Revista Chilena de

Endocrinología y Diabetes Sumario

Summary

Editorial Vigencia del título de especialista otorgado por la Corporación Nacional de Certificación de Especialidades Médicas. Pág. 86 - 87 Artículos Originales Estudio crítico del HOMA como método de pesquisa de resistencia insulínica en clínica. Pág. 88 - 91

Editorial Force of the specialist title granted by the National Corporation for Certification of Medical Specialties. Pág. 86 - 87 Original Articles A critical study of the HOMA test as a screening for insulin resistance. Pág. 88 - 91

Hiperplasia suprarrenal no clásica, características clínicas y genéticas. Pág. 92 - 97

Clinical and genetic features of non classical adrenal hyperplasia. Pág. 92 - 97

¿El tamaño de los tumores suprarrenales está en relación al tiempo de evolución o expresa una diferencia biológica? Pág. 98 - 101

Is adrenal tumor size related to evolution time or does it represent a biological difference? Pág. 98 - 101

Casos Clínicos Compromiso endocrinológico en el Síndrome de POEMS. Revisión a propósito de un caso. Pág. 102 - 105

Case Reports Secondary amenorrhea and hypothyroidism in a women with POEMS syndrome. Report of one case. Pág. 102 - 105

Cateterismo Venoso Suprarrenal, indicaciones y limitaciones a propósito de dos casos clínicos. Pág. 106 - 109

Adrenal venous catheterization in primary hyperaldosteronism. Report of two cases. Pág. 106 - 109

Artículos por Invitación La terapia hormonal de reemplazo en la postmenopausia después del estudio WHI. Pág. 111 - 118

Invited Reviews Hormonal replacement therapy during postmenopause after the WHI study. Pág. 111 - 118

Densitometría Mineral Ósea en pacientes pediátricos. Interpretación de resultados e indicaciones. Pág. 119 - 124

Indications and interpretation of results of pediatric bone denswmetry. Pág. 119 - 124

Rev. chil. endocrinol. diabetes 1 (2), 2008: 81 - 146, ISSN 0718-493X

Publicación Oficial

Vol. 1 N° 2 Abril 2008

Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes (Rev. chil. endocrinol. diabetes) Fundada en Enero de 2008 como Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes en conmemoración de sus 50 años de vida.

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Endocrinología Infantil Dr. Fernando Cassorla G. Dra. Andreína Cattani O. Dra. Ethel Codner D. Dr. Santiago Muzzo B. La Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes se publica Los trabajos enviados son sometidos al sistema de revisión de pares; trimestralmente y contiene trabajos originales sobre temas de En- esta evaluación está a cargo del Comité Editorial Asesor y de los docrinología y Diabetes, en su vertiente clínica de adultos y niños, Editores. y también de Ciencias Básicas relacionadas a la disciplina. Los trabajos deben enviarse a la Revista Chilena de Endocrinologia y Los artículos enviados deben cumplir con los requisitos que apaDiabetes, Bernarda Morin 488, 3er piso, Providencia, Santiago. recen publicados en el primer número de cada año de la Revista bajo el Título: “Instrucciones para los Autores”, y que están también disponibles en la página electrónica de la Sociedad Chilena La revista se reserva el derecho de hacer modificaciones de forma al texto sometido para su eventual publicación. de Endocrinología y Diabetes www.soched.cl Valor de las Suscripciones Para suscripciones nacionales comunicarse con: Puente 2 Editores Teléfono (2) 378 3833

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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 2: 1 - 200



SOCIEDAD CHILENA DE ENDOCRINOLOGÍA Y DIABETES Fundada el 4 de Junio de 1958. Sociedad Filial de la Sociedad Médica de Santiago (Sociedad Chilena de Medicina Interna)

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Contenido

Content

Editorial Vigencia del título de especialista otorgado por la Corporación Nacional de Certificación de Especialidades Médicas. 86 - 87

Editorial Force of the specialist title granted by the National Corporation for Certification of Medical Specialties. 86 - 87

