: Causados por compuestos químicos, micotoxinas, cobre y otros metales tóxicos




Enfermedad lisosomal de almacenamiento de metales (cobre) y




Torsión de un lóbulo hepático , (Sturgess, 2003)

Aspartato aminotransferasa (AST) Esta enzima se encuentra

presente en diversos tejidos orgánicos, pero

sobretodo en el hígado y en el músculo estriado (Sodicoff, 2002). Es una enzima ligada a las mitocondrias, es por eso que se hace necesario que la lesión celular sufra una mas grave injuria – profunda- (comparada con la injuria

necesaria para la liberación de la ALT) para que se libere la

isoenzima mitocondrial. La AST no es específica del hígado; Se encuentra en casi todos los tejidos, por ello es que su

actividad sérica es elevada en la

necrosis del músculo esquelético y en la necrosis hepatocelular; debe tenerse en cuenta que una elevación de la AST sérica no acompañada de elevación de ALT suele indicar necrosis muscular. Los eritrocitos contienen AST, así que

puede existir también un aumento de la actividad AST sérica en caso de hemólisis in vivo o in vitro. La hemólisis oculta, que ocurre cuando se deja el suero sobre el coagulo, también ocasiona un aumento de la actividad AST, incluso cuando la hemólisis no es apreciable a simple vista. En las lesiones hepáticas, la actividad de la AST aumenta más lentamente que la ALT y es indicativa de una mayor alteración celular, ya que la AST se escapa de la célula únicamente por necrosis, no por inestabilidad de la membrana. (Sodicoff, 2002)

ENZIMAS HEPÁTICAS INDUCIDAS

Características generales Estas enzimas están especialmente unidas a la membrana y no se liberan a suero cuando aumenta la permeabilidad de la membrana. El aumento de la actividad enzimática sérica está dado por la estimulación de la colestasis, pues en membrana del hepatocito se produce una acción detergente debida a la bilis condición

que facilita la liberación de estas enzimas. Por lo tanto su

liberación en el torrente sanguíneo es consecuencia de la inducción de la enzima, especialmente por colestasis, fármacos o efectos hormonales. (Latimer., et al 2005). Las enzimas acá consideradas son la fosfatasa alcalina – FA- y la gamma glutamil transferasa –GGT-

Fosfatasa Alcalina – FA- o (ALP)

La Fosfatasa alcalina está presente tanto en el hígado como en el tejido óseo. Una actividad sérica elevada de fosfatasa alcalina indica un aumento de la producción de dicha enzima en el hígado, los conductos biliares y/o el hueso en crecimiento o una disminución de su excreción biliar o urinaria; en éste caso el incremento sería por defecto en su eliminación, condición que debe ser tenida en cuenta en el momento de la correlación clínica. La enzima es inducida por cuadros de

estasis biliar y el tratamiento con

corticosteroides (ésta liberación de dicha isoenzima

ha sido demostrada

únicamente en los caninos) o anticonvulsivantes. (Horney, 1994) En el gato se presentan niveles de FA mas bajos que el perro y además los pequeños excesos son rápidamente excretados por vía renal. (Sodicoff, 2002), Vida media de la FA es de 6 horas en gatos. (Horney, 1994).

La FA se encuentra predominantemente unida a la membrana plasmática de los hepatocitos y epitelio biliar. No se vierte desde el hepatocito porque tenga una permeabilidad aumentada de la membrana o haya necrosis hepatocelular; como ya se explicó, depende de la acción detergente de la bilis que altera la capa lípidica de la membrana del hepatocito. Las distintas formas de glicosilacion de las proteínas enzimáticas derivadas de los dos genes FA (intestinal e inespecífica de tejido) suelen denominarse isoenzimas (aunque el término sea técnicamente inexacto). (Latimer., et al 2005). Se reconocen las siguientes isoenzimas de la fosfatasa alcalina: Isoenzima FA hepática: Ésta isoenzima es específica de enfermedad hepática. En presencia de colestasis Intrahepática o extrahepática se produce un aumento acentuado de la actividad FA, principalmente de la isoenzima hepática. El aumento de la actividad FA es un indicador sensible de colestasis y precede al desarrollo de hiperbilirrubinemia. Las lesiones colestáticas focales pueden aumentar la actividad FA sin causar hiperbilirrubinemia. Acá cabe anotar que los gatos tienen una actividad FA hepática menor que los perros. (Sturgess, 2003). Los aumentos de la actividad FA en gatos con enfermedad colestática suelen ser menos marcados que los de la actividad GGT; sin embargo es importante aclarar que en el caso de la lipidosis hepática felina se presenta una excepción porque la actividad FA crece típicamente mucho más que la actividad GGT. En gatos hipertiroideos se suele observar un aumento de la actividad

FA.

(Latimer., et al 2005). Por lo tanto cualquier aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina es muy significativo en esta especie y sugiere colestasis. (Horney, 1994). En los gatos jóvenes los valores normales son más altos que en el adulto debido a su crecimiento óseo activo. Las enfermedades que provocan una remodelación ósea en el adulto dan lugar a ligeras elevaciones que no llegan a

duplicar los valores normales. La persistencia de la actividad de la FA cuando no esta relacionada con la

presencia de enfermedad puede venir dada

por una disminución del aclaramiento secundaria a enfermedades como la insuficiencia renal, la cirrosis o la formación de macroenzimas, - alteraciones en la eliminaciónUna actividad elevada de fosfatasa alcalina no siempre sugiere necrosis hepática ni ósea. (Sodicoff, 2002), por lo tanto, es importante señalar las principales condiciones de alteración clínica en las que se encuentra un incremento en la actividad de la FA Aumento FA La primera condición se da en casos de colestasis para la cual se consideran dos tipos; • Intrahepática: colangitis, colangiohepatitis, lipidosis hepática • Extrahepática: colangitis, colecistitis, litiasis, obstrucción biliar, carcinoma biliar, espesamiento biliar • Enfermedad pancreática: pancreatitis, neoplasia pancreática, fibrosis, absceso, quiste • Isoenzima de hueso: crecimiento, lisis ósea extensa, tumores • Hipertiroidismo • Enteritis • Inducida por fármacos, por ejemplo, anticonvulsivos. (Sturgess, 2003)

Gama Glutamiltransferasa (γ-GT o GGT) Es una enzima inducida del hígado que denota enfermedad del sistema portobiliar. Las elevaciones de la actividad de la GGT son paralelas a los incrementos de la actividad de la FA, aunque no se detecta GGT en

tejido

óseo. Se han descrito niveles elevados de GGT en una gran variedad de situaciones clínicas, en las que se incluyen la enfermedad pancreática, el infarto de

miocardio, el fallo renal, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la diabetes. Los valores altos del suero GGT se encuentran también en pacientes a los que se le suministran medicamentos tales como fenitoína y barbitúricos. Los glucocorticoides y condiciones clínicas con estasis biliar inducen la producción de más que la

GGT. En el gato la actividad de la GGT tiende a aumentar

de la fosfatasa alcalina en caso de colestasis. (Sodicoff, 2002)

Esta enzima se encuentra unida a membranas, principalmente en los estados colestásicos, así mismo también se encuentra en la medula y corteza renal, y en la mucosa intestinal; también hay un aumento de su actividad sérica en casos de colestasis: intra o extrahepática inducida por fármacos (Sturgess, 2003) La GGT, igual que ocurre con la ALP, está especialmente asociada al borde de cepillo o microvellosidades de los hepatocitos, células epiteliales biliares, células epiteliales de los túbulos renales y celular epiteliales mamarias (especialmente durante la lactación).El aumento de la actividad GGT se debe a la inducción de la enzima en células epiteliales biliares o hepatocitos. (Latimer., et al 2005)

PRUEBAS DE CAPTACIÓN, CONJUGACIÓN Y SECRECIÓN HEPÁTICA Bilirrubina La bilirrubina es un pigmento que se produce por degradación de la fracción hemo de la hemoglobina y, en menor proporción, de las porfirinas no hemo. El metabolismo de la bilirrubina comienza con la descomposición de los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos contienen hemoglobina, la cual se descompone en hem y globina; el hem es convertido en bilirrubina, la cual luego es transportada por la albumina de la sangre hasta el hígado En el hígado, la mayor parte de la bilirrubina se adhiere químicamente a otra molécula antes de ser liberada en la bilis. Esta bilirrubina "conjugada" (adherida) se denomina bilirrubina directa; mientras que la bilirrubina no conjugada se llama bilirrubina indirecta. La bilirrubina total en el suero equivale a la bilirrubina directa más la bilirrubina indirecta. La bilirrubina conjugada es excretada en la bilis por el hígado y almacenada en la vesícula biliar o transferida directamente al intestino delgado. La bilirrubina es descompuesta posteriormente por bacterias en los intestinos y esos productos de la descomposición contribuyen al color de las heces. Un pequeño porcentaje de estos compuestos es reabsorbido de nuevo por el cuerpo y finalmente aparece en la orina. La bilirrubina conjugada se segrega hacia los canalículos biliares y fluye al intestino a través del sistema biliar. La hiperbilirrubinemia es una concentración elevada de bilirrubina en el suero. La hiperbilirrubinemia puede ocasionar una tinción visible de los tejidos y fluidos corporales (piel, esclerótica, encías, suero, etc.), situación llamada ictericia. Las causas de hiperbilirrubinemia incluyen las siguientes:




Aumento de la producción de bilirrubina (hiperbilirrubinemia prehepática):




El aumento de la desintegración de eritrocitos tras una enfermedad hemolítica o una hemorragia interna causan hiperbilirrubinemia.




La concentración resultante de bilirrubina sobrepasa la capacidad de captación, conjugación y/o secreción del hígado.




Disminución de la capacidad de captación o secreción hepática (hiperbilirrubinemia hepática):




La perdida de masa hepática funcional ocasiona una menor capacidad de captación de bilirrubina, su conjugación y/o secreción.




La sepsis puede disminuir la captación de bilirrubina. (Latimer., et al 2005)




La directa e indirecta rara vez se analizan por separado




La resolución de ictericia tisular es posterior a la desaparición de bilirrubina del suero.




Pre – hepática: Anemia hemolítica




Hepática: Colangitis/colangiohepatitis, cirrosis, Lipidosis

hepática,

hiperplasia nodular.


Post – hepática: Colangitis, obstrucción biliar, rotura de la vesícula biliar, perforación duodenal.




Artificial: Hemólisis, lipemia

ALTERACIONES

RENALES

DETECTADAS

MEDIANTE

PRUEBAS

LABORATORIALES Enfermedad renal Se define como la aparición de lesiones morfológicas renales de cualquier tipo o gravedad o de cualquier alteración bioquímica relativa a la función renal. Debido a la gran capacidad de reserva del riñón, puede estar presente una enfermedad renal significativa sin que aparezcan signos clínicos o alteraciones laboratoriales que indiquen fallo renal. En algunos casos, pueden aparecer signos clínicos de enfermedad renal, como proteinuria y cilindros, sin que vayan acompañados de evidencia clínica de perdida de función renal. Las diferentes partes de la nefrona se encuentran tan interrelacionadas que lesiones en el glomérulo a menudo resultan en afectación tubular y viceversa. Fallo renal Se presenta fallo renal cuando se observan signos clínicos o laboratoriales debidos a una perdida de función renal. El fracaso de la función renal se produce solo después de una perdida sustancial de nefronas: La cuantificación de la función renal se basa en la hipótesis de la neurona intacta, que establece que la disminución de la función renal es el resultado de una reducción del numero de nefronas funcionales mas que la disminución de de la funcionalidad de nefronas individuales. Puede que solo se pierda una de las funciones, aunque lo normal es que se pierdan múltiples funciones conjuntamente. Azotemia La azotemia se define como el exceso de urea en u otros compuestos nitrogenados no proteicos en la sangre.

Las causas de azotemia pueden ser prerrenales, renales o postrenales.

Uremia La uremia se corresponde con un conjunto de signos clínicos que se observan en el fallo renal. La uremia puede observarse también en caso de azotemia pre y postrenal. Si no aparecen signos de enfermedad, un animal con azotemia no esta urémico. Los signos clínicos asociados a la uremia son anorexia, vómitos, diarrea, hemorragia gastrointestinal, estomatitis ulcerativa, debilidad, letargia, temblores musculares, convulsiones y coma Terminal.

Nitrógeno ureico en sangre (BUN) La urea es el producto final del metabolismo de las proteínas y aminoácidos. En la degradación de proteínas, estas se desdoblan a aminoácidos y se desaminan. El amoniaco formado en este proceso se sintetiza en el hígado a urea, proceso que constituye la vía más importante de eliminación de nitrógeno excesivo del organismo. (Sodicoff, 2002). La urea entra en la circulación y en su mayor parte se filtra libremente y se excreta por los riñones. Aunque no es reabsorbida de forma activa, ni se excreta por los riñones, la urea es muy difundible. Se mueve hacia el intersticio renal de forma pasiva y vuelve a la circulación. La difusión pasiva de la urea se relaciona con el flujo de orina. Un aumento en la velocidad de flujo (como el inducido por diuresis forzada) resulta en una reducción en su nivel en la circulación. Un aumento en el catabolismo proteico puede aumentar la velocidad de formación de urea. Las causas de catabolismo proteico son dietas ricas en proteína, hemorragia intestinal y la administración prolongada de corticosteroides. (J. Meyer 2007) Un aumento del nivel de urea en la circulación se conoce como azotemia, que puede ser provocado por alteraciones prerrenales, renales o postrenales. La azotemia prerrenal se asocia con alteraciones que reducen la tasa de filtración

glomerular (TFG), reduciendo el flujo hacia los túbulos renales. La azotemia renal suele estar provocada por enfermedad renal severa, que afecta el número o la microanatomía de los glomérulos, resultando en una reducción de TFG, la causa de la azotemia postrenal se atribuye a procesos obstructivos que afectan el tracto urinario. (J. Meyer 2007) Conceptos básicos del metabolismo: Pequeñas cantidades de urea son absorbidas en el intestino grueso. La mayor parte de la urea del plasma es sintetizada por el hígado. De forma especifica, el ciclo hepático de la urea sintetiza ésta a partir del amoniaco que es un producto de desecho del catabolismo proteico. Una vez entra al aparato circulatorio, difunde e forma pasiva por todo el compartimiento acuoso. Se requieren aproximadamente 90 minutos para alcanzar el equilibrio. El BUN y el nitrógeno ureico sérico se encuentran a la misma concentración por equilibrio dentro del compartimiento acuoso corporal. Eritrocitos, plasma y suero tienen la misma concentración de urea. (Sodicoff, 2002). Excreción de urea: El riñón es la principal ruta de excreción de la urea: La concentración de urea en el filtrado glomerular es la misma que la de la sangre. La filtración de la urea es un proceso sencillo que no requiere gasto energético. El aumento de la concentración de BUN es resultado de una disminución de la filtración glomerular. La urea se difunde pasivamente con el agua desde el lumen tubular de regreso a la sangre: La cantidad de urea absorbida es inversamente proporcional al ritmo de flujo de orina a través de los túbulos. Al ritmo máximo de flujo aproximadamente el 40% del filtrado de urea es reabsorbido. Si el flujo de orina disminuye (p. ej.,

deshidratación, obstrucción), se reabsorbe mas urea (hasta el 70%) y la concentración de urea en sangre aumenta. La urea en presencia de ADH, difunde desde los túbulos colectores al espacio intersticial donde forma parte del gradiente concentración medular. Interpretación de la concentración de BUN elevada: La elevación de los productos de desecho nitrogenados en sangre recibe el nombre de azotemia. Si el incremento es de origen renal o si la acumulación de restos nitrogenados provoca síntomas clínicos, el proceso se denomina uremia. El aumento de los niveles de nitrógeno ureico puede deberse a causas prerrenales, renales o postrenales. Las cardiopatías, el hipoadrenocorticismo, la rehidratación y el shock son las causas prerrenales más comunes. La obstrucción uretral, la rotura de la vejiga y la laceración uretral son las causas postrenales mas frecuentes. La nefropatía glomerular, tubular o intersticial que cursa con aumento de BUN indica que mas del 70% de las nefronas no son funcionales. Los niveles de BUN disminuyen en la desnutrición y las hepatopatías crónicas. (Sodicoff, 2002), (J. Meyer 2007).

Azotemia prerrenal: Un aumento del catabolismo proteico secundario a hemorragia de intestino delgado,

necrosis,

inanición,

ejercicio

prolongado,

infección,

fiebre

y

corticosteroides (de producción endógena o administración exógena) puede causar aumentos leves del BUN por la vía de incremento de la síntesis hepática de urea. Debe hacerse claridad que el aumento se da de manera exclusiva en el aumenta.

nitrógeno ureico y que la concentración de creatinina no

Las dietas ricas en proteína pueden causar aumentos leves del BUN en animales sanos que no estaban en ayunas. Sin embargo, las dietas ricas en proteína pueden precipitar una elevación mas significativa de la concentración de BUN en animales con enfermedad renal oculta. La concentración de Creatinina normalmente no esta aumentada a menos que este presente una enfermedad renal oculta. En la mayoría de especies, la azotemia prerrenal se presenta con más frecuencia que la azotemia renal. Las enfermedades que causan azotemia pre o postrenal pueden afectar de formas secundaria a los riñones y causar azotemia renal. (Latimer., et al 2005) Azotemia renal: Se produce azotemia renal cuando aproximadamente tres cuartas partes de las nefronas no son funcionales. La TFG esta disminuida significativamente con excreción insuficiente de urea y creatinina: Por lo tanto, el BUN no es un indicador sensible de enfermedad renal hasta que la masa renal sea reducida al punto de azotemia. Una vez que esta presente la azotemia renal, la concentración de BUN aproximadamente se duplica cada vez que la masa renal funcional restante disminuye a la mitad. En esta fase de la enfermedad, aumentos modestos de la concentración de BUN son muy significativos. (Latimer., et al 2005). Azotemia postrenal: Los signos clínicos incluyen oliguria y anuria. La concentración de BUN debería volver a intervalo de referencia varios días después de resolverse la obstrucción urinaria o de repararse una ruptura de uréter, vejiga o uretra. (Latimer., et al 2005)

Creatinina sérica La mayor parte de la creatina es sintetizada en el hígado y trasportada hacia el músculo esquelético en la que una parte se fosforila para formar la fosfocreatina. La creatinina es un producto final del metabolismo de la creatina que se forma espontáneamente por deshidratación irreversible y no enzimática de la fosfocreatina. La creatinina difunde en la circulación a una velocidad relativamente constante, proporcional con la masa muscular y se filtra libremente con el glomérulo. (J. Meyer 2007) Un aumento del nivel de creatinina en la circulación suele deberse a alteraciones que producen una reducción de la TFG prerrenal, enfermedad renal severa que altere el número o la microanatomía del glomérulo y en enfermedades obstructivas del tracto urinario. (J. Meyer 2007).

La creatinina es un producto nitrogenado no proteico del metabolismo muscular. Los niveles séricos de creatinina se ven afectados en mucha menor medida por la dieta y el catabolismo proteico que los niveles de BUN. Al igual que el BUN, los niveles séricos de creatinina se ven incrementados en los procesos que disminuyen la filtración glomerular. La isostenuria (densidad 1.010 +/- 0.002) sugiere una causa renal, mientras que una densidad urinaria mas alta sugiere causas prerrenales o postrenales. (Sodicoff, 2002). Se puede afectar por la edad, sexo, masa muscular y dieta, (Las variaciones interindividuales en las concentraciones de creatinina sérica son debidas parcialmente a la dieta es decir, a la cantidad de carne consumida).

No se afecta tanto como la urea por enfermedades pre renales o comidas recientes; se excreta por filtración glomerular, por lo que representa aproximadamente la tasa de filtración glomerular –TFG-. (Sturgess, 2003)

En caso de ruptura de la vejiga urinaria, las concentraciones de creatinina en el líquido abdominal son mucho mayores que las de creatinina sérica. Esta disparidad en la concentración de creatinina persiste mas tiempo que en el caso de la urea. De este modo las diferencias de las concentraciones de creatinina en el líquido abdominal y en el plasma tienen mas utilidad diagnóstica que las concentraciones de urea.

Excreción de creatinina: La creatinina se filtra libremente por el glomérulo. No hay reabsorción tubular. La creatinina sérica es una medida más precisa de la TFG que el BUN debido a la ausencia de reabsorción tubular y a la mínima secreción tubular. Interpretación de un aumento de la concentración sérica de creatinina: La concentración de creatinina no esta afectada significativamente por la dieta o factores catabólicos, pero esta afectada por la masa muscular. Una tasa de filtración glomerular –TFG- reducida afecta a la creatinina de manera similar al BUN. La creatinina, como el BUN, es relativamente poco sensible en el diagnóstico de enfermedad renal en el perro y el gato. Para que se detecten anormalidades en la concentración de creatinina se requiere que se hayan perdido tres cuartas partes de la función renal. (Latimer., et al 2005)

PROTEÍNAS TOTALES Y ALBÚMINA

Las proteínas son un constituyente muy importante de las células y los tejidos del cuerpo humano. Se componen de aminoácidos. Hay diferentes tipos de proteínas con diferentes funciones, son así proteínas los enzimas, algunas hormonas, la hemoglobina, el LDL (transportadora de colesterol), el fibrinógeno, el colágeno, las inmunoglobulinas, etc... Las proteínas totales del suero se pueden separar en dos grandes grupos la Albúmina y las globulinas. La albúmina es la proteína de más concentración en la sangre. La albúmina transporta muchas moléculas pequeñas (bilirrubina, progesterona, y medicamentos), y tiene también la función de mantener la presión sanguínea ya que favorece la presión osmótica coloidal para mantener líquidos en el torrente sanguíneo y que no pasen a los tejidos, manteniendo un equilibrio. La determinación de las proteínas generalmente se incluye en el panel de salud inicial de todos los pacientes, pero es especialmente importante cuando se sospecha de un proceso intestinal, renal, o hepático o de una hemorragia. La concentración de proteínas puede estimarse en el suero, el plasma, la orina, y los fluidos corporales con un refractómetro y mediante espectrofotometría. Los niveles séricos de albúmina se determinan por su unión al colorante verde de bromocresol

y los niveles de globulinas séricas se calculan restando la

concentración de albúmina a la concentración total de proteínas. El líquido en el que circulan las células sanguíneas se llama plasma, que contiene una concentración proteica de 0,2 a 0,5 g/dL, superior a la del suero, por la presencia del fibrinógeno en el plasma, el cual se consume durante la coagulación. (J. Meyer 2007) En plasma tiene dos funciones principales: Mantener la presión oncótica y el transporte de sustancias poco hidrosolubles como ácidos grasos libres, bilirrubina, iones metálicos, hormonas y fármacos. (Sturgess, 2003)

Numerosas proteínas con gran variedad de funciones circulan en el plasma; con excepción de las inmunoglobulinas, la mayoría de las proteínas son sintetizadas en el hígado. Algunas son proteínas de trasporte que son vitales para el movimiento de nutrientes, hormonas

y productos de desecho del

metabolismo a través de la sangre. Las proteínas plasmáticas muestran efectos colidosmóticos, importantes en el mantenimiento del volumen sanguíneo además de ser responsables de una acción buffer en la sangre. Otras proteínas plasmáticas juegan un

importante papel en: la hemostasia, agregación

plaquetaria y la coagulación. (J. Meyer 2007) En los mamíferos domésticos la concentración total de proteínas plasmáticas es baja en el momento del nacimiento (4-6 g/dL), pero aumenta con la absorción de las inmunoglobulinas del calostro, esta concentración aumenta con la edad como resultado de la producción de inmunoglobulinas en respuesta a antígenos externos. La concentración normal de proteínas plasmáticas en los mamíferos adultos es de más o menos 6 a 8 g/dL. El aumento en la concentración de proteínas plasmáticas puede estar dada por deshidratación, o aumento en la síntesis de globulinas; así mismo su disminución suele atribuirse

a

una

sobrehidratación,

reducción

en

la

producción

de

inmunoglobulinas, pérdidas de proteína asociadas a nefropatía o enteritis perdedora de proteínas. (J. Meyer 2007). El hematocrito debe ser igualmente bajo si la hipoproteinemia es resultado de una sobrehidratación o de una hemorragia (Harvey JW, 2001), (J. Meyer 2007) La lipemia, la hemólisis y la hiperbilirrubinemia producen falsos incrementos en la concentración de proteínas totales. Las hormonas tienen un efecto marginal sobre la concentración de proteínas plasmáticas. Los corticoides y los esteroides anabolizantes pueden incrementar la concentración de proteínas debido a sus efectos anabolizantes. (Burkhard y Meyer, 1995), mientras que los efectos catabólicos de la tiroxina pueden causar una disminución. (Kaneko, 1989) Las proteínas circulantes se sintetizan de forma predominante en el hígado, aunque también contribuyen en su producción las células plasmáticas.

Cuantitativamente la proteína mas importante es la albúmina (35 – 50 % de la concentración total de proteínas séricas) (Kaneko JJ, 1989). Al resto de proteínas se las conoce en conjunto como globulinas. Las funciones de las proteínas son muchas y variadas, pero las más importantes son las referentes al mantenimiento de la presión osmótica del plasma, el trasporte de sustancias a través del cuerpo, la inmunidad humoral, la acción tampón y la regulación enzimática. (Davidson y Lumsden, 2000) Las proteínas plasmáticas se dividen en albuminas y globulinas. ALBUMINA. La albumina es una única proteína plasmática que contiene una cantidad mínima de carbohidratos, es el componente proteico mas importante del plasma; LCR y orina, también sirve como proteína marcadora de diferentes formas de proteinuria. Su concentración varía en las especies, estando en un promedio 2,5 a 4,5 g/dL en plasma o en suero, es la proteína plasmática

mas importante en el

mantenimiento de la presión osmótica, pues ésta depende del número de de moléculas de albumina presentes. La albumina también es de importancia en el trasporte de la sangre de fármacos poco solubles y varias otras sustancias. (Ganrot K, 1988) La baja concentración de albumina plasmática puede ser el resultado de una sobrehidratación, pérdida de albumina del cuerpo por hemorragias, nefropatías, enteritis perdedora de proteínas o exudados marcados ((Blaisdell FS., Dodds WJ, 1977.), secuestro en las cavidades peritoneal y/o pleural o en tejidos subcutáneos, reducción en la síntesis de albúmina asociada con insuficiencia hepática crónica, o por malnutrición severa. Así mismo se considera una proteína de fase aguda APP, (por sus siglas en ingles: acute phase proteins), en consecuencia encontrar

hipoproteinemia leve

es frecuente

en casos de inflamación. También se ha

descrito hipoproteinemia en perros con hipoadrenocorticismo. No existen alteraciones en las que la síntesis de la albumina se incremente, por lo tanto un aumento en su concentración sugiere una deshidratación o un error en la prueba. Las alteraciones de la concentración de albúmina se interpretan mejor

cuando se examinan junto con la concentración total de globulinas. (Baker RJ, Valli VE 1988) Es una proteína sérica que condiciona la presión osmótica, capta calcio y transporta ácidos grasos y numerosos fármacos. En resumen

es posible

encontrar hipoalbuminemia en los siguientes cuadros clínicos: La desnutrición, las parasitosis, el síndrome de mala absorción crónica, la enfermedad hepática crónica, la enteritis exudativa y la glomerulonefritis .Una hipoalbuminemia con niveles normales de globulinas séricas

sugiere una disminución de la

producción de albúmina, un aumento de su perdida o un secuestro. (Davidson y Lumsden, 2000) Si tanto los niveles de albúmina y globulinas son bajos las causas pueden ser hemorragia, exudación o dilución. A menudo un estado de deshidratación grave incrementa los valores de albúmina sérica. (Sodicoff, 2002) Una hipoalbuminemia marcada (inferior a 1,5 g/l) se asocia al desarrollo de una ascitis y de un edema tisular. Puede producirse una acumulación de líquido a nivel peritoneal, cuando la concentración de albúmina es mayor de lo normal, y existe simultáneamente hipertensión portal, por ejemplo, en un proceso hepático crónico. (Burkhard y Meyer, 1995).

GLOBULINA. Las concentraciones totales de globulina se calculan en el plasma o suero restando la concentración de la albúmina de las proteínas totales. Las globulinas son un grupo muy heterogéneo de proteínas que se clasifican como α, β y γ-globulinas. La concentración total de globulinas en el plasma puede ser baja (hipoglobulinemia) por una sobrehidratación, pérdida de globulinas del cuerpo (hemorragia, enteritis perdedoras de proteínas, exudados masivos…), un fallo en la inmunidad pasiva en neonatos o un defecto en la síntesis de inmunoglobulinas. La hiperglobulinemia se suele presentar en casos de deshidratación, o por un aumento en la síntesis de globulinas. El aumento

en la síntesis de APP (proteínas de fase aguda), puede contribuir a la hiperglobulinemia que suele aparecer en asociación en la respuesta inflamatoria que se da frente a las agresiones de los tejidos. Los linfocitos B neoplásicos y las células plasmáticas pueden también mostrar incrementos de la síntesis de inmunoglobulinas. (J. Meyer 2007)

CONCLUSIONES

La medicina laboratorial ha ganado un importante lugar dentro de la practica clínica, por ofrecer una posibilidad amplia de correlación durante el proceso diagnóstico, como también por dar la opción de realizar un seguimiento paraclínico de la evolución del paciente y su respuesta a la terapéutica aplicada. Así mismo se consigue a través de una practica disciplinada en el ejercicio de la

medicina laboratorial, obtener evidencias

de la sensibilidad y

especificidad de algunas pruebas y su poder decisorio en la orientación de los diagnósticos diferenciales Es imperativo, para que la evidencia paraclínica obtenida alcance un valor probatorio y una real dimensión; que sea contrastada con los hallazgos clínicos del examen físico y contextualizada para cada paciente en particular. Por la anterior argumentación se hace absolutamente necesario disponer de documentos que presenten resultados de los valores de

referencia

estudiados y confiables, que sean acordes a las condiciones geográficas, ambientales, culturales y nutricionales, propuestos en el estudio, manera tal que se muestren como verdaderamente

de

consecuentes con el

hábitat (¿entorno?) de los pacientes estudiados El clínico debe cultivar su “capacidad de discernimiento”, en un grado tal que, le permita tomar decisiones acertadas – y justificadas-, en el momento de tener que definir el tipo y número de pruebas laboratoriales que le den soporte a las orientaciones clínicas, terapéuticas y de pronóstico que deba ofrecer a los pacientes

BIBLIOGRAFÍA

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