1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO TEOFILINA 300 mg prediluida GRIFOLS

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Teofilina anhidra Glucosa anhidra Agua para inyección Osm. cal. pH Calorías (teór.)

0,06 g 5,0 g c.s.p. 100 ml 285-305 mOsm/l 3,5-5,5 200 Cal/l

3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable, estéril y apirógena para administración por vía intravenosa.

4. DATOS CLÍNICOS a) Indicaciones terapéuticas - Asma bronquial - Estados broncoespásticos reversibles asociados a bronquitis crónica o enfisema. b) Posología y forma de administración TEOFILINA 300 mg prediluida GRIFOLS debe ser administrada por vía intravenosa. El tratamiento con teofilina debe ir orientado al mantenimiento de niveles plasmáticos estables entre 10 y 20 mcg/ml, aunque niveles de 5-10 mcg/ml pueden ser eficaces en algunos pacientes. Debido a las grandes variaciones farmacocinéticas individuales en cuanto a la eliminación de la teofilina y su estrecho margen terapéutico, el ajuste de la dosis debe ser individualizado. Por ello, se recomienda la monitorización del tratamiento con teofilina con el fin de asegurar un máximo beneficio asociado a un mínimo riesgo. Antes de administrar la especialidad deberá tenerse en cuenta si el paciente ha sido tratado con teofilina u otras xantinas durante las 48 horas previas al tratamiento, ya que las pautas de dosificación deberán ser diferentes.

- Pacientes que no han recibido teofilina u otras xantinas durante las 48 horas previas al tratamiento. En los adultos, para obtener un nivel plasmático eficaz de por lo menos 10 mcg/ml, será necesaria una inyección inicial de 5 mg de teofilina por kg de peso corporal administrados en 30 minutos y después una dosis de mantenimiento de 0,5 mg/kg/h. En casos más graves será necesaria una inyección inicial de 7,5 mg de teofilina por kg de peso corporal para obtener un nivel plasmático de 15 mcg/ml. En los niños, la dosis media recomendada de teofilina es de 24 mg de teofilina por kg y día, ya que la vida media de la teofilina en ellos corresponde a la mitad de la de un adulto. La tabla 1 puede ser usada para estimar la dosis de mantenimiento inicial, teniendo en cuenta que la velocidad de la infusión intravenosa vendrá dada en función de la velocidad del metabolismo de la teofilina en el paciente.

TABLA 1 - Dosis de mantenimiento de teofilina intravenosa PACIENTE Niños de 1-9 años Niños mayores de 9 años Adultos fumadores Adultos no fumadores Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva Pacientes con enfermedad hepática o cor pulmonale

DOSIS DE TEOFILINA (mg/kg/h) 0,8 0,6 0,6 0,4 0,2 0,2

- Pacientes que han recibido teofilina u otras xantinas durante las 48 horas previas al tratamiento. Si no se presentan signos de toxicidad frente a xantinas, las dosis a administrar se deberán reducir a la mitad siempre que el tratamiento con teofilina se considere esencial. c) Contraindicaciones La especialidad está contraindicada en casos de hipersensibilidad a bases xánticas y en la insuficiencia renal o hepática grave.