Artículos Originales Estudio crítico del HOMA como método de pesquisa de resistencia insulínica en clínica. 88 - 91 Ana María Salgado L., Ana Maria Acosta, Alberto Maiz G., Pilar Vigil P., Patrício Contreras C. Hiperplasia suprarrenal no clásica, características clínicas y genéticas. 92 - 97 Alejandro Martínez A., Karime Rumie C., Helena Poggi M., Hernán García B., Verônica Mericq G., Eugenio Arteaga U., José Manuel López M., Claudia Campusano M., Gilberto González V., Carlos Fardella B., Paulina Villaseca D., Andreina Cattani O. ¿El tamaño de los tumores suprarrenales está en relación al tiem- po de evolución o expresa una diferencia biológica? 98 - 101 Carlos Stehr, Soledad Velasco, Alfredo Velasco, José Manuel López M. Casos Clínicos Compromiso endocrinológico en el Síndrome de POEMS. Revisión a propósito de un caso. 102 - 105 Nicolás Zamarin B, Néstor Soto I, Álvaro Pizarro Q, Hernán García L.

Original Articles A critical study of the HOMA test as a screening for insulin resistance. 88 - 91 Ana María Salgado L., Ana Maria Acosta, Alberto Maiz G., Pilar Vigil P., Patrício Contreras C.



Cateterismo Venoso Suprarrenal: indicaciones y limitaciones a 106 - 109 propósito de dos casos clínicos. Carmen Castillo S., Carlos Stehr G., Soledad Loyola y Carlos Fardella B.

Clinical and genetic features of non classical adrenal hyperplasia. 92 - 97 Alejandro Martinez A., Karime Rumie C., Helena Poggi M., Hernán García B., Verônica Mericq G., Eugenio Arteaga U., José Manuel López M., Claudia Campusano M., Gilberto González V., Carlos Fardella B., Paulina Villaseca D., Andreina Cattani O. Is adrenal tumor size related to evolution time or does it represent a biological difference? 98 - 101 Carlos Stehr, Soledad Velasco, Alfredo Velasco, José Manuel López M. Case Reports Secondary amenorrhea and hypothyroidism in a women with POEMS syndrome. Report of one case. 102 - 105 Nicolás Zamarin B., Néstor Soto I., Álvaro Pizarro Q., Hernán García L. Adrenal venous catheterization in primary hyperaldosteronism. Report of two cases. 106 - 109 Carmen Castillo S., Carlos Stehr G., Soledad Loyola, Carlos Fardella B.

Artículos por Invitación La terapia hormonal de reemplazo en la post-menopausia después del estudio WHI. 111 - 118 Eugenio Arteaga U.

Invited Reviews Hormonal replacement therapy during postmenopause after the WHI study. 111 - 118 Eugenio Arteaga U.







Densitometría Mineral Ósea en pacientes pediátricos. Interpretación de resultados e indicaciones. 119 - 124 Juan Javier Lammoglia y María Loreto Reyes.

Humanismo, Ética y Sociedad Ser médico joven. José Carlos Bermejo.

Indications and interpretation of results of pediatric bone densitometry. 119 - 124 Juan Javier Lammoglia y María Loreto Reyes.

125 - 126

125 - 126 Ethics, Humanism and Society On being a young physician. José Carlos Bermejo.

Personajes de la Endocrinología 127 - 128 Fuller Albright: Modelo de investigador clínico y endocrinólogo general. José Adolfo Rodríguez.

Outstanding Endocrinologist 127 - 128 Fuller Albright: A model of clinical researcher and general endocrinologist. José Adolfo Rodríguez.

Entrevista 129 - 130 Manejo del hipogonadismo en niños. Dr. Rodolfo Rey. Rincón de la Bioestadística 131 -133 Representación de datos: Introducción a la Estadística Descriptiva. Gabriel Cavada y Cinthya Urquidi. Educación de Pacientes 135 - 137 Cáncer de la glándula tiroides. Adaptado de Hormone Foundation USA. Autoevaluación 138 - 141 Preguntas de Endocrinología y Diabetes Mellitus. José Manuel López y Gloria López. Noticias desde la SOCHED 142 - 143

Interview Management of hypogonadism in children. Dr. Rodolfo Rey.

