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FORMACIÓN CONTINUADA Formación acreditada

Sepsis grave y shock séptico M. P. Rodrigo Casanova1, J. M. García Peña1, V. Rodríguez1, M. Ortega1, L. Aguilera Celorrio2 Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital de Basurto. Vizcaya.

Resumen La sepsis y el síndrome de disfunción multiorgánica debido a esta entidad producen más del 60% de las muertes en los pacientes críticos, a pesar de las mejoras introducidas en la asistencia a estos pacientes. A continuación describimos la fisiopatología, epidemiología, definición clínica y marcadores bioquímicos que ayuden en el diagnóstico, graduación de la severidad y progresión de la infección a sepsis y de sepsis severa a shock séptico. Nos centramos en las guías de tratamiento de la “Campaña Sobrevivir a la Sepsis”, añadiendo información sobre artículos de relevancia publicados posteriormente. Se ha utilizado como base de datos Ovid Medline desde 1997 hasta finales del 2006.

Palabras clave: Sepsis, shock séptico. Síndrome de disfunción multiorgánica. Polimorfismo genético. Tratamiento. Mortalidad.

Severe sepsis and septic shock Summary Sepsis and consequent multiorgan dysfunction syndrome are responsible for over 60% of deaths in patients receiving critical care in spite of improvements in patient management. We describe the pathophysiology, epidemiology, clinical picture, and biochemical markers that contribute to the diagnosis and assessment of infection severity and progression of infection to sepsis and from severe sepsis to septic shock. Our focus is on the guidelines of the Surviving Sepsis Campaign, complemented with additional information published since those guidelines appeared. The Ovid MEDLINE database was used for a search from 1997 through 2006. Key words: Sepsis. Septic shock. Multiorgan dysfunction syndrome. Genetic polymorphism. Therapeutics. Mortality.

Índice

1. Introducción

1. Introducción 2. Fisiopatología 3. Definición 4. Marcadores bioquímicos 5. Epidemiología 6. Tratamiento: – Resucitación inicial – Infección – Tratamiento de soporte: Ventilación, infusión, presores. – Otros tratamientos: Esteroides, PCA, control glucemias, hemodinamia y reemplazamiento renal

La sepsis es la primera causa de ingreso y la enfermedad con mayor prevalencia en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI)1, siendo responsable de más fallecimientos que el cáncer de mama, próstata o el infarto agudo de miocardio. Gracias al consenso hallado en las definiciones y los estadios de la sepsis, en los últimos años hemos conocido datos más precisos acerca de su epidemiología, elevada incidencia y mortalidad. Si bien hasta hace unos años la piedra angular en el tratamiento del shock séptico eran los antibióticos2, y sin olvidar su gran importancia, se ha visto que utilizando medidas como la resucitación agresiva precoz guiada por objetivos, se reduce la mortalidad un 16%3. Por otra parte el tratamiento con Proteína C Activada, en un determinado grupo de pacientes, disminuye la mortalidad en un 6,1%, según el estudio PROWESS4. Con el objetivo de reducir la mortalidad de la sepsis grave en un 25% y con fecha para evaluar la consecución de este objetivo para el 2009, se desarrolló la “Campaña Sobrevivir a la Sepsis” (CSS) como un

Médico Adjunto. 2Jefe de Servicio y Profesor Titular.

1

Correspondencia: M. P. Rodrigo Casanova Servicio de Anestesiología y Reanimación Hospital de Basurto Avda. Montevideo, 18 48013 Bilbao E-mail: [email protected] Aceptado para su publicación en julio de 2007.

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esfuerzo conjunto en el que han participado tres sociedades científicas, la European Society of Intensive Care Medicine, el Internacional Sepsis Forum, y la Society of Critical Care Medicine. La CSS se ha desarrollado en tres fases: 1. Declaración de Barcelona 2. Creación de las pautas de actuación clínica sobre sepsis grave y shock séptico 3. Implantación de las medidas terapéuticas efectivas en la práctica clínica En este momento nos encontramos en la tercera fase de la campaña de la implantación de las medidas a nivel local. Para ello se han diseñado las “sepsis bundles”, grupos de medidas basadas en la evidencia que, aplicadas de manera conjunta, pueden mejorar el pronóstico en mayor medida que si se aplican de manera individual. Su cumplimiento es susceptible de ser medido de manera precisa y su impacto resulta fácil de evaluar; la definición de indicadores de calidad en el tratamiento de la sepsis constituye otra herramienta destinada a favorecer la implantación de medidas terapéuticas y evaluar la calidad asistencial en distintas unidades5. Su cumplimiento se divide en dos fases: A) Primeras 6 horas, dirigido a la resucitación de la sepsis. Son 5 medidas: 1- Medición de niveles ácido láctico en plasma. 2- Hemocultivos antes de la antibioterapia. 3- Administración de los antibióticos un máximo de 3 horas tras el ingreso hospitalario, reduciendo el intervalo a una hora en caso de estar ingresado en UCI. 4- Ante hipotensión o aumento del ácido láctico, 20 ml/kg de cristaloides (o su equivalente en coloides) y si es necesario vasopresores. 5- Inicialmente el aporte extra de fluidoterapia, no precisa de la medición de la PVC, si persiste, bolos de fluidos para PVC ⱖ 8 mmHg. Alcanzar SvcO2 ⱖ 70%. B) Primeras 24 horas 1- Bajas dosis de esteroides. 2- Drotrecogina α activada. 3- Adecuado y estricto control de la glucemia. 4- Limitar las Presiones plateau del respirador a ⱕ 30 cmH2O.