d) Advertencias y precauciones especiales de empleo - La aparición de sintomatología gastrointestinal o nerviosa no es indicativo fiable de sobredosificación. El medio más seguro de control es la medida de los niveles plasmáticos de teofilina. - No deben mantenerse posologías que no sean bien toleradas por el paciente. Su administración intravenosa debe realizarse de forma lenta con el fin de evitar hipotensión. - La teofilina no difunde al tejido adiposo. El ajuste de posología en pacientes obesos debe hacerse según su peso ideal. - Es importante el adecuado cumplimiento de la pauta posológica y especialmente en lo referente al espaciamiento de la dosis. - Si se controlan niveles plasmáticos de teofilina, debe asegurarse que el paciente ha respetado escrupulosamente la posología las 48 horas anteriores al análisis para los preparados de liberación normal y 3-4 días para los preparados de liberación retardada. - Se tendrá presente que los pacientes con insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca congestiva y los mayores de 55 años, eliminan la teofilina a velocidad inferior a lo normal, por lo que deberán administrarse dosis inferiores. - También deberá ser usada con precaución en casos de glaucoma, úlcera gastroduodenal, hipertensión severa, hipertiroidismo, lesión miocárdica grave, hipoxemia interna, cor pulmonale, recién nacidos o alcoholismo crónico. - El hábito de fumar aumenta la eliminación hepática de la teofilina. Los pacientes fumadores pueden precisar dosis superiores y/o intervalos más cortos. - Debe evitarse la administración de otros compuestos xánticos durante el tratamiento con teofilina. - Cada 100 ml de este medicamento contienen 5 g de glucosa, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes diabéticos. e) Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción La acción farmacológica de esta especialidad se puede ver alterada por la administración conjunta de otros fármacos.

Agentes que disminuyen el efecto de la teofilina Los niveles plasmáticos de teofilina se ven disminuidos por la administración simultánea de aminoglutetimida, fenobarbital, carbamazepina, rifampicina, fenitoína o sulfinpirazona. Entre los fumadores de cigarrillos se produce una inducción del metabolismo hepático de la teofilina, disminuyendo su vida media y aumentando el aclaramiento plasmático, por lo que estos pacientes pueden requerir una dosis más elevada. Agentes que incrementan el efecto de la teofilina Los niveles plasmáticos de teofilina se ven incrementados por la administración de eritromicina, troleandomicina, lincomicina, clindamicina, cimetidina, alopurinol, vacuna de la gripe, anticonceptivos orales y quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino). Los pacientes que tomen estas sustancias simultáneamente con teofilina deberán ser controlados para prevenir una posible sobredosificación. La Teofilina incrementa el efecto de otros agentes La administración conjunta de teofilina y simpaticomiméticos, especialmente efedrina (también empleada en el asma), puede causar un sinergismo tóxico, incrementándose las alteraciones gastrointestinales, náuseas y vómitos. Por ello, no conviene el empleo concomitante de ambos fármacos. La teofilina también puede incrementar la sensibilidad y toxicidad a los digitálicos. La Teofilina reduce el efecto de otros agentes Los betabloqueantes y la teofilina pueden tener efectos farmacológicos antagónicos. Por otra parte, los betabloqueantes disminuyen la eliminación de teofilina. La teofilina puede incrementar la excreción renal del carbonato de litio, reduciendo su efecto. Interacciones con pruebas de laboratorio La teofilina puede interferir en las determinaciones de ácido úrico, especialmente el método del fosfotungstato, de catecolaminas urinarias y de ácidos grasos libres en plasma, incrementando los resultados de estos tests. Los métodos espectrofotométricos de determinación de los niveles séricos de teofilina pueden verse afectados por fenilbutazona, furosemida, probenecid y teobromina. Las bebidas de té, café o cola, el chocolate y el paracetamol pueden inducir falsos valores altos de teofilinemia.

f) Embarazo y lactancia No se conoce si la teofilina puede causar daño fetal o afectar a la capacidad reproductora, por lo que se aconseja que la administración de la especialidad durante el embarazo se realice únicamente en aquellos casos en que el beneficio justifique el posible riesgo para el feto. La teofilina puede inhibir las contracciones uterinas pero no parece prolongar el parto en la mujer asmática. La teofilina se excreta en la leche materna debiendo advertir a las madres lactantes de los posibles síntomas que pueden manifestarse en el niño, como taquicardia o hiperexcitabilidad. g) Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria Dado que la especialidad se administra únicamente en pacientes hospitalizados, no han sido realizados estudios sobre tales efectos. h) Reacciones adversas Las reacciones adversas se manifiestan con mayor frecuencia asociadas a niveles plasmáticos de teofilina superiores a 20 mcg/ml, haciéndose progresivamente más severas al aumentar la concentración plásmatica de teofilina. La teofilina puede ocasionar trastornos gastrointestinales, nerviosos o cardiovasculares. - Efectos gastrointestinales La teofilina puede provocar irritación gastrointestinal. Como consecuencia de ello, podrían aparecer náuseas, vómitos, dolor epigástrico, calambres abdominales, anorexia y diarrea. - Sistema nervioso Las manifestaciones nerviosas se traducen en irritabilidad, nerviosismo, dolor de cabeza, insomnio, hiperexcitabilidad refleja, contracciones musculares, alteraciones de la conducta. En niños, fundamentalmente, la administración de teofilina está asociada con problemas en la conducta. - Sistema cardiovascular Los trastornos cardiovasculares de la teofilina pueden manifestarse en forma de palpitaciones, taquicardia sinusal o ventricular, extrasístoles o arritmia ventricular, vasodilatación periférica e hipotensión.