Fe de Erratas

Erratum

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129 - 130

The Biostatistical corner 131 - 133 Data report: An introduction to descriptive statistics. Gabriel Cavada, Cinthya Urquidi. 135 - 137 Patient Education Thyroid gland cancer. Adapted from Hormone Foundation USA. Self assessment 138 - 141 Endocrinology and diabetes mellitus questions. José Manuel López y Gloria López. News from SOCHED

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Editorial La certificación de especialidad otorgada por la Corporación Nacional de Certificación de Especialidades Médicas

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a certificación de las especialidades médicas es un tema muy valorado y de gran actualidad en la medicina chilena. Esto es reconocido por el propio cuerpo médico, las instituciones prestadoras de salud, el Ministerio de Salud y, en rápida progresión, por los propios pacientes beneficiarios. En este contexto, destaca la encomiable labor cumplida por la Corporación Nacional de Certificación de Especialidades Médicas (CONACEM), institución en cuyo seno convergen las Facultades de Medicina pertenecientes a la Asociación de Facultades de Medicina de Chile (ASOFAMECH), las Sociedades Científicas, el Colegio Médico de Chile, la Academia de Medicina y el propio Ministerio de Salud. A la fecha se han cumplido 24 años de su fundación y desde entonces ha otorgado la certificación de especialidad en más de 10.000 ocasiones y en 55 especialidades, entre primarias y derivadas. Esta labor ha sido destacada y ha recibido el reconocimiento generalizado por su eficiencia, estabilidad y ecuanimidad. Sin duda, la medicina chilena tiene una deuda de gratitud con CONACEM. La importancia asignada a la certificación de especialidades médicas se ha concretado en la propuesta del Reglamento para Certificación de Especialidades y Sub-especialidades Médicas, actualmente cursando el proceso legal pertinente. Aunque este reconocimiento parece tardío, tiene el beneficio de aportar definiciones legales respecto de lo que se entiende por especialidad y sub-especialidad médica, identificarlas específicamente (en Medicina se reconocen 43) y dar respaldo legal a la certificación del título de especialista. Independientemente de estos hechos positivos, existen prevenciones importantes respecto de otros aspectos del decreto, lo que no corresponde tratar en estas líneas. Lo interesante es que este reglamento, en el acápite D del artículo 1°, señala taxativamente como materia de su interés el “Período de validez de la certificación o modalidades para su prórroga, cuando corresponda, según la especialidad o sub-especialidad que se trate”, lo que necesariamente abre el gran tema de la recertificación de la calidad de especialista, motivo de este comentario editorial. Así, habiendo pasado más de 24 años desde el inicio del