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Revisión metodológica de los ensayos clínicos en micosis cutáneas superficiales Eduardo Fonseca Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. La Coruña. España.

En esta revisión se exponen aspectos generales de los ensayos clínicos, así como de las micosis cutáneas, para finalizar con el diseño de ensayos clínicos aplicado a dicha afección, con el objetivo de facilitar la interpretación crítica de los estudios publicados en la bibliografía. Se definen los ensayos clínicos, se describen los diferentes tipos y se incide en la definición de poblaciones y en las variables utilizadas como medida de la respuesta a un tratamiento experimental. Los ensayos clínicos en micosis pueden estar diseñados de formas diversas que condicionen las conclusiones finales y, por ello, es importante que el clínico disponga de los conocimientos que este artículo pretende aportar. Palabras clave: Metodología. Micosis cutáneas. Dermatofitosis. Tiñas. Candidiasis. Pitiriasis versicolor. Antifúngicos. Ensayos clínicos.

Methodological review of clinical trials in superficial cutaneous mycoses This review presents general aspects concerning clinical trials and cutaneous mycoses, and ends with a discussion of the design of clinical trials applied to these infections, with the aim of facilitating critical interpretation of studies published in the literature. Clinical trials are defined, the distinct types are described and the definition of the populations and the variables used to measure response to an experimental treatment are stressed. Clinical trials in mycoses can have various designs that influence the final conclusions. Therefore, it is important for the clinician to be aware of the knowledge that this article aims to provide. Key words: Methodology. Cutaneous mycoses. Dermatophytoses. Tineas. Candidiasis. Pityriasis versicolor. Antifungal agents. Clinical trials.

Los ensayos clínicos representan una herramienta imprescindible en la investigación clínica, ya que permiten estimar el efecto de las intervenciones realizadas para mejorar la salud de un paciente o de una comunidad. Sin embargo, este efecto puede variar en función de cómo se haya realizado el estudio. Dependerá del objetivo del ensayo (no inferioridad o superioridad), las características de los pacientes incluidos, el tamaño de muestra, la variable principal, la elección del grupo control, el análisis estadístico y la calidad en la recogida de datos, entre otros factores. Las características de los pacientes incluidos, por ejemplo, podrían llevar a la conclusión errónea de que 2 fármacos son equivalentes cuando la población escogida nunca hubiera permitido detectar diferencias en caso de haberlas. Imagínese un estudio que pretenda evaluar un antifúngico tópico en comparación con placebo en micosis cutáneas con un solo criterio de inclusión: presencia de eritema. Se incluiría a pacientes con micosis, pero la gran mayoría de ellos no presentarían la enfermedad, simplemente tendrían eritema. En estos pacientes, dado que la etiología no es el hongo, la respuesta obtenida Correspondencia: Dr. E. Fonseca. Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. Xubias de Arriba, 84. 15006 La Coruña. España. Correo electrónico: [email protected]

en el grupo placebo sería similar al grupo con terapia antifúngica y llegaríamos a la conclusión errónea de equivalencia entre el placebo y el antifúngico en las micosis, por no haber escogido a la población realmente afectada de la enfermedad en estudio. La interpretación crítica de los ensayos en micosis cutáneas superficiales requiere conocimientos sobre el diseño de estudios, como la población en estudio (en adelante denominada experimental) o la variable principal, que son los conceptos que pretenden aportar estas líneas. Para ello, en primer lugar, se abordarán aspectos generales de los ensayos clínicos, como su definición, tipología, definición de poblaciones y evaluación de la respuesta. En segundo lugar, se expondrán aspectos generales de las micosis cutáneas, como el diagnóstico y la evaluación, para finalizar con recomendaciones sobre el diseño de ensayos clínicos en dicha afección. Conceptos generales de ensayos clínicos Definición El Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, contempla 2 tipos de estudios: los ensayos clínicos (estudios experimentales) y los estudios observacionales. El ensayo clínico se define como toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación, con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia1. Por otro lado, el estudio observacional se define como aquel en que los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones normales de la práctica clínica (aquellas establecidas en la autorización de comercialización). La asignación de un paciente a una estrategia terapéutica concreta no estará decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que estará determinada por la práctica habitual de la medicina, y la decisión de prescribir un medicamento concreto estará claramente disociada de la decisión de incluir al paciente en el estudio. No se aplicará a los pacientes ninguna intervención, ya sea diagnóstica o de seguimiento, que no sea la habitual de la práctica clínica, y se utilizarán métodos epidemiológicos para el análisis de los datos recogidos1. Tipología De acuerdo con el grado de solidez de la evidencia científica podemos distinguir diferentes tipos de ensayos clínicos. El diseño más débil es el ensayo clínico no controlado, en el que todos los sujetos reciben el mismo tratamiento. Sin embargo, puede ser el único posible en enfermedades de baja prevalencia. La adición de un grupo control permite discriminar la respuesta del paciente (p. ej., cambio en la sintoMed Clin (Barc). 2006;126(Supl 1):61-5