- Otras reacciones adversas También pueden aparecer erupciones cutáneas, reducción del tiempo de protrombina y aumento del nivel de GOT sérica. i) Sobredosificación Una sobredosificación de teofilina puede manifestarse con agitación, logorrea, confusión mental, vómitos, hipertermia, taquicardia e hipotensión. En el adulto, también pueden aparecer convulsiones, hipertermia y paro cardíaco. Cuando se sospeche sobredosificación, solicitar un control de la concentración plasmática de teofilina. Si ello no fuese posible y dado que no existe un antídoto específico para la intoxicación por teofilina, se deberá reducir la dosis o suspender la administración, en función de la gravedad de los síntomas. Se recomienda aplicar un tratamiento sintomático y una rápida reposición de líquidos así como del balance electrolítico. Si el paciente presenta convulsiones, es esencial mantener despejadas las vías respiratorias, debiéndose administrar oxígeno y diazepam por vía intravenosa (0,1 a 0,3 mg/kg hasta una dosis total de 10 mg). Se deben monitorizar los signos vitales (presión arterial...) así como mantener la hidratación adecuada hasta la eliminación del medicamento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS La actividad farmacológica de la especialidad se debe a la teofilina, que se presenta disuelta en una solución de glucosa al 5%. a) Propiedades farmacodinámicas - Acción farmacológica La acción farmacológica de la teofilina se basa en la relajación producida sobre la musculatura lisa. Por otra parte, la teofilina también inhibe la liberación de los mediadores químicos broncoconstrictores (histamina y sustancia de reacción lenta SRS-A) de los mastocitos de los bronquios, producida en el asma como consecuencia de la reacción de hipersensibilidad. La teofilina es un estimulante del sistema nervioso central, produciendo la estimulación de los centros bulbares: centro respiratorio, centro vasomotor y centro del vago, especialmente cuando éstos se encuentran deprimidos. En relación al centro bulbar respiratorio, la teofilina provoca un aumento de la frecuencia, amplitud y volumen minuto respiratorio, con aumento de la sensibilidad de dicho centro al dióxido de carbono. Como consecuencia de ello, se produce una disminución de la tensión de dicho gas en el aire alveolar. - Mecanismo de acción La acción broncodilatadora de la teofilina es desconocida y parece que se realiza a través del AMP cíclico de forma semejante a las catecolaminas. En la membrana celular, las catecolaminas se unen a los receptores ß-adrenérgicos dando lugar a la activación del enzima adenilciclasa que al actuar sobre el ATP producirá AMP cíclico. El AMP cíclico provocará la respuesta farmacológica por activación del enzima proteinkinasa produciendo la fosforilación del sistema enzimático implicado en el efecto farmacológico. Por otra parte, el AMP cíclico podrá ser hidrolizado por el enzima fosfodiesterasa que lo transformará en 5'-AMP inactivándolo.

La teofilina tiene la propiedad de inhibir competitivamente al enzima fosfodiesterasa dada su semejanza química con el AMPc. Como consecuencia aumentará el nivel de AMPc de los bronquiolos, lo que provocará, por una parte, broncodilatación y, por otra, inhibición de la desgranulación de los mastocitos y de la liberación de los mediadores químicos broncoconstrictores (histamina y SRS-A). b) Propiedades farmacocinéticas - Distribución La unión de teofilina a proteínas plasmáticas es aproximadamente de un 60% pero en neonatos y en pacientes con función hepática alterada se reduce a un 30 ó 40%. El volumen de distribución de la teofilina es de 0,5 ml/kg. La teofilina no se distribuye en el tejido adiposo. Atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Resulta de gran importancia como guía del tratamiento, la determinación de los niveles plasmáticos de teofilina ya que existe una relación directa de dichos niveles con la acción broncodilatadora y, además, existe una gran variabilidad de los niveles plasmáticos a dosis iguales en distintos individuos e incluso en un mismo paciente. El nivel terapéutico de teofilina oscila entre 10 y 20 mcg/ml. - Metabolismo Las xantinas se metabolizan principalmente en el hígado (85 a 90%), concretamente en los microsomas hepáticos. La biotransformación se realiza por demetilación y oxidación parcial, para dar lugar a monometilxantinas y ácidos mono y dimetilúricos. Dicha biotransformación se encuentra acelerada en los niños y en los adultos fumadores. (En este último caso, se debe a la inducción enzimática producida en los microsomas hepáticos a causa de los hidrocarburos policíclicos del humo del tabaco). En cambio, la metabolización es lenta en la cirrosis hepática y en los recién nacidos (insuficiencia de la síntesis enzimática). - Excreción La excreción se realiza principalmente a través del riñón.

Aproximadamente un 10% de la teofilina administrada en adultos se excreta de forma inalterada. El principal metabolito presente en la orina es el ácido 1,3-dimetilúrico (4050%), eliminándose cantidades menores de ácido 1-metilúrico (21%) y 3-metilxantina (14%). Los metabolitos derivados del ácido úrico no presentan actividad farmacológica y son rápidamente excretados a través del riñón. La vida media de eliminación presenta una gran variabilidad: - 7 a 9 horas en adultos no fumadores. - 4 a 5 horas en adultos fumadores. - 3 a 5 horas en niños. - 20 a 30 horas en recién nacidos prematuros. Los recién nacidos prematuros excretan aproximadamente un 50% de la teofilina sin modificar debido a la falta de desarrollo de su sistema microsomal hepático, pudiendo acumular su metabolito: la cafeína. El aclaramiento plasmático de las xantinas se encuentra disminuido en casos de: insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, alcoholismo, edema pulmonar, enfermedades obstructivas crónicas pulmonares, infecciones respiratorias y en pacientes tratados con troleandomicina, eritromicina o cimetidina. La fiebre elevada durante largos períodos puede disminuir la eliminación.

6. DATOS FARMACÉUTICOS a) Relación de excipientes Agua para inyección. b) Incompatibilidades La Teofilina en solución es incompatible con fructosa, insulina, cimetidina, hidralazina, isoprenalina, noradrenalina, fenitoína sódica y vitaminas B y C. La Teofilina presenta también incompatibilidades con algunos antibióticos como bencilpenicilina, cefalotina, clindamicina, gentamicina, meticilina, tetraciclina y vancomicina.

c) Período de validez El período de validez de la especialidad es de 3 años. d) Precauciones especiales de conservación La especialidad no requiere condiciones especiales de conservación siendo almacenada a temperatura ambiente. e) Naturaleza y contenido del recipiente La especialidad TEOFILINA 300 mg prediluida GRIFOLS se envasa en frascos de vidrio Tipo II de 500 ml de capacidad, cerrados con tapón de caucho butilo halogenado y cápsula de aluminio. f) Instrucciones de uso/manipulación La especialidad se presenta lista para su administración. Esta solución no debe ser utilizada si no es transparente o contiene precipitados. g) Titular de la autorización de comercialización y razón social del mismo: LABORATORIOS GRIFOLS, S.A. Polígono Levante, C/ Can Guasch, 2 08150 Parets del Vallès - Barcelona ESPAÑA