proceso de certificación en Chile por CONACEM, se ha puesto en discusión la recertificación de especialistas. Consciente de la importancia del tema, CONACEM ha estimulado su estudio: en agosto de 2007 convocó a un seminario de análisis, con una nutrida asistencia, y que derivó en importantes conclusiones preliminares para comenzar el procedimiento de recertificación. La recertificación es política activa en países del mundo desarrollado. Así, EEUU la inició en 1970, habiendo completado en 2005 la certificación de especialistas de 24 ramas de la medicina. Este tiempo prolongado habla de la complejidad y vastedad del proceso. Holanda lo inició en 1991, Australia y Nueva Zelanda en 1994 y el Reino Unido en 2002. El aceptar en principio el desafío de la recertificación abre la discusión respecto a puntos centrales como: a) ¿Cuál o cuáles son las razones para justificar la recertificación? b) ¿Cuáles son los objetivos de la recertificación? c) ¿Cómo definir los requisitos para obtener la recertificación? d) Período de validez de la certificación y de la recertificación. e) Instituciones comprometidas en el proceso. Abordemos las interrogantes planteadas. a) Razones para recertificar. No escapa a nadie la velocidad del progreso de la medicina en todos sus aspectos. Ello se expresa en la vertiginosa aparición de nuevos conocimientos, la disponibilidad de tecnologías de alto poder diagnóstico y terapéutico y la creciente demanda de esta medicina de alto nivel por las personas afectadas. Todo lo anterior crea la necesidad de capacitación que permita un responsable desempeño de los cultores de la especialidad, con el necesario beneficio para los pacientes, colegas, instituciones y sociedad. Sin embargo, si el bagaje de conocimientos actualizados es insuficiente, esa misma tecnología puede trasformarse en factor de detrimento para los pacientes y de gastos espurios para la sociedad nacional. La certificación, muy importante en el inicio del proceso de evaluación de conocimientos, habilidades y competencias, minimiza progresivamente su valor probatorio de suficiencia según avanza el tiempo. Si no existe la preparación que la recertificación pretende avalar, puede que el médico, justamente certificado en un momento, mantenga un actuar estático y, por consecuencia, obsoleto y ajeno a lo nuevo (falta por omisión), o proceda sin la responsabilidad necesaria respecto de métodos que conoce parcialmente o simplemente desconoce (falta por acción temeraria). En esa línea, CONACEM tiene en gran valía su compromiso de resguardo de la fe pública respecto de los actores médicos que prestan sus servicios profesionales. Esta responsabilidad se acrecienta respecto de núcleos poblacionales carentes de la educación que les permita acceder a mejor información y optar por soluciones terapéuticas adecuadas. Parece así clara la necesidad de recertificar la

