1982

FUNDACION

Dr. J.R. Villavicencio

Reflexiones y nuevos hallazgos en resistencia a vancomicina. Dres. Esteban C. Nannini1; José María Casellas2 1

Infectólogo, Sanatorio Parque Rosario. Argentina Laboratorio CIBIC y Sanatorio Parque Rosario. Argentina Centro de Estudios en Antimicrobianos (CEA) Buenos Aires. Argentina. [email protected] 2

Presidente del Comité de Resistencia a Antibióticos de la Asociación Panamericana de Infectología.

Resumen La vancomicina es un antibiótico bactericida contra la mayoría de las bacterias gram-positivas. El aumento notable de su utilización desde principios de los 80's ha probablemente contribuído a la aparición de organismos con disminuída susceptibilidad a glucopéptidos. En 1986 se aíslan cepas de enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) (CIM $32 :g/ml) en Europa y luego en Estados Unidos; en los años siguientes, la propagación incluye a los cinco continentes. En Argentina el primer caso se describió en 1996. El mecanismo común de VRE es la formación de un precursor del peptidoglucano con disminuída afinidad por glucopéptidos. La resistencia adquirida se encuentra frecuentemente en E. faecium, seguido con menor frecuencia por E. faecalis. Los tipos VanA y VanB representan la mayoría de la resistencia a glucopéptidos. Como hipótesis sobre el origen de estos genes figuran los organismos productores de glucopéptidos Amycolatopsis orientalis y Streptomyces toyocaensis, quizás incluyendo organismos intermedios, probablemente en tiempos remotos. En 1996 se comienzan a describir cepas de Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a glucopéptidos (GISA) (CIM de vancomicina: 8 :g/ml), constatándose una pared celular de mayor grosor con aumento significativo en los residuos D-alanil-D-alanina que atraparían a los glucopéptidos impidiéndoles alcanzar el blanco real. En el 2002 (dos cepas) y en el 2004 (una cepa), se reportan S. aureus “verdaderamente” resistentes a vancomicina (VRSA) (CIM >32 µg/ml) en Estados Unidos, en las cuales se amplificó el gen vanA del VRE. Casos aislados de Streptococcus pneumoniae con tolerancia a la vancomicina también han sido reportados aunque con implicancias clínicas todavía desconocidas. Aunque menos frecuentemente asociados a enfermedad en humanos, los géneros Leuconostoc y Pediococcus, y Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, y Lactobacillus plantarum son intrínsicamente resistentes a glucopéptidos. El desarrollo de resistencia a los glucopéptidos ha progresado extraordinariamente en organismos gram-positivos; el uso prudente de estos antibióticos, medidas de control de infecciones eficaces, y el desarrollo de nuevos compuestos activos contra gérmenes gram-positivos siguen siendo vital para poder detener el auge de resistencia a glucopéptidos.

Abstract Vancomycin is a bactericidal antibiotic with activity against most of the gram-positives organisms. Since early 1980s, a steady rise in vancomycin use has contributed to the increase in organisms with decreased glycopeptides susceptibility. In 1986, strains of vancomycin resistant enterococci (VRE) (MIC $32 :g/ml) were isolated in Europe and United States; the following years, VRE strains were reported worldwide. The first case in Argentina was described in 1996. The common pathway in VRE strains is the presence of peptidoglycan precursor with decreased affinity for glicopeptides. Acquired glycopeptide resistance is found most often in E. faecium, followed by E. faecalis. VanA and VanB account for the vast majority of glycopeptide resistance. One hypothesis postulates that the remote source of the vancomycin-resistance genes in VRE lies within the glycopeptide-producing organisms (Amycolatopsis orientalis and Streptomyces toyocaensis), may be with intermediate organisms, and most likely, in a very remote period of time. In 1996 the description of Staphylococcus aureus strains with intermediate resistance to glycopeptides (GISA strains) (MIC 8 :g/ml) was reported; these strains have a significant thickening of the cell wall with an increased amount of D-alanyl-D-alanine residues that appear to trap, keeping them from reaching their actual target sites near the cytoplasmic membrane. In 2002 (two strains) and in 2004 (one strain) S. aureus “truly” resistant strains to vancomycin (VRSA) (MIC $32 µg/ml) were found in USA; in all of which the vanA gene of VRE was amplified. Case reports of Streptococcus pneumoniae with tolerance to vancomycin were also found although the clinical impact is still unknown. Although less often associated with human disease, the genera Leuconostoc and Pediococcus, and the species Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, and Lactobacillus plantarum are intrinsically resistant to glycopeptides. The level of resistance to glycopeptides has spread significantly in gram-positives cells during the last two decades; the judicious use of these antibiotics, efficacious infection control measures, and the development of new compounds with activity against gram-positives organisms are crucial to cease the continuous rise in glycopeptides resistance. Key words: vancomycin - enterococcus staphylococcus - glycopeptides - resistance