los microorganismos invasores y antiinflamatorios que modulan esta respuesta6. El sistema inmunológico es el encargado de reconocer y reaccionar ante señales internas peligrosas. Entre estas se incluyen moléculas exógenas, moléculas asociadas a patógenos como la endotoxina (lipopolisacárido), lipoproteínas, otras proteínas de membrana, flagelina, fimbriae, peptidoglucano, peptidoglucano asociado a lipoproteína y ácido lipoteicoico. Estas señales son reconocidas por un patrón específico de receptores celulares que inducen la liberación de citocinas. La inducción de la sepsis se origina por la liberación de la endotoxina o lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gramnegativas (G-), del ácido lipoteicoico y peptidoglucanos de las grampositivas (G+), y también de los antígenos víricos o fúngicos7. Es un mecanismo complejo que se inicia con la activación de la cadena inflamatoria a través de receptores celulares. En el caso del LPS, es necesaria su unión al LPB (LPS – “binding protein”), glucoproteína de fase aguda sintetizada en el hígado8. El receptor más característico, del complejo LPS – LPB es el CD14 que se encuentra en la superficie celular de monocitos y neutrófilos. Otros receptores situados en la membrana de los macrófagos son los llamados “toll – like” (TLR), de los que existen diez tipos3,4. El TLR-4 reconoce la unión LPS-LPB con el CD-14 y mediante las proteínas adaptadoras MyD88 y TIRAP se une al receptor de la interleukina 1 asociado a cinasa (IRAK) (Figura 1). El TLR-29 reconoce estructuras de G(+), micobacterias y hongos. El peptidoglicano se une al receptor CD14 y a los receptores

2. Fisiopatología La sepsis es consecuencia de una respuesta inmunológica patológica a la infección. En ella están incluidos patógenos, células inmunológicas, epitelio, endotelio y sistema neuroendocrino. Se producen mediadores proinflamatorios que contribuyen a la erradicación de 37

Fig. 1. Cadena de señalización celular activada en respuesta al reconocimiento de endotoxina bacteriana. LPS: lipopolisacárido. LPB: binding protein. TLR: toll like receptor. IRAK: interleukina asociada a cinasa.

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TLR-2 y tras esta unión se desencadena la fosforilización de varias proteínas celulares incluyendo el MAPK y la transcripción del factor NF-kappa beta (Figura 2). Los mecanismos fisiopatológicos de la sepsis por microorganismos G (+) son menos conocidos; pueden actuar como inductores de la respuesta inflamatoria componentes de su pared celular (peptidoglicanos y ácido lipoteicoico), cápsulas de polisacáridos, ácido hialurónico y factores liposolubles como los superantígenos (TTS-1 del síndrome de shock tóxico estafilocócico y toxina eritrogénica del estreptococo grupo A) que serían capaces de desencadenar la respuesta inflamatoria5. Una de las familias de mediadores de la respuesta inflamatoria mejor conocida son las citocinas, que son glucoproteínas de bajo peso molecular que actúan como señales de interacción celular10. La aparición de citocinas funciona como un mecanismo en cadena en el que la estimulación de la línea celular monocito/ macrófago induce la secreción de una citocina (TNFα) proinflamatoria, (responsable del inicio de la cascada de citocinas)6, esta secreción inicial se sigue de “ondas” de secreción de citocinas con predominio proinflamatorio y otras de efecto contrario (Tabla 1). La célula endotelial es una de las principales células diana de los mediadores inflamatorios7. La disfunción orgánica inducida por la sepsis grave es consecuencia de la alteración del endotelio8 por: 1º. Incremento de permeabilidad capilar. 2º. Alteración de la adhesión leucocitaria al influir sobre: a) Selectinas o moléculas de adhesión leucocitaria endotelial (ELAM) responsables de la adherencia

Fig. 2. Cadena de señalización celular activada en respuesta al peptidoglicano.