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condición de especialista en función de esa responsabilidad social. Un hecho agregado que atenta contra la buena calidad del ejercicio clínico es lo concerniente al mundo organizacional de la medicina, con sus plazos reducidos, costos restringidos al máximo, información escasa para los beneficiarios, etc., ejemplos que se presentan casi a diario en la prensa nacional. Un real conocimiento y manejo actualizado de la especialidad permite minimizar estos condicionantes negativos. Finalmente, una adecuada recertificación crea un marco de confianza entre los usuarios y sus médicos tratantes, lo que es de alta conveniencia para todos. Ya las instituciones prestadoras de salud han visualizado este punto, y progresivamente ejercen mayor presión para la certificación de sus cuadros profesionales. La recertificación sólo pretende prolongar en el tiempo estas ventajas. b) Si las razones para actuar parecen claras, entonces es necesario apuntar a la definición de grandes objetivos. La meta última es mejorar el nivel de eficiencia técnica y la calidad humana con la que la atención médica debe aproximarse a los pacientes. Derivado de lo anterior, en un plano más operativo, se deben establecer estándares de buena práctica, de fácil acceso y comprensión. Necesariamente, dados los puntos anteriores, es ineludible el diseño de un sistema ordenado de Educación Médica Continua, amplio en sus contenidos, de fácil acceso y ajustadamente evaluable. La evaluación debe comprender al proceso docente en sí y el rendimiento de los médicos que acceden a él. ¿Cual será el instrumento que permitirá alcanzar los objetivos de calidad y actualización? La gran herramienta ya fue esbozada: La Educación Médica Continua. Este proyecto debe tomar en consideración las acciones que hasta hoy llevan a cabo las universidades, sociedades científicas, revistas y publicaciones, etc. El esfuerzo en el campo de la Educación Médica Continua debe adquirir coherencia con el objetivo, de modo que, en un tiempo determinado, la sumatoria de sus acciones pueda responder a la necesidad de actualización de todo el contexto de una determinada especialidad; es decir, el diseño debe apuntar a entregar un paquete docente completo, actualizado, mayoritariamente con contenidos teóricos, pero también con módulos prácticos sobre lo realmente nuevo, en especialidades que así lo requieran. Dado que la recertificación estará basada fundamentalmente en la Educación Continua, todas las actividades docentes que estén bajo este alero requerirán de un acabado proceso de evaluación de los alumnos que las utilizan. Sólo así tendrá validez el antecedente presentado a CONACEM como ente evaluador. Debe considerarse que hay temas y áreas que interesan horizontalmente a dos o más especialidades, lo que hace necesario aunar los esfuerzos de diseño de los contenidos de Educación Continua, para sumar experiencias y ahorrar esfuerzos. c) La definición de los requisitos exigibles para la recertificación es un tema complejo que excede el objetivo de este editorial, pero algunas ideas pueden adelantarse. Estos requisitos deben ser claramente diseñados y explicitados, cuantificables y veraces y obviamente los énfasis corresponderán a las necesidades específicas de las distintas especialidades. Ya se mencionó el proceso de Educación Continua, que bien llevado permite cumplir con esos predicamentos. Otros elementos a considerar para la aprobación recertificatoria son actividades académicas en la especialidad, investigación y docencia, y trabajo en centros extranjeros de excelencia. Tampoco puede descartarse como vía de recertificación el examen formal, teórico y práctico, para aquellos postulantes que voluntariamente así lo deseen. En suma, cada actividad formativa considerada debería ser representada por una cifra o clave de evaluación, de modo que la sumatoria de todas ellas revele en forma simple si se ha o no alcanzado el nivel de aprobación. En algunos países, con una masa de especialistas mayor a la nuestra, se incorpora entre los créditos aprobatorios la observación y seguimiento de los resultados de la acción profesional del postulante o también certificados de la calidad de su desempeño extendidos por pares, instituciones y pacientes. La situación de Chile, en cuanto a su nivel de desarrollo y monto poblacional hacen muy difícil incorporar, al menos por ahora, estos parámetros. d) El tiempo de validez de la recertificación deberá definirse en función de la velocidad de los cambios en una determinada especialidad, pero es necesario apuntar a plazos prolongados para permitir que el sistema se adapte y sus usuarios lo prestigien. En términos generales, un médico en el contexto del total de su vida profesional, podría ser certificado 2 o 3 veces. e) Esta revista se congratula del esfuerzo que se está desarrollando en el campo de la recertificación de los especialistas y donde el concurso de muchas instituciones es necesario para cooperar en el proceso de Educación Continua, base del proceso formativo. Desde ya, la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes está entusiastamente disponible para aportar lo suyo. El Editor