Palabras clave: vancomicina - enterococo estafilococo - glucopeptidos - resistencia

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Reflexiones y nuevos hallazgos en resistencia a vancomicina.

Introducción La vancomicina es un glucopéptido tricíclico complejo que consiste en una cadena peptídica y un disacárido compuesto por vancosamina y glucosa, y cuyo peso molecular es mucho más alto que el de otros antimicrobianos (12). El efecto primario de los glucopéptidos es la inhibición de la síntesis de pared bacteriana (13). El blanco de los glucopéptidos son los residuos D-alanil-D-alanina de los precursors peptidoglucanos, a los cuales las moléculas de los glucopéptidos engloban formando un complejo estable. Este complejo no puede ser tomado por la enzima glucosiltransferasa, llevando a una inhibición en la incorporación de monómeros en la cadena de peptidoglucanos en desarrollo, interrumpiendo así la síntesis de pared celular (13). Este glucopéptido ha sido considerado un antibiótico de amplio espectro contra gérmenes gram-positivos (incluyendo anaerobios gram-positivos), habiendo gérmenes resistentes a la misma pero que, en general, carecían de significancia clínica. Sin embargo, en la últimas décadas se ha presenciado un aumento global en la prevalencia de gérmenes con sensibilidad disminuída a la misma teniendo ellos implicancias clínicas concretas (12). En la Tabla 1 pueden verse los hechos más importantes en cuanto al uso de la vancomicina. Enterococcus spp.

Tabla 1: Hechos relevantes sobre el uso de la vancomicina 1958

1960s:

1967

Ya en 1988 se publica la aparición de cepas de enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) (CIM $32 :g/ml) proveniente del Reino Unido, cuando 48 cepas Enterococcus faecium y 7 cepas Enterococcus faecalis se recuperaron desde 1986 (1) En el mismo año, dos cepas VRE E. faecium se habían recuperado de dos pacientes con leucemia aguda en Francia (2). En 1989 se publica una cepa VanB de E. faecalis que se había aislado en 1987 en St. Louis, Missouri, Estados Unidos (3). A principios de los 90's se produjo una dramática diseminación de VRE en hospitales de New York (14), luego en países europeos (15), Africa (16), y Asia (17) documentando una distribución mundial de cepas VRE. En Argentina, el primer caso de infección por VRE se reportó en 1996 en una cepa de E. faecalis productora de Van B (4), y actualmente su presencia se ha constatado en numerosos centros del país. Seis tipos de resistencia a los glucopéptidos en enterococos han sido descriptos, cuyos nombres representan sus respectivos genes de la ligasa ( por ejemplo: vanA, vanB, etc.), a saber: VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, and VanG. Un gen relacionado, vanF, ha sido descripto en cepas de Paenibacillus (anteriormente Bacillus) popilliae (un pesticida biológico) (18), sin estar relacionado con enterococos. El mecanismo común de estos tipos de resistencia es la formación de un precursor del peptidoglucano con disminuída afinidad por glucopéptidos, resultando en una menor inhibición

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de la síntesis de peptidoglucano (19). La resistencia a glucopéptidos en enterococos se clasifica de acuerdo a si su resistencia es intrínseca o adquirida. La primera es una característica intrínseca de las especies móviles de enterococos E. gallinarum y E. casseliflavus/flavescens, los cuales llevan los genes vanC-1, y vanC-2/vanC-3, respectivamente (20). En general, el aislamiento de estas especies no implica la implementación de procedimientos de control de infección estrictos (19), a menos que sean altamente resistentes a glucopéptidos sugiriendo la presencia de los genes transferibles vanA o vanB (21). La resistencia adquirida se encuentra frecuentemente en E. faecium, seguido con menor frecuencia por E. faecalis, y muchos menos comunmente en las otras especies de enterococos. Los tipos VanA y VanB representan la mayoría de la resistencia a glucopéptidos. Las cepas VanA muestran alta CIM de vancomicina y teicoplanina, mientras que

1980s:

Se introduce para uso clínico a la vancomicina, llamada “barro del Mississippi” por su color y sus impurezas

Se dispone de las penicilinas semisintéticas y de las cefalosporinas resistentes a la hidrólisis por la lactamasa estafilocócica, desplazando el uso de vancomicina contra Staphylococcus aureus resistente a la penicilina

Primer S. aureus meticilino-resistente (MRSA)

Aumenta la incidencia de infecciones por MRSA con brotes en numerosos hospitales importantes; junto con ello comienza a aumentar el uso de vancomicina a nivel mundial

1986

Primer Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina (VRE)

1990s:

Se incrementan continuamente la prevalencia de MRSA en cepas de origen nosocomial, el uso de vancomicina, y los reportes de brotes causados VRE

1992

Se transfieren in vitro los genes de resistencia a la vancomicina del enterococo al S. aureus

1996

Primer S. aureus con resistencia intermedia a glicopéptidos (GISA)

1999

Se introduce quinopristina-dalfopristina para infecciones causadas por E. faecium resistente a vancomicina (EE.UU.)

2000

Se aprueba linezolide para su uso contra infecciones por VRE (EEUU.)

2001

Reporte de cuatro pacientes con infección por E. faecium resistente a linezolide

2002

Aislamiento de dos cepas de origen clínico de S. aureus resistente a vancomicina (VRSA) pudiéndose amplificar el gen vanA del VRE (EE.UU.)

2004

Aislamiento de otra cepa VRSA, también con el gen vanA del VRE

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las VanB son tipicamente susceptibles a teicoplanina, con bajo nivel de resistencia a vancomicina (19). La expresión de los genes vanA está regulada por un sensor (una kinasa de membrana) (VanS) que censa los glucopéptidos en el medio y activa la respuesta del regulador citoplasmático (VanR), el cual dispara la transcripción de los genes de resistencia específicos y los de regulación. De forma similar actúa el grupo de genes vanB, con la diferencia que el censor (VanSB) no parece reconocer a la teicoplanina (22). La epidemiología, la diseminación de las cepas VRE en Europa y en Estados Unidos tienen notables diferencias (19). En la Unión Europea, el glicopéptido avoparcina fue frecuentemente utilizado en la alimentación de animales para consumo humano, seleccionando cepas VRE en la flora intestinal de estos animales (23). La contaminación de estos presumiblemente llevó a la alta tasa de colonización intestinal por VRE en voluntarios sanos de esos países europeos (23,24) Sin embargo, la prevalencia de VRE en pacientes hospitalizados de la mayoría de los países europeos no ha alcanzado la magnitud epidémica de los Estados Unidos (25), donde, por otra parte, los glucopéptidos nunca han sido aprobados como parte de la alimentación para animales de consumo, y la colonización intestinal por VRE ha sido practicamente indectable en la población general (excepto las especies endógenamente resistentes Enterococcus gallinarum y Enterococcus casseliflavus) (26). El uso indiscreminado de vancomicina en el área del hospital es probablemente uno de los culpables para la rápida selección y diseminación de cepas VRE en ese medio ambiente (19). La proporción de VRE entre las cepas de enterococo de origen nosocomial ha continuado su ascenso durante años recientes en Estados Unidos, como ha sido reportado por el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (27). El origen de los genes vanA/B El origen de la maquinaria genética responsable de la resistencia vancomicina en enterococos ha sido motivo de controversia y de numerosas hipótesis, aún ninguna confirmada. Para empezar, los genes genes vanA y vanB se han amplificado en numerosas bacterias no enterocócicas, como ser Oerskovia turbata, Arcanobacterium haemolyticum (28) Streptococcus bovis (29. Streptotococcus. Gallolyticus (39) and Bacillus circulans (31), y más recientemente y de forma extremadamente preocupante, Staphylococcus aureus (8,9). Estos parecen ser espóradicos ejemplos de transmisión horizontal y no hay evidencia que sugiera que estas bacterias no enterocócicas sean la fuente de los genes vanA/B. Es de tener en cuenta que algunos organismos gram-positivos son naturalmente resistentes a la vancomicina, como ser Leuconostoc spp., Lactobacillus spp., y Pediococcus spp.; sin embargo, las ligasas D-Ala:D-Lac de estos organismos no son similares a la ligasa VanA o ni a la VanB (32). Erysipelothrix rhusiopathiae es también resistente a la vancomicina, aunque los genes vanA y vanB no han

sido detectados en este organismo (33). Como mencionamos anteriormente, E. gallinarum y E. casseliflavus con los genes intrínsecos vanC y su ligasa VanC con solo un 37-39% de identidad en la sequencia de aminoácidos que aquella del fenotipo VanA/B (20) haciendo poco probable que los genes vanC sean el origen reciente de los genes vanA and vanB. Algunos resultados sugieren que el origen de estos genes podría estar en los organismos que producen glucopéptidos: Amycolatopsis orientalis y Streptomyces toyocaensis. Éstos tienen una alta similaridad en la sequencia de aminoácidos de su ligasa D-Ala-D-Ala a la de las ligasas VanA y VanB (5), y en contiguidad a estos se encontraron productos con sorprendente similitud con los VanH y VanX de los genes de cepas VRE en las cepas A. orientalis C329.2 y S. toyocaensis NRRL 15009 (34). Sin embargo, no se encontraron homólogos a otros productos regulatorios (VanR y VanS), a la carboxipeptidasa VanY en ninguno de estos organismos. Esto, más el hecho que el contenido G+C de los genes de resistencia de S. toyocaensis y A. orientalis es mucho más alto que aquel de los genes vanA y vanB (65.5% y 63.6% versus 44% y 49%, respectivamente) sugiere que, si estos organismos son el origen cierto, es muy remoto. Se ha hipotetizado la presencia de organismos intermedios entre las bacterias productoras de glucopéptidos y VRE, las cuales prodrían representar la dilución del contenido original de G+C (34), presumiblemente hace miles a millones de años. Mientras un importante progreso se ha hecho en esta área, el origen exacto de los genes de resistencia a la vancomicina y cómo, cuándo y por qué estos genes han alcanzado al enterococo, permanecen sin respuestas. Staphylococcus aureus En mayo de 1996, se documenta la primera infección clínica por S. aureus con resistencia intermedia a glucopéptidos (GISA) o vancomicina (VISA) en Japón, cepa que carecía los genes de resistencia a vancomicina encontrados en enterococos (6). Esta cepa mostró una CIM de vancomicina de 8 g/ml, la cual se encuentra en el rango de susceptibilidad intermedia a vancomicina (8 16 :g/ml) según los valores de corte del NCCLS de Estados Unidos (35). El análisis posterior de dicha cepa (y de otras más) demostró que poseen una pared celular de mayor grosor conteniendo un aumento significativo en los residuos D-alanil-Dalanina, los cuales podrían ser el resultado de un aumento de la síntesis de precursores de pared (6) o de una disminución de la degradación de los mismos (36). Anteriormente, cepas derivadas de S. aureus con 4 a 8 veces la CIM para vancomicina de la cepa inicial habían podido generarse en el laboratorio mediante pasajes seriados en presencia de vancomicina, las cuales también tenían un engrosamiento significativo de la pared celular (37). La presencia de los residuos D-alanilD-alanina en mayor cantidad en la pared celular (engrosada) atraparían a los glucopéptidos (estos residuos son precisamente el blanco de acción natural

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Reflexiones y nuevos hallazgos en resistencia a vancomicina.

de los glucopéptidos), impidiéndoles alcanzar el blanco real cerca de la membrana citoplasmática (7). Avalando esta hipótesis se encontró una correlación positiva entre el engrosamiento de la pared celular y la CIM de vancomicina y teicoplanina.(38). Dado que las cepas GISA no son detectadas in vitro por el método de difusión por discos, se debe determinar la CIM por dilución en caldo o agar o por tiras E-test (30,40). Cepas GISA han sido aisladas en pacientes con falla terapéutica a vancomicina (41) y, como era de esperar, se obtuvo peor respuesta a vancomicina en el modelo de endocarditis experimental usando estas cepas (42). Otro forma de menor susceptibilidad a la vancomicina en S. aureus es el fenómeno llamado heterorresistencia. La heterorresistencia significa que solo una subpoblación de células (a veces tan bajo como 1 en 100,000 bacterias) puede crecer en un medio de cultivo sólido que contenga vancomicina y que cuando se recultiva, se requieren más de 8 :g/ml de vancomicina para su inhibir su crecimiento(41). Estas cepas heterorresistentes son consideradas precursoras de las cepas VISA (7). Los tests convencionales de susceptibilidad no pueden identificar estas células heterorresistentes debiéndose realizar un análisis poblacional (determinación del número de células que sobreviven a un aumento progresivo de la concentración del antibiótico). La diseminación de estas cepas heterorresistentes ha sido confirmado en hospitales japoneses (43), pero parece haber sido mínima en Estados Unidos [44]. Algunos casos de falla terapéutica en pacientes infectados con cepas heterorresistentes han sido reportados (45,46), y en el modelo experimental de endocarditis, la respuesta a vancomicina fue significativamente afectada cuando cepas heterorresistentes fueron utilizadas (46). Sin embargo, la significancia clínica global y el impacto de estas cepas con heterorresistencia se desconoce y aún no se aconseja realizar screening para su detección en forma rutinaria (47). Típicamente, las cepas VISA (de ahí que deban denominarse GISA) también presentan disminuída susceptibilidad a teicoplanina (CIM 8 g/ml) [7]. Fueron reportadas además, cepas de S. aureus con menor sensibilidad a teicoplanina aún siendo susceptibles a vancomicina antes de la aparición de las cepas VISA a principios de los 90's (48). En el 2002, dos cepas de S. aureus verdaderamente resistentes a vancomicina fueron descriptas (VRSA) en Estados Unidos (8,9). Las CIMs de vancomicina fueron 1024 g/ml y 32-64 g/ml para la primera y segunda cepas, respectivamente (9-49). Más recientemente, otra cepa aparentemente no relacionada a las dos anteriores fue aislada en New York (10). Estas cepas fueron epidemiológicamente no relacionadas una de otra y, en ambas, el gen enterocócico vanA fue amplificado; en un paciente, se había aislado una cepa de E. faecalis con el gen vanA en la misma úlcera donde se aisló la cepa de S. aureus, sugiriendo transferencia genética del gen vanA entre ambas bacterias (8,9). Las medidas de control de infecciones parecieron controlar la diseminación de estas cepas (49).

058

Staphylococcus coagulasa negativo En los estudios in vitro efectuados en los 80's encontraron CIM más alta de teicoplanina, a veces en el rango de resistencia, contra cepas meticilino-resistente de Staphylococcus haemolyticus (50). En general, las CIMs de teicoplanina frente a Staphylococcus coagulasa-negativos muestran un rango amplio, ocasionalmente más allá del nivel de corte establecido por el NCCLS de Estados Unicos (CIM $32 :g/ml) (51,52). Las CIMs de vancomicina son generalmente menos variables y dentro del rango de susceptibilidad [53], aunque cepas de S. haemolyticus y S. epidermidis resistentes han sido descriptas (54,55). Streptococcus pneumoniae Históricamente S. pneumoniae ha sido susceptible a la actividad bactericida de la vancomicina; sin embargo, en forma preocupante, se han descripto recientemente cepas con tolerancia a la misma (56). Tres por ciento de 116 cepas de neumococo fueron tolerantes a la vancomicina utilizando la técnica de las curvas de letalidad (57). Otros autores, utilizando métodos similares no pudieron encontrar tolerancia a vancomicina en 120 cepas de neumococos (58). Es difícil determinar la implicancia clínica de estos datos. Otras bacterias gram-positivas Aunque menos frecuentemente asociados a enfermedad en humanos, los géneros Leuconostoc y Pediococcus, y ciertos Lactobacillus spp. (Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, y Lactobacillus plantarum) son intrínsicamente resistentes a glucopéptidos (11). Otro organismo gram-positivo, E. rhusiopathiae, es también naturalmente resistente a la vancomicina (59). Aparentemente, estos géneros y especies mencionadas producen un precursor de peptidoglucano en el cual el dipéptido terminal no es Dalanil-D-alanina, por lo tanto los glucopéptidos no pueden efectuar el secuestro (60,61). Conclusión El uso de la vancomicina a nivel mundial ha experimentado un aumento significativo desde la década de los 80's debido al aumento en la incidencia de infecciones por S. aureus meticilino-resistentes, y al incremento en la colocación de materiales protésicos y catéteres que favorecen la infección por bacterias que suelen ser resistentes a â-lactámicos (ejemplo: Staphylococcus coagulasa negativos). La aparición de cepas de VRE advirtió seriamente a la comunidad médica una vez más que los avances terapéuticos tienen sus límites y que el desarrollo de infecciones potencialmente letales en que no exista tratamiento efectivo es nuevamente factible. La transmisión del gen de resistencia vanA, in vitro primero e in vivo recientemente, a un gérmen de mayor virulencia y prevalencia dentro y fuera del ámbito hospitalario como

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S. aureus causó mayor alarma aún. Es de considerar también preocupante el hecho que éste último organismo sea capaz de desarrollar menor sensibilidad a los glucopéptidos (cepas GISA), producto de la presión selectiva continua del antibiótico. Todo estos datos apuntan hacia la necesidad imperativa de utilizar los glucopéptidos en forma prudente, mantener normas de control de infecciones para evitar la propagación de cepas multi-resistentes y de continuar la investigación activa en el desarrollo de nuevas drogas con actividad contra gérmenes multi-resistentes. Bibliografía (1) Uttley, A.H., et al., Vancomycin-resistant enterococci. Lancet, 1988. 1(8575-6): p. 57-8. (2) Leclercq, R., et al., Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med, 1988. 319(3): p. 157-61. (3) Sahm, D.F., et al., In vitro susceptibility studies of vancomycinresistant Enterococcus faecalis. Antimicrob Agents Chemother, 1989. 33(9): p. 1588-91. (4) Casellas, J.M., Primer aislamiento en Argentina de Enterococcus faecalis resistente a vancomicina. La Gaceta del CINDIM, 1996. 4(1): p. 22. (5) Marshall, C.G., et al., D-Ala-D-Ala ligases from glycopeptide antibiotic-producing organisms are highly homologous to the enterococcal vancomycin-resistance ligases VanA and VanB. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. 94(12): p. 6480-3. (6) Hanaki, H., et al., Activated cell-wall synthesis is associated with vancomycin resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strains Mu3 and Mu50. J Antimicrob Chemother, 1998. 42(2): p. 199-209. (7) Hiramatsu, K., Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: a new model of antibiotic resistance. Lancet Infect Dis, 2001. 1(3): p. 14755. (8) CDC, Staphylococcus aureus resistant to vancomycin--United States, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2002. 51(26): p. 565-7. (9) CDC, Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus--Pennsylvania, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2002. 51(40): p. 902.

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Reflexiones y nuevos hallazgos en resistencia a vancomicina.

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ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2004 | Nº XII | 055 - 060