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TABLA 1

Citocinas Proinflamatorias

Antiinflamatorias

TNF-α (factor de necrosis tumoral α) IL-1 (Interleukina 1) IL-2 (Interleukina 2) IL-8 (Interleukina 8) IL-12 (Interleukina 12) IL-18 (Interleukina 18)

IL-1ra (Antagonista del receptor de la IL-1) IL-4 (Interleukina 4) IL-6 (Interleukina 6) IL-10 (Interleukina 10) IL-11 (Interleukina 11) IL-13 (Interleukina 13) TGF-β (Factor de crecimiento tumoral β)

inicial y diapedesis intravascular de leucocitos; b) Integrinas CD11a/CD18 y CD11b/CD18 responsables de la migración transendotelial de los polimorfonucleares; c) Moléculas de adhesión intercelular (ICAM) y de adhesión de la célula vascular (VCAM). 3º. Alteración del tono vascular (vasodilatación periférica), como consecuencia de la liberación por las células endoteliales de óxido nítrico, potente vasodilatador que actúa como mediador del shock séptico. 4º. Modificación de la coagulación, favoreciendo el predominio procoagulante y antifibrinolítico (coagulación intravascular diseminada)9. Además de la activación celular y secreción de citocinas, la respuesta inflamatoria a la sepsis incluye12: 1. Activación de la cadena de proteínas plasmáticas 2. Sistema del complemento: su activación estimula la adhesión y degranulación de los polimorfonucleares con producción de radicales libres. 3. Coagulación: a. Aumento de la expresión del factor tisular (FT) e inicio de la vía extrínseca de la coagulación generando trombina. b. Disminución de sustancias anticoagulantes: como la antitrombina III y proteína C activada. Disminución de la capacidad fibrinolítica por acción directa del TNF e IL-1 al reducir ambos la actividad del activador tisular del plasminógeno (TPA), y estimulando la expresión endotelial del inhibidor 1 del plasminógeno activado (PAI-1) y del inhibidor de la fibrinolisis activado por la trombina (TAFI). 4. Activación de mediadores lipídicos: a. Factor activador de las plaquetas (PAF), potente vasodilatador aunque en el lecho vascular pulmonar, renal y coronario provoca vasoconstricción. Incrementa la permeabilidad vascular, estimula la adhesividad y la activación plaquetaria, de los neutrófilos y su degranulación con la liberación consiguiente de leucotrienos y producción de superóxido. b. Eicosanoides: prostaglandinas (PGE), tromboxanos (TXA) y leucotrienos. Actúan localmente en diferentes órganos. La PGE2 es un potente vasodilatador 38

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que contribuye a los fenómenos hipotensivos de la sepsis. El TXA2 es un potente vasoconstrictor que actúa a nivel pulmonar al mismo tiempo que potencia la agregación plaquetaria y la formación de microtrombos13. 5. Activación de la vía del óxido nítrico (NO)10. El NO está implicado en la hipotensión y en la depresión miocárdica propia de la sepsis. 6. Producción de radicales libres (RLO). Se producen por la degranulación de los PMN y por metabolismo de los eicosanoides. Los RLO actúan: a. Causando lesión en la membrana celular por degradación de los lípidos y proteínas (incluyendo el ADN). b. Produciendo alteraciones en la deformabilidad eritrocitaria perjudicando a la circulación y aumentando los déficit titulares de perfusión. c. Induciendo un aumento de la permeabilidad del endotelio que contribuye al edema. En definitiva, las principales modificaciones fisiopatológicas que se producen en la sepsis son: 1ª Un estado de vasodilatación persistente; 2º Incremento en la permeabilidad de los capilares sistémicos; 3º Desarrollo progresivo de disfunción miocárdica; 4º Cambio en el transporte, extracción y utilización del oxígeno a nivel tisular y 5º Alteración de la coagulación en un sentido marcadamente procoagulante. La respuesta frente a una infección grave es variable dependiendo de diferentes factores. Se han identificado polimorfismos genéticos, variantes alélicas, que pueden explicar la susceptibilidad a las infecciones y la importante variabilidad interpersonal en la respuesta ante infecciones similares. Entre los polimorfismos genéticos de moléculas y receptores encargados de reconocer la endotoxina se describen: 1- Los polimorfismos de la proteína ligadora del polisacárido, que incrementan el riesgo de sepsis, sin afectar a la mortalidad11. 2- Los polimorfismos del receptor CD14, concretamente los portadores del genotipo TT de este polimorfismo, presentan una mortalidad significativamente superior. 3- Entre los polimorfismos genéticos de citocinas proinflamatorias destacan: 1º. Polimorfismos del factor de necrosis tumoral, con resultados contradictorios en cuanto a la repercusión sobre el pronóstico de los pacientes con sepsis. 2º. Polimorfismos de la familia de la interleucina 1, con riesgo de fallecer significativamente superior para pacientes homocigóticos para el alelo RN2. 3º. Polimorfismos de la interleucina 6, con mortalidad significativamente inferior en pacientes quirúrgicos, en sujetos homocigotos GG12. 39

3. Definición de sepsis La definición y las manifestaciones clínicas de la sepsis han supuesto un motivo de controversia, tanto por la importancia de la enfermedad en cuanto a incidencia y altas tasas de mortalidad, como por la dificultad en la determinación de manera consensuada de una definición que permita realizar un diagnóstico certero a la cabecera del paciente y establecer un tratamiento adecuado lo más precoz posible, impidiendo la evolución a fallo multiorgánico, de pronóstico peor. En 1992 el American College of Chest Physicians (ACCP) y la Society of Critical Care Medicine (SCCM) celebraron una Conferencia de Consenso13 en la que se establecieron las definiciones en un intento de acabar con la terminología confusa que existía en el contexto de los pacientes sépticos. Se introdujo el término “Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica” (SRIS) definido como la respuesta generalizada del organismo ante determinados estímulos, cuya presencia puede deberse etiología infecciosa o no infecciosa, en la que aparecen dos o más de los siguientes hallazgos clínicos: • Temperatura mayor de 38ºC o menor de 36ºC • Frecuencia cardiaca mayor de 90 latidos por minuto. • Hiperventilación con frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto o PaCO2 < 32 mmHg. • Alteración del recuento de leucocitos con más de 12.000 o menos de 4.000/mm 3, o más del 10% de cayados. Sin embargo, estos criterios son poco específicos para diagnosticar la causa del síndrome o para identificar distintos patrones de respuesta del huésped. Así, en una nueva Conferencia de Consenso de los mismos organismos celebrada en 200118 se propuso un listado más amplio de criterios diagnósticos de inflamación sistémica en respuesta a la infección. La identificación de algunos de estos criterios llevaría de una manera rápida a concluir que un paciente “parece séptico”. Es importante enfatizar que ninguno de estos criterios (detallados en la Tabla 2) es específico para la sepsis14. Basándose en los síntomas y signos anteriormente expuestos se han propuesto los siguientes síndromes sépticos o estadios de la sepsis,según la conferencia de consenso SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (Levi et al, 2003)18. Sepsis: SRIS debido a infección documentada, clínica y/o microbiológicamente. • Sepsis grave: sepsis asociada a disfunción orgánica, hipotensión [presión arterial sistólica (PAS) < 90 mmHg o disminución de la PAS en 40 mmHg o 487

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TABLA 2

Criterios diagnósticos de inflamación sistémica en respuesta a la infección Variables generales

• Temperatura >38ºC o 90 lpm • Frecuencia respiratoria > 20 rpm o PaCO2 20 ml/Kg en 24 h) • Hiperglucemia (>120 mg/dl en ausencia de diabetes)

Variables inflamatorias

• Leucocitos> 12000 o 10% de cayados • PCR > 2 desviaciones estándar sobre niveles normales • Procalcitonina >2 desviaciones estándar sobre niveles normales

Variables • Hipotensión arterial (PAS 3,5 L /min /m2 Variables de disfunción orgánica

• • • •

Hipoxemia (PaO2/FiO2 < 300) Oliguria aguda (< 0,5 ml/Kg/h) Aumento de creatinina > 0,5 mg/dl Anomalías de la coagulación (INR > 1,5 o APTT > 60 s) • Ileo (ausencia de ruidos intestinales) • Trombocitopenia < 100000 /μl • Hiperbilirrubinemia > 4 mg/dl

Variables indicativas de hipoperfusión tisular

• Hiperlactacidemia > 1 mmol/L • Disminución del relleno capilar o livideces

más con respecto a valores basales, en ausencia de otras causas de hipotensión] o hipoperfusión (acidosis láctica, oliguria, alteración aguda del estado mental...). La disfunción orgánica puede definirse utilizando la escala SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment)15 descrita en la Tabla 3. • Shock séptico: Hipotensión debida a la sepsis, que persiste a pesar de la administración de líquidos, acompañada de alteraciones de la perfusión o disfunción de órganos. O necesidad de fármacos vasoactivos para mantener la presión arterial.

4. Marcadores bioquímicos La Conferencia de Consenso del 200118 sobre definiciones de la sepsis confirmó la alta sensibilidad de los criterios clínicos que definen el SRIS y la muy baja especificidad, limitando la utilidad diagnóstica de estos criterios y poniendo de manifiesto la necesidad de buscar marcadores biológicos para su mejor definición y un rápido diagnóstico. Se han estudiado diversas moléculas como posibles marcadores de infección. Por su relevancia clínica destacan: • Procalcitonina. • Proteína C reactiva. • Elastasa de los neutrófilos. • Interleuquina 6. Procalcitonina En condiciones habituales, la calcitonina se produce en las células C de la glándula tiroidea, después de un proceso de proteolisis en su hormona que es la Procalcitonina (PCT). En situaciones de infección bacteriana con repercusión sistémica y shock séptico se puede encontrar la PCT íntegra en plasma. Aunque el lugar exacto de producción de PCT en la sepsis no es conocido, se especula que macrófagos y monocitos de hígado y otros órganos son los principales orígenes20. Los niveles de PCT inferiores a 0,5 ng mL-1 indican infecciones virales o procesos inflamatorios crónicos no infecciosos. Niveles entre 0,5-2 ng mL-1 se obtienen en pacientes politraumatizados, quemados o postquirúrgicos16. Concentraciones superiores a 2 ng mL-1 se observan en pacientes con sepsis, siendo los niveles superiores a 10 ng mL-1 en los casos de sepsis grave o shock séptico. La producción de PCT es inducida por endotoxinas y exotocinas bacterianas y diversas citocinas17. Aparece en plasma a las 3 h del inicio de la sepsis, con un “pico” sérico a las 6 horas manteniéndose hasta 24 horas. La especificidad y sensibilidad de la PCT como marcador de la sepsis es claramente superior a la de otros marcadores biológicos18.

TABLA 3

Escala SOFA19

Respiratorio PO2/FiO2 Renal Creatinina/diuresis Hepático bilirrubina Cardiovascular Hematológico plaquetas Neurológico Glasgow

0

1

2

3

4

> 400 < 1,2 150 15

≤400 1,2-1,9 1,2-1,9 PAM < 70 ≤ 150 13-14

≤300 2,0-3,4 2,0-5,9 DA o DBT ≤ 5 ≤ 100 10-12

≤200 3,5-4,9 o 5 o N/A ≤ 0,1 ≤ 50 6-9

≤100 ≥5 o 15 o N/A > 0,1 ≤ 20 2 horas antes), aumenta la probabilidad de que el catéter vascular sea la fuente de infección40. También se deberían realizar estudios de imagen que pueden identificar la fuente de infección y ayudar a su drenaje, sin embargo, puede que algunos pacientes estén inestables y no puedan ser trasladados fuera de las UCC. En estas circunstancias se puede recurrir a ultrasonidos. 2.2. Tratamiento antibiótico La terapia antibiótica intravenosa debería ser comenzada dentro de la primera hora de diagnóstico de la sepsis, una vez obtenidos las muestras para cultivos. La precoz y correcta resucitación hemodinámica junto con la adecuada prescripción antibiótica, son dos de las 43

piedras angulares para mejorar el pronóstico de la sepsis.Un reciente artículo, concluye que la administración eficaz del antimicrobiano dentro de la primera hora de la hipotensión documentada se asocia con un incremento de la supervivencia al alta del hospital41. La terapia empírica debería incluir uno o más fármacos con actividad contra organismos patógenos (bacterias u hongos). La elección del fármaco debería ser guiada por los patrones de susceptibilidad de microorganismos en la comunidad y en el hospital. Aunque la restricción del uso de antibióticos es importante para limitar la sobreinfección y para disminuir el desarrollo de resistencias, los pacientes con sepsis severa o shock séptico, requieren antibióticos de amplio espectro hasta que el organismo causante y la susceptibilidad antibiótica hayan sido definidos. Es entonces cuando la restricción del número de antibióticos y el estrechamiento del espectro de la terapia antimicrobiana es una importante y responsable estrategia para minimizar el desarrollo de resistencias y abaratar costes. Los regímenes antimicrobianos deberían ser siempre reevaluados cada 48-72 horas basándose en la respuesta clínica y microbiológica, con el propósito de disminuir el espectro antibiótico para prevenir el desarrollo de resistencias, reducir toxicidad y costes42. Una vez que el patógeno es identificado no hay evidencia de que la terapia combinada sea más efectiva que la monoterapia. Algunos expertos prefieren la terapia combinada en el caso de las Pseudomonas. La duración del tratamiento debería ser entre 7-10 días y ser guiada por la respuesta clínica. La neumonía asociada a ventilación mecánica causada por Pseudomonas aeruginosa se asocia con aumento en la mortalidad y prolongación de la estancia en UCC, por lo que el tratamiento empírico de los pacientes con factores de riesgo para desarrollar esta neumonía (EPOC, ventilación mecánica superior a 8 días y exposición previa a antibióticos) debe incluir la administración de una terapia antibiótica combinada, con agentes con actividad antiseudomónica, hasta que el diagnóstico microbiológico se haya establecido43. La mayoría de expertos recomiendan una terapia combinada en aquellos pacientes neutropénicos con sepsis severa o shock séptico. La duración del tratamiento dependerá de la duración de la neutropenia. 3. Tratamiento de soporte: Ventilación, infusión, presores44 3.1. Ventilación mecánica en la sepsis y shock séptico En la sepsis y shock séptico se producen, como ya ha sido descrito, una liberación de mediadores infla491

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matorios y procoagulantes que pueden conducir al desarrollo de lesión pulmonar aguda (LPA) y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). La ventilación mecánica que en muchas ocasiones es necesaria aplicar a estos pacientes debe reunir una serie de condiciones: a) Evitar altos volúmenes corriente que produzcan elevadas presiones meseta. Se debe comenzar con volúmenes corriente de 6 mL Kg-1 de peso corporal calculado (Apéndice 1) con el objetivo de mantener unas presiones meseta < 30 cm H2O. Un amplio ensayo45 con estrategia de limitación de presión y volumen disminuyó la mortalidad en un 9% en los pacientes ventilados con volúmenes corrientes de 6 mL Kg-1 de peso corporal calculado mientras se mantuvo una presión meseta < 30 cm H2O. b) La hipercapnia puede ser tolerada en pacientes con LPA/SDRA si es necesaria para mantener los volúmenes corriente y presión meseta objetivo (hipercapnia permisiva). Permitir una modesta hipercapnia por utilizar volúmenes corriente o minuto limitados ha demostrado ser seguro en pequeñas series de pacientes en estudios no aleatorizados46. Debe limitarse en pacientes con acidosis metabólica y está contraindicada en pacientes con hipertensión intracraneal. La perfusión de bicarbonato sódico puede considerarse en pacientes seleccionados para facilitar el empleo de hipercapnia permisiva. c) Se debe utilizar una mínima presión espiratoria al final de la espiración (PEEP) para evitar colapso pulmonar al final de la espiración. El nivel de PEEP se relaciona con los requerimientos de FiO2 que mantengan una adecuada oxigenación (Tabla 5). Algunos autores utilizan el nivel de PEEP que consiga la compliancia toracopulmonar más favorable, reflejo de un adecuado reclutamiento pulmonar. d) Se debe considerar la posición prona en pacientes que requieren niveles de FiO2 o presiones meseta potencialmente nocivos, siempre que no suponga alto riesgo de efectos adversos el cambio de posición. Varios estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con LPA/SDRA responden con una mejoría en la oxigenación cuando se les cambia a posición prona. Un amplio estudio multicéntrico de pacientes en posición prona durante 7 horas/día no demostró disminución de la mortalidad en pacientes con LPA/SDRA; sin embargo, un análisis post hoc mostró resultados

más favorables en el subgrupo de pacientes con menor PaO2/FiO247. e) A menos que esté contraindicado, los pacientes en ventilación mecánica deben tener la cabecera incorporada 45º sobre el plano horizontal para prevenir la aparición de neumonía asociada al ventilador48. Se ha demostrado que esta posición desciende la incidencia de este tipo de neumonía y está considerada como indicador de calidad en los pacientes con ventilación mecánica. f) La pauta de desconexión de la ventilación mecánica debe ajustarse al modelo habitual (Figura 3). No hay ninguna razón para que los pacientes con LPA/SDRA tengan diferentes protocolos de “weaning” que los pacientes con insuficiencia respiratoria de otras etiologías. 3.2. Reposición con fluidos La reposición de fluidos se puede realizar con coloides o cristaloides, no hay evidencia de la superioridad de ninguno de ellos49. La reposición de fluidos se puede realizar a una velocidad de 500-1000 mL de cristaloides o 300-500 mL de coloides en 30 minutos y repetir en base a la respuesta (incremento en presión arterial y gasto urinario) y la tolerancia (evidencia de sobrecarga de volumen intravascular). 3.3. Vasopresores Cuando con una reposición apropiada de fluidos, no se consigue restaurar una adecuada presión arterial y perfusión orgánica, se debería comenzar la terapia con vasopresores50, la cual también puede ser requerida cuando estamos realizando la reposición de fluidos, hasta que se corrija la hipovolemia. La noradrenalina o la dopamina pueden utilizarse como fármacos de primera elección en la hipotensión del shock séptico. Bajas dosis de dopamina no deberían ser utilizadas para protección renal como parte del tratamiento de la sepsis. Un metaanálisis comparando bajas dosis de dopamina y placebo en pacientes críticos, no demostró mejora de los parámetros (niveles de creatinina, necesidad de terapias de reemplazamiento, gasto urinario y tiempo para la recuperación de la función renal) o

TABLA 5

Nivel de PEEP en relación a los requerimientos de FiO245 FiO2

0,3

0,4

0,4

0,5

0,5

0,6

0,7

0,7

0,7

0,8

0,9

0,9

0,9

1,0

PEEP

5

5

8

8

10

10

10

12

14

14

14

16

18

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mas de vasopresores convencionales. En adultos se debe de administrar en perfusión entre 0,01-0,04 unidades min-1; dosis mayores presentan riesgo de isquemia coronaria. Sin embargo, múltiples estudios cuestionan el uso de la vasopresina en el shock distributivo53. El Vasopressin and Septic Shock Trial (VASST)52, es un ensayo aleatorizado que compara terapia vasopresora convencional versus vasopresina en shock séptico, con la mortalidad a los 28 días como primer objetivo del estudio. El estudio se ha presentado en 19º Congreso de la Sociedad Europea de Medicina Intensiva, ESICM, celebrado en Barcelona, en septiembre del 2006 y muestra en el análisis de subgrupos que la asociación de vasopresina puede reducir la mortalidad con respecto a la noradrenalina sola en los pacientes con shock séptico menos grave. 3.4. Terapia inotrópica

Fig. 3. Protocolo de weaning. PEEP: Presión positiva al final de la espiración; FR/Vc: Frecuencia respiratoria/Volumen corriente; TA: Tensión arterial; VM: Ventilación mecánica; SaO2: Saturación arterial de oxígeno. 1Opciones: Tubo en T; Presión continua en la vía aérea de 5 cm H2O; Bajo nivel de presión soporte (5-10 cm H2O, según el tamaño del tubo endotraqueal).

En pacientes con bajo gasto, tras una adecuada resucitación con fluidos, la dobutamina puede ser usada para incrementar el gasto cardíaco. Si se usa en presencia de baja presión arterial, debe asociarse a terapia vasopresora. No se recomienda una estrategia para aumentar el índice cardíaco hasta niveles supranormales. Dos estudios clínicos prospectivos54, incluyendo pacientes críticos, no consiguieron demostrar beneficio del aumento del transporte de oxígeno a niveles supranormales por el uso de dobutamina. 4. Otros tratamientos y medidas en la sepsis

resultados (supervivencia en la unidad de cuidados críticos o al alta del hospital, estancia en el hospital, arritmias). Por los datos disponibles, no se sostiene la administración de bajas dosis de dopamina para mantener la función renal51. Todos los pacientes que requieren vasopresores deberían de tener canalizada una arteria para control de la presión arterial. La vasopresina es una hormona de estrés liberada endógenamente con importancia en el shock, restaura el tono vascular en el shock vasopléjico (resistente a catecolaminas), al menos por 4 mecanismos: a través de la activación de los receptores vasculares V1, por modulación de los canales de “Katp” (canales de potasio ATP dependientes), y del óxido nítrico y potenciación de agentes vasoconstrictores52. Según la campaña “Sobrevivir a la sepsis”, el uso de la vasopresina puede ser considerado en pacientes con shock refractario, tras una adecuada reposición de fluidos y dosis máxi45

4.1. Esteroides Se recomienda hidrocortisona durante 7 días a dosis de 200-300 mg d-1 en bolos o perfusión en 24 horas, en pacientes en shock séptico, en los cuales, a pesar del aporte adecuado de líquidos, se requiere terapia vasopresora para mantener una adecuada presión sanguínea. Dosis mayores de 300 mg d-1 no deberían ser usados en el tratamiento del shock séptico. El déficit de cortisol, el mayor glucocorticoide producido por la corteza adrenal, se asocia con incremento de la morbimortalidad del paciente séptico. Un estudio randomizado multicéntrico con pacientes en shock séptico severo, demostró una significante reversión del shock y reducción de la mortalidad, en pacientes con insuficiencia adrenal relativa (definida como incremento de cortisolemia ⭐ 9 μg dL-1 tras administración de ACTH a altas dosis, 250 μg)55. Posteriormente Siraux et al56 493

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han demostrado que los valores de cortisol sérico medidos a los 30 y 60 minutos tras dosis más bajas de ACTH (1 μg) pueden identificar pacientes con insuficiencia suprarrenal funcional que pasaban desapercibidos con las dosis de 250 μg. Los pacientes con imposibilidad de aumentar la cortisolemia tras la administración de ACTH (9 μg dL-1 o más) se les considera “no respondedores” o sin reserva funcional suprarrenal. Los clínicos no deberían esperar a los resultados de estimulación de la ACTH para la administración de glucocorticoides. Por último, es importante recordar que no deben ser administrados corticoides en el tratamiento de la sepsis en ausencia de shock. Sin embargo, es necesario comentar que existen discrepancias; como acabamos de citar la campaña “sobrevivir a la sepsis” recomienda su utilización independientemente de la función suprarrenal, por el contrario, el American College of Critical Care Medicine Task Force indica su uso únicamente en shock séptico refractario o en pacientes con insuficiencia adrenal. En el estudio Corticus presentado por Sprung en el ESICM 2006, en Barcelona no se han encontrado diferencias en la mortalidad a los 28 días ni en el conjunto de todos los pacientes, ni entre los que respondieron a la prueba de ACTH, ni entre los que no respondieron. Los pacientes tratados con hidrocortisona tuvieron una mejor respuesta hemodinámica (reversión más rápida del shock). No se encontraron diferencias en los efectos adversos (infecciones, polineuropatía). 4.2. Proteína C activada La proteína C es una molécula de elevado peso molecular, vitamina K dependiente, sintetizada en el hígado como zimógeno (forma inactiva) Se convierte en proteína C activada (PCA) por el complejo trombina-trombomodulina. La PCA es un potente inhibidor de la generación de trombina al inactivar de forma irreversible los factores Va y VIIa en el endotelio vascular; esta inactivación provoca una prolongación en el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) La PCA tiene también efecto profibrinolítico al inhibir el inhibidor de la fibrinolisis PAI-157 También la PCA posee efectos antiinflamatorios, reduciendo la producción de citocinas y la apoptosis celular58. Los niveles de PCA se encuentran disminuidos en déficit de vitamina k, insuficiencia hepática, coagulación intravascular diseminada (CID) y sepsis grave. En la sepsis grave la reducción de los niveles de PCA es casi constante. El descenso es precoz en la sepsis, es un marcador de gravedad y tiene valor pronóstico. La PCA humana recombinante (PCAhr) (drotrecogina-alfa activada) actúa de manera análoga a la PCA 494

nativa: inhibe la coagulación, reduce la inflamación y aumenta la fibrinolisis. La proteína C activada es el primer tratamiento de eficacia probada en la sepsis59. El estudio PROWESS4, fue el primero en demostrar la utilidad de la PCA en la sépsis grave, se trata de un ensayo clínico fase III, aleatorizado, multicéntrico (164 hospitales en 11 países), doble ciego, en el que se administró a los pacientes (1.690) placebo o bien drotecogina alfa activada (proteína C activada humana recombinante Xigris) a dosis de 24 μg Kg-1 h-1, durante 96 horas. La infusión de PCAhr produce un descenso dosis dependiente de los niveles de dímeros D, como consecuencia del efecto anticoagulante del fármaco. Sin embargo, finalizado el periodo de infusión de 96 horas se observa una elevación de rebote en los niveles de dímeros D, lo que indica que ese periodo de tratamiento puede suponer en algunos casos una resolución incompleta y abogaría por la prolongación del tratamiento. El tratamiento con PCA se asoció a una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad por cualquier causa a los 28 días. La mortalidad de los pacientes tratados con PCA fue del 24,7%, frente al 30,8% del grupo placebo, lo que supone una reducción del riesgo absoluto del 6,1% y un número necesario de tratamientos para salvar una vida de (NNT) de 16. Un análisis detallado de subgrupos puso de manifiesto que el beneficio sobre la mortalidad se concentraba en los subgrupos de mayor riesgo de muerte (puntuación Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE-II) por encima del percentil 50, con puntuaciones superiores a 24 puntos o disfunción de dos o más órganos, o mortalidad esperada superior al 30%). En los pacientes con disfunción de dos o más órganos, que constituyeron el 75,2% de los pacientes reclutados en el estudio PROWESS, y que corresponde a la indicación de PCA aprobada en Europa, el tratamiento redujo la mortalidad a los 28 días comparado con placebo (26,5% frente a 33%) lo que supone una reducción del riesgo absoluto del 7,4%. La reducción de riesgo de muerte aumentó con el número de órganos disfuncionantes, siendo del 1,7% con disfunción de un órgano, 5,3% con dos, 8,2% con tres y 10,6% con cuatro o más órganos. No se observaron diferencias en la eficacia del tratamiento en los distintos subgrupos analizados (foco de infección, tipo de microorganismo, órganos disfuncionantes, edad sexo, etc.). La PCA se recomienda en pacientes de alto riesgo de muerte (APACHE) II ≥25, sepsis que induce fallo multiorgánico, shock séptico o sepsis que induce (SDRA) y sin contraindicaciones absolutas relacionadas al aumento de riesgo de sangrado. Los resultados del estudio Enhance60, publicado en 2005, son similares al estudio Prowess, aunque es 46

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necesario reseñar que se trata de un estudio abierto, no randomizado61. Por otra parte, un metaánalisis recientemente publicado, el estudio Adress62, requerido por la FDA (Food and Drug Administration) para evaluar la eficacia de la PCA en adultos con sepsis severa y bajo riesgo de muerte, ha confirmado los estudios de subgrupos del estudio Prowess: en los pacientes de menos riesgo, con disfunción de un único órgano, la PCA no ha conseguido disminuir la mortalidad. Todos los estudios publicados hasta el 2005, confirmaban las indicaciones de la PCA citadas en la campaña sobrevivir a la sepsis63. Actualmente la utilización de la PCA está siendo sometida a una amplia polémica destacando artículos como el de Gardlund64 que concluye que si bien los efectos secundarios y el coste de la PCA están bien documentado, su eficacia no, por lo que se requiere la realización de nuevos estudios. A destacar la editorial publicada en New England que polemiza sobre el papel de la industria farmacéutica en la implantación de las guías de práctica clínica de la CSS, más concretamente en la utilización de la PCA65. 4.3. Administración de productos sanguíneos Una vez que la hipoperfusión se ha resuelto y en ausencia de circunstancias extremas, como una arteriopatía coronaria severa, hemorragia aguda o acidosis láctica, la transfusión de hematíes debería indicarse solamente cuando los niveles de hemoglobina descienden