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Artículo Original

Estudio crítico del HOMA como método de pesquisa de resistencia insulínica en clínica Ana María Salgado L 1,2, Ana María Acosta 3,4, Alberto Maiz G 5, Pilar Vigil P 6,7, Patricio Contreras C 6,8.

A critical study of the HOMA test as a screening for insulin resistance 1 Biólogo. Laboratorio Fundación Médica San Cristóbal. 3 Tecnólogo Médico 4 Laboratorio de Nutrición, Pontificia Universidad Católica de Chile. 5 Departamento de Nutrición y Diabetes, Pontificia Universidad Católica de Chile. 6 Fundación Médica San Cristóbal. 7 Unidad de Reproducción y Desarrollo, Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile. 2

8 Correspondencia a: Fundación Médica San Cristóbal, Luis Pasteur 5292, Vitacura. e-mail: [email protected] Recibido el 19 de Octubre, 2007. Aceptado el 01 de Febrero, 2008.

Background: The hyperinsulinemic euglycemic clamp is the gold standard to measure directly insulin resistance. Unfortunately, the procedure is technically demanding, expensive and, unsuitable for clinical work. Clinicians are used to request an HOMA test (Homeostasis Model Assessment) to indirectly assess the presence of insulin resistance given that it is an inexpensive and readily performed test but it has several shortcomings. Aim: To study the diagnostic performance of the HOMA test as it is done in our country. Material and methods: We selected 32 women aged 32 ± 2 years and 18 men aged 42 ± 3 years. Half of them were categorized as insulin resistant by the Pancreatic Suppression Test with Octreotide, that is highly correlated with the euglycemic clamp but simpler to perform. Insulin was measured in two different laboratories in Santiago (Barnafi-Krause and Laboratorio de Nutrición, Universidad Católica) and HOMA results were calculated using serum fasting insulin and glucose levels. Results: The correlation coefficients between HOMA, calculated using insulin values of both laboratories, and the results of the pancreatic suppression test were 0.45 and 0.55 (p< 0.01). Only six of 25 subjects defined as insulin resistant by the pancreatic suppression test were detected with HOMA. Therefore, the sensitivity of the latter for insulin resistance was 24%. However all subjects defined as insulin resistant by HOMA (BK) had an abnormal pancreatic suppression test. Conclusions: Even though HOMA test was positively correlated with insulin resistance, it had a poor diagnostic sensitivity. Clinicians should be aware that the HOMA test is prone to under-diagnose the presence of insulin resistance.

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Introducción

a resistencia insulínica es un fenómeno de alta prevalencia en clínica1. Su pesquisa precoz permite implementar medidas eficaces para combatirla y así evitar o retrasar las múltiples patologías que derivan de ella. La medición directa de la sensibilidad insulínica es compleja y poco aplicable a la clínica habitual por su alto costo y dificultad técnica. El estándar de oro de la medición de la sensibilidad insulínica es el clamp o pinza euglicémica hiperinsulinémica2. En él se induce, con insulina cristalina, una hiperinsulinemia suficiente para estimular la captación muscular de glucosa, a la vez que se mantiene fija la glicemia en el valor basal mediante el ajuste periódico de una infusión de glucosa. En estas condiciones, a mayor sensibilidad insulínica muscular, mayor será el consumo de glucosa exógena para evitar que la glicemia descienda de su valor basal. La técnica es de compleja ejecución, los algoritmos computacionales -que guían el ajuste periódico de la velocidad de infusión de la glucosa para mantener fija (“clampeada”) la glicemia en el valor basal- frecuentemente no dan el resultado esperado y, finalmente, el costo del procedi-

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miento hace prohibitivo su uso en clínica. Nuestra experiencia con el clamp euglicémico3 es que es un procedimiento estrictamente de investigación. Por su gran simplicidad y relativo bajo costo, se ha hecho enormemente popular el HOMA (Homeostasis Model Assessment), descrito en 1985 por un grupo de Oxford, Inglaterra4. Se sabe que la glicemia en ayunas es dependiente tanto de la resistencia tisular a la insulina como del déficit de secreción beta insular. Se construyó entonces un modelo matemático de las interacciones entre la insulinemia y la glicemia, partiendo de datos conocidos en fisiología humana. Los autores desarrollaron -a partir de este modelo- una prueba para estimar, con las concentraciones de glucosa e insulina en el suero en ayunas, tanto el grado de resistencia insulínica como el déficit en la secreción beta insular de insulina. Una de las limitaciones más obvias del HOMA es su dependencia de la exactitud de las mediciones necesarias para su cálculo. Si bien la glicemia es una determinación muy confiable, la insulinemia no lo es, y el ensayo no ha podido ser estanda-