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TABLA 1 Ventajas y limitaciones de los ensayos clínicos aleatorizados controlados Ventajas

Limitaciones

Mayor control del medicamento en investigación

La metodología de los ensayos clínicos no permite obtener toda la información deseada por consideraciones éticas Validez interna y validez externa Se realizan en muestras seleccionadas que dificulta la generalización a la población externa

Mayor control de los factores pronósticos que pueden influir en el resultado (gracias a la asignación aleatoria) de modo que elimina ruido y permite establecer relaciones causa-efecto entre los resultados y el medicamento en investigación

Las intervenciones pueden ser muy rígidas, estar muy estandarizadas y diferir de lo que es la práctica habitual, dificultando la generalización Habitualmente, se relaciona una intervención terapéutica y su efecto en la enfermedad, mientras que en los estudios observacionales se pueden evaluar factores de riesgo Coste elevado Tomada de Argimón y Jiménez Vila3.

matología) causada por factores diferentes del tratamiento que estamos evaluando, como la progresión natural de la enfermedad, las expectativas del paciente o del médico u otros tratamientos2. En otras palabras, el ensayo clínico controlado nos permite saber cómo habrían respondido los pacientes en caso de no recibir el tratamiento experimental o de recibir un tratamiento de eficacia conocida. En el ensayo clínico controlado, no aleatorizado, la asignación al tratamiento (experimental o control) es conocida por el investigador antes de obtener el consentimiento informado, de forma que este tipo de estudio no permite afirmar que los sujetos asignados a cada grupo sean comparables. Para asegurar la comparabilidad entre grupos, los sujetos deben ser asignados aleatoriamente, de forma que ni el sujeto ni el investigador puedan influir sobre la asignación de tratamientos. Este tipo de estudio se denomina ensayo clínico controlado, alea-

torizado y representa el diseño de referencia, al ser el más sólido desde el punto de vista de evidencia científica. Este ensayo puede ser abierto, si los sujetos y/o investigadores saben qué tratamiento recibe cada sujeto durante el estudio, o doble ciego, si ni los sujetos ni los investigadores lo saben. En este artículo nos referiremos a ensayo clínico entendiéndolo como controlado y aleatorizado, con las ventajas y limitaciones que se muestran en la tabla 13. Definición de poblaciones La figura 1 muestra la estructura básica de un ensayo clínico, partiendo de la población externa, que es la que comprende los pacientes a los que se pretende generalizar los resultados obtenidos. Los criterios de selección (inclusión y exclusión) determinaran la población objetivo, aquella en la

Población externa Criterios de selección Población objetivo Consentimiento informado Muestra Asignación aleatoria

Experimental

Control

Intención de tratar Abandonos Retiradas Desviaciones Incumplimiento

Intención de tratar Abandonos Retiradas Desviaciones Incumplimiento

Seguimiento/ visitas

Cumplen protocolo

Cumplen protocolo

Medida variable principal

Medida variable principal Conclusiones Fig. 1. Estructura básica de un ensayo clínico aleatorizado.

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que se desea realizar el estudio. Las intervenciones terapéuticas en un ensayo clínico se aplican a un grupo más pequeño de pacientes, la denominada muestra, que se extrae de la población objetivo. En las fases tempranas del desarrollo clínico de fármacos, los criterios de selección son restrictivos, ya que deben proporcionar una población que maximice la probabilidad de observar efectos clínicos de interés, de modo que la población representa un subgrupo homogéneo de la población total de pacientes y si en ella se observan efectos clínicos, al haber reducido la variabilidad, éstos podrán ser explicados por el efecto del tratamiento. Sin embargo, en los ensayos confirmatorios, de fase III, es necesario poder validar los resultados obtenidos en la población objetivo con la población externa y, para ello, los sujetos incluidos deben acercarse lo máximo posible a la población externa, de modo que los criterios de selección son más amplios4,5. A partir de la muestra, de los pacientes incluidos en el ensayo, se define la población que ha cumplido con el protocolo (per protocol [PP], de «datos evaluables» o de «casos válidos») como el conjunto de pacientes que se adhieren suficientemente al protocolo para garantizar que sus datos probablemente muestren los efectos del tratamiento. La adherencia al protocolo incluye exposición al tratamiento, la existencia de medidas de respuesta y la ausencia de transgresiones mayores del protocolo. Por otro lado, la población por intención de tratar (intention to treat [ITT], «datos completos» o «tal como se aleatorizaron») establece que el efecto de una intervención terapéutica se estima mejor evaluando según el plan de tratamiento previsto (la intención de tratar) más que por el tratamiento finalmente recibido5,6. Las poblaciones por intención de tratar representan la situación más parecida a la práctica clínica y son aconsejables para demostrar la superioridad de un fármaco frente a otro. Los pacientes que han cumplido con el protocolo configuran poblaciones homogéneas y, por tanto, son las poblaciones que permitirán detectar diferencias entre tratamientos en caso de haberlas. Es decir, son las que conservan mayor sensibilidad, de forma que son las poblaciones recomendadas para estudios de no inferioridad6,7. Medida de la respuesta (variable principal y variables secundarias) La variable principal es la que nos va a permitir comparar los 2 tratamientos o más y concluir. Debe proporcionar la información más relevante desde el punto de vista clínico y la evidencia más convincente de acuerdo con el objetivo principal del ensayo. La definición de la variable principal debe incluir qué medimos, cómo y cuándo. Las variables secundarias proporcionan información complementaria relacionada con el objetivo principal y con los objetivos secundarios6. Diagnóstico y evaluación de las micosis cutáneas superficiales en la práctica clínica Al igual que en la gran mayoría de los procesos dermatológicos, la sospecha diagnóstica en las micosis cutáneas superficiales se establece fundamentalmente por la inspección, mediante el reconocimiento de patrones morfológicos. Los datos anamnésicos pueden tener valor orientador en algunos casos (p. ej., contacto con animales en las dermatofitosis, alteraciones inmunes o determinados tratamientos en las candidiasis), mientras que la sintomatología subjetiva es muy inconstante y puede estar ausente.

En estas circunstancias de dependencia de criterios subjetivos, la seguridad del diagnóstico clínico está condicionada por la habilidad del médico, quien además se enfrenta con gran frecuencia a cuadros clínicos modificados por terapias previas que alteran el aspecto habitual de las lesiones, sin llegar a resolverlas (p. ej., tiñas incógnitas). Como norma, la sospecha diagnóstica de micosis cutánea superficial debería ser corroborada por un estudio micológico. Aunque este principio no suele ser discutido, la realidad de la práctica clínica es bastante distante. El estudio micológico se divide en examen en fresco, cultivo e identificación del hongo responsable de la micosis. Para el primero se emplea material obtenido por raspado de la superficie cutánea (generalmente escamas), fragmentos de uñas o pelos, que se tratan con hidróxido de potasio y pueden teñirse con diversos colorantes, entre los que el más utilizado en la actualidad es el azul de lactofenol, para ampliar la visibilidad de los elementos fúngicos. Las principales limitaciones de este estudio son el grado de subjetividad, que lo hace depender una vez más de la habilidad de quien lo realiza, la falsa positividad por elementos fúngicos no patógenos, que resulta especialmente importante en algunas localizaciones como las uñas, y el hecho de que algunos hongos responsables de micosis superficiales, como especies de Candida o Malassezia, se encuentran de forma habitual como saprófitos en la piel, por lo que su valor se limita a evaluaciones morfológicas o cuantitativas. El cultivo tiene especial interés en las infecciones por dermatófitos, en las que permite confirmar el diagnóstico de dermatofitosis o tiñas. Su principal inconveniente es que el crecimiento puede requerir de 2 a 5 semanas e incluso más y que pueden existir falsos negativos, por dificultad de recoger una muestra adecuada o estar inhibido el crecimiento cuando se han aplicado tratamientos con anterioridad. Para la mayoría de las especies de Candida y Malassezia y en las infecciones ungueales para los mohos el cultivo tiene una limitada utilidad, dado que pueden encontrarse como saprófitos. Los estudios histopatológicos suelen realizarse únicamente cuando no se sospecha el diagnóstico de micosis, ya que aunque permiten demostrar la invasión por elementos fúngicos, pueden ser suplidos por técnicas menos agresivas. Una excepción, aunque poco utilizada, es el estudio histopatológico de fragmentos ungueales, incruento y de gran fiabilidad para el diagnóstico de las onicomicosis. Además del tipo de micosis, su localización y la extensión de las lesiones, otros parámetros son de poco interés en las evaluaciones diagnósticas y raras veces condicionan la actitud terapéutica en la práctica clínica. Diseño de ensayo clínico en micosis cutáneas Definición de poblaciones A menudo, en la práctica clínica, la terapia antifúngica se inicia y termina de acuerdo con los hallazgos clínicos, los cuales no son totalmente específicos de las micosis cutáneas. Existe, pues, un riesgo de incluir pacientes que no tengan la infección micótica, reduciéndose la sensibilidad del ensayo clínico para detectar diferencias entre el antifúngico en estudio y la terapia control. Por tanto, los criterios de selección deben asegurar, siempre que sea posible, que los pacientes que se incluyen sean aquellos que tengan la infección fúngica. La población objetivo en micosis cutáneas –aquella sobre la que queremos comparar 2 o más tratamientos– debe definirse como la población con diagnóstico clínico y micológico (a ser posible cultivo positivo) de infección8. Med Clin (Barc). 2006;126(Supl 1):61-5

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TABLA 2 Variable compuesta de evaluación clínica y micológica Respuesta efectiva Fallo terapéutico

Evaluación clínica

Evaluación micológica

Curación: suma de signos y síntomas igual a 0, o mejoría: suma de signos y síntomas igual o menor a 2* Suma de signos y síntomas mayor a 2*

Erradicación o presunta erradicación Persistencia o sobreinfección

*En función del estudio, el valor 2 puede variar a 1.

Parecería adecuado establecer como criterios de inclusión estas 2 valoraciones, pero la lentitud de la confirmación micológica mediante el cultivo (hasta más de 5 semanas en las dermatofitosis) limita su uso como criterio de inclusión por aspectos éticos, ya que el paciente podría empezar el tratamiento 5 semanas después del diagnóstico clínico. No obstante, existen estudios con estos criterios de inclusión9-11. Así pues, los criterios de inclusión no permiten seleccionar la población objetivo. Sin embargo, otras técnicas sí permiten seleccionar una población que sea la más similar posible a la que queremos estudiar. Una técnica diagnóstica es el examen fresco o microscopia directa (examen directo con solución de hidróxido de potasio, que puede complementarse con diversos colorantes), que proporciona información sobre la presencia de elementos fúngicos y tiene una elevada sensibilidad. A diferencia del cultivo, esta prueba no necesita esperar el crecimiento del hongo y se puede realizar de forma instantánea. Por tanto, es recomendable añadir su resultado como criterio de inclusión, con el objetivo de acercarnos a la población deseada9-17. Así, en el total de pacientes incluidos (muestra), y de cara al análisis de eficacia, se pueden definir 4 poblaciones diferentes8: – Población por intención de tratar o ITT. – Población por intención de tratar modificada o modified intention to treat population (MITT): conjunto de pacientes de la población ITT con confirmación de infección micológica. – Población por protocolo o PP. – Población por protocolo modificada o modified per protocol (MPP): conjunto de pacientes de la población PP con confirmación de infección micológica. La población ITT representa la más parecida a la práctica clínica, si suponemos que en la práctica habitual no se realiza confirmación micológica, mientras que si se realiza, la MITT es la más próxima. Medida de la respuesta: variable principal Evaluación clínica. La respuesta clínica suele categorizarse como curación o fracaso. La categoría «curación» debería definirse como la resolución completa de signos y síntomas, aunque podría ser aceptable definirla como la resolución hasta un punto en el que hiciera falta continuar con el tratamiento antifúngico. Diversos estudios realizados en micosis incluyen la valoración de eritema, prurito, descamación, vesículas, fisuras, maceración, exudación, pústulas, dolor y sensación de quemazón, aunque el síntoma prurito y los signos descamación y eritema son los más utilizados. Cada uno de ellos suele evaluarse empleando una escala, desde 0 hasta 3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave). Se considera curación como resolución completa cuando todos los signos y síntomas evaluados están ausentes. Evaluación micológica. La erradicación o persistencia del hongo identificado en la visita basal a menudo se presume

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a partir de la respuesta clínica, debido a la falta de escamas para la toma de muestra. Sin embargo, la demostración directa de erradicación o persistencia debe intentarse siempre que sea posible. La evaluación micológica puede basarse exclusivamente en el cultivo micológico o en su combinación con la microscopia directa. Tanto el cultivo como la microscopia son variables dicotómicas, en las que el resultado puede ser positivo o negativo. En caso de cultivo positivo, se identifica el hongo responsable de la micosis. La evaluación antes y después del tratamiento permite definir las siguientes categorías para valorar la eficacia desde el punto de vista micológico: persistencia (mismo hongo al finalizar el tratamiento que en visita basal), erradicación (evaluación micológica positiva antes del tratamiento y negativa después), presunta erradicación (evaluación micológica positiva antes del tratamiento y, al finalizarlo, no hay escamas para sacar muestra debido a la resolución clínica, no hay descamación) y sobreinfección (cultivo positivo al finalizar el tratamiento por un hongo diferente del identificado en la visita basal)8. Variables compuestas. La mayoría de ensayos clínicos publicados en micosis emplean como variable principal una combinación de la evaluación clínica y micológica9-13,17,18, aunque existen estudios en que la variable principal es sólo la micológica14,15,19,20, debido a que es una variable objetiva o estudios en los que se presentan ambas valoraciones de forma individual21. En las variables compuestas se definen 2 categorías, respuesta efectiva y fallo terapéutico, a partir de las valoraciones clínicas y micológicas, como se muestra en la tabla 2. Momento de evaluación. La evaluación clínica y micológica debe realizarse antes, durante, en el momento de finalizar el tratamiento y una vez finalizado. La evaluación en el momento de finalizar el tratamiento o end of therapy (EOT) puede ser útil. Sin embargo, ésta no debería ser empleada como prueba de curación o test of cure (TOC). Esta visita para evaluar la curación debe programarse entre las 72 h y los 10 días después de la última dosis de tratamiento, dependiendo de la farmacocinética del fármaco, de modo que el riesgo de reinfección en la valoración del TOC sea realmente bajo. Medida de la respuesta: variables secundarias Recidivas. Se considera que ocurre una recidiva cuando la infección reaparece tras una curación clínica, micológica o ambas. En el caso de las dermatofitosis, y teniendo en cuenta la velocidad de crecimiento de estos hongos en los cultivos, los seguimientos para descartar una recidiva deberían durar al menos 7-8 semanas. La distinción entre recidiva y reinfección, cuando es por el mismo hongo, puede ser imposible de distinguir y en la mayoría de los estudios se consideran de forma conjunta. Seguimiento de los síntomas y signos. La evaluación individual de los síntomas y signos se realiza durante el tratamiento para configurar la variable clínica. Además, es de

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gran utilidad para estudiar su resolución de forma individual y cuantificar el tiempo que el tratamiento experimental necesita para hacerlos desaparecer. Conclusiones Los ensayos clínicos en las micosis cutáneas superficiales aceptan muchas variaciones sobre su diseño que pueden condicionar las conclusiones finales. Por ello, la interpretación crítica de los resultados de estos ensayos debe realizarse considerando aspectos metodológicos, como el tipo de ensayo clínico, la población sobre la que se ha realizado el estudio (población objetivo), la población sobre la que se ha medido la respuesta y cómo se ha evaluado ésta, es decir, qué variable principal se ha empleado. Para poder detectar diferencias entre el antifúngico en estudio y la terapia de control, los criterios de selección deben asegurar, siempre que sea posible, que los pacientes que se incluyen (población objetivo) sean aquellos que tengan la infección fúngica y debería confirmarse con el examen directo. La variable principal más empleada es la que combina la valoración clínica junto con la micológica, ya que proporciona información sobre la resolución de signos y síntomas, y sobre la erradicación del agente causal, y debe medirse con posterioridad al momento de finalizar el tratamiento. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero, por el que se Regulan los Ensayos Clínicos con Medicamentos. 2. Note for Guidance on choice of control group in clinical trials. CPMP/ICH/364/96. 3. Argimón JM, Jiménez Vila. Métodos de investigación aplicados a la salud. Barcelona: Doyma; 1993. 4. Bakke OM, Carné X, García Alonso F. Ensayos clínicos con medicamentos. Fundamentos básicos, metodología y práctica. Barcelona: Mosby/ Doyma Libros; 1995. 5. Cobo, E. Diseño y análisis de un ensayo clínico: el aspecto más crítico. Med Clin (Barc). 2004;122:184-9. 6. Note for Guidance on Statistical Principles for Clinical Trials. CPMP/ICH/ 363/96.

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