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Artículo Original

rizado5. Con todo, el HOMA es profusamente informado en los laboratorios nacionales ya que, disponiendo de los valores de glicemia e insulinemia en ayunas, el cálculo de la resistencia insulínica estimada es muy simple4: HOMA=glicemia en mg/dL * insulinemia en µU/mL / 405. Con el fin de determinar los límites normales del HOMA en una población aparentemente no resistente a la insulina, un trabajo previo nacional determinó los valores de HOMA en 120 sujetos jóvenes de ambos sexos con índices de masa corporal normal y glicemias en ayunas y post sobrecarga oral a la glucosa normales6. Los autores usaron como técnica para medir la insulina el radioinmunoensayo de DPC, probablemente el ensayo menos discutido dentro de las técnicas comerciales. El valor promedio del HOMA fue de 1,96 ± 0,57 DE, fijando los autores el máximo normal en 2,53 (promedio más 1DE). Sin embargo, este estudio no validó el HOMA contra una medición directa de resistencia insulínica -vale decir, los autores no tenían prueba fehaciente de la ausencia de resistencia insulínica en los sujetos estudiados- sino que simplemente se basó en la aparente normalidad de la muestra, compuesta por sujetos normoglicémicos jóvenes (19 a 40 años) y de peso normal (índice de masa corporal de 16,9 a 23,9). Desafortunadamente, la tríada de juventud, peso normal y normoglicemia, no descarta la presencia de resistencia insulínica. Además, al no contar con sujetos con resistencia insulínica conocida, no fue posible conocer el desempeño diagnóstico de esta metódica para la pesquisa de resistencia insulínica. Para superar las incertidumbres diagnósticas en resistencia insulínica, se implementó en la Fundación Médica San Cristóbal, la medición directa de la sensibilidad insulínica con la Prueba de Supresión Pancreática con Octreótido (PSPO), diseñada originalmente por el grupo de Gerald Reaven en 1970 con epinefrina y propanolol, en vez de somatostatina u octreótido7.Esta técnica es muy similar al clamp euglicémico con la diferencia que, a la vez de inducir una hiperinsulinemia exógena, se infunde glucosa en forma proporcional a la superficie corporal, mientras que se suprime la secreción endógena de insulina con octreótido, un análogo de la somatostatina8. En estas condiciones la glicemia va variando a lo largo de la prueba (usualmente primero sube para luego descender) y los sujetos no-resistentes a la insulina exhiben una glicemia de equilibrio (GP, promedio de las últimas 4 glicemias) menor de 150 mg/dL (> de 50 a < 150 mg/dL) los últimos 30 minutos de las 3 horas de la prueba. Los resistentes a la insulina, por su parte, exhiben glicemias de equilibrio ≥ 150 mg/dL (características del tercer tercil de una muestra representativa de la población), hasta aproximadamente 400 mg/dL. La técnica es muy reproducible, coeficiente de variación 15 ng/mL, respectively. Patients with post-ACTH 17-OHP levels between 10-15 ng/mL, and with one identified allele o without genetic tests, were considered as heterozygous. Genotyping for 10 mutations was performed by PCR. Results: The average age of diagnosis was 12.4± 0.9 years. Six patients were male. Pubarche and hirsutism were the clinical signs more frequently described in patients below 10 years of age (25/29) and over 10 years of age (11/24), respectively. A basal 17-OHP > 7 ng/mL was observed in 36 patients; the post ACTH 17-OHP was between 10-15 and > 15 ng/mL in 5 and 17 patients, respectively. Genotype analyses were performed in 38 patients. V281L was carried on approximately 68.4% of all alleles and 29% of patients carried severe mutations. Only one of five possible carrier patients, was diagnosed as NCAH after the genetic test (V281L/ In2splice). Conclusions: Males with NCAH were apparently sub-diagnosed. Pubarche and hirsutism were the more frequently reported signs. The genetic test is complementary in the diagnosis of NCAH. One third of the patients carried a classic mutation and could have an increased risk to have siblings with Classical CAH.

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Introducción

a Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) se produce por una variedad de errores de la esteroidogénesis suprarrenal, derivados de defectos en una de las cinco enzimas que participan en la producción de cortisol. En un 95% de los casos, la HSC obedece a deficiencia de la 21-hidroxilasa (21-OH); la 21-hidroxilación suprarrenal es catalizada por el citocromo P450c21 y codificada por el gen CYP21B. La mayoría de las mutaciones en este gen son producidas por conversión génica, en la cual se transfieren secuencias inactivas presentes en el seudogen, o también puede ocurrir la deleción parcial o total de él. Esto origina pérdida o disminución de la actividad de la 21-OH, que se traduce en disminución de la síntesis de cortisol y aldosterona asociado a aumento de la producción de andrógenos suprarrenales.

Las formas clínicas de HSC dependen del grado de compromiso de la actividad enzimática. La forma clásica o grave, tanto en la variedad perdedora de sal como en la virilizante simple, se

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asocia a una actividad enzimática prácticamente nula; en el sexo femenino produce grave virilización desde la vida intrauterina e insuficiencia suprarrenal. Si la enzima conserva entre un 20 a 60% de su actividad, se presentará como una forma moderada o No Clásica (HSC-NC)1 .

La HSC-NC es uno de los desórdenes autonómicos recesivos más frecuentes en el ser humano, con una prevalencia de 1:100 sujetos en población blanca no judía y hasta en un 10% en mujeres caucásicas con hiperandrogenismo. Sin embargo, son pocos los estudios que logran reunir un número importante de pacientes 2, posiblemente por un bajo índice de sospecha considerando la amplia variabilidad fenotípica y que en el varón puede ser poco sintomática. Estos pacientes no tienen deficiencia clínica de cortisol ni aldosterona y el hiperandrogenismo suele manifestarse en forma tardía, en la infancia, pubertad o adultez3. Durante la infancia pueden existir síntomas o signos tales como: talla alta, aceleración de la edad ósea, pubarquia prematura4, pubertad precoz; durante

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la adolescencia suelen consultar por acné grave5, hirsutismo6, desórdenes menstruales; en la vida adulta por oligomenorrea, Síndrome de Ovarios Poliquísticos, e incluso, infertilidad. Estudios en familiares de afectados con una forma clásica o en tamizajes de HSC a nivel poblacional demuestran que existen sujetos con HSC-NC, que no presentan manifestaciones clínicas, lo que se conoce como forma críptica de HSR-NC7. La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos y la forma de presentación clínica se correlacionará con la actividad enzimática del alelo menos afectado3-6.

Nuestros objetivos fueron conocer las características clínicas que motivaron la consulta médica, las concentraciones basales y post estímulo con ACTH de 17-OHP y su relación con el estudio genético de un grupo de pacientes chilenos con HSC-NC.

Pacientes y Métodos

El estudio es de carácter descriptivo y retrospectivo. Todos los pacientes fueron derivados con diagnóstico bioquímico y/o molecular de HSC-NC y controlados en su mayoría en el policlínico de endocrinología pediátrica o de adultos de la Pontificia Universidad Católica de Chile. El diagnóstico se realizó basado en los síntomas y signos sugerentes de hiperandrogenismo, niveles plasmáticos basales de 17-OHP > 7 ng/mL y/o post estímulo de ACTH (0,25 mg) > 10 ng/mL. Aquellos pacientes con 17-OHP post estímulo de ACTH entre 10 y 15 ng/mL debían tener estudio genético confirmatorio. Los casos con sólo un alelo identificado serán analizados como sub-grupo ante la eventualidad de ser heterocigotos (“portadores”).

En algunos pacientes se determinó la concentración plasmáticas de testosterona total (n= 37) y DHEA-S (n=35).

Para el análisis clínico los pacientes fueron estratificados en dos grupos, Grupo 1: < 10 años y Grupo 2 ≥ 10 años. En el Grupo 1 se consignó el motivo de consulta: talla alta, pubarquia prematura ó pubertad precoz; acné y/o sudoración apocrina antes de los 6 años de edad. Se determinó la edad ósea con radiografía de carpo, según el método de Greulich and Pyle8. Se calculó la talla diana. En el Grupo 2 se consignó: amenorrea primaria, definida como ausencia de regla después de los 15 años; amenorrea secundaria, entendida como ausencia de regla en los tres últimos meses y oligoamenorrea, cuando había menos de nueve reglas por año. La infertilidad fue obtenida como dato anamnéstico. En el examen físico se consideró como hirsutismo un puntaje de Ferriman mayor de 10 9; se consignó la presencia de alopecia y clitorimegalia.

Ensayos hormonales

Los exámenes hormonales se realizaron después de ayuno nocturno y antes de las 9 AM. En las mujeres post-menárquicas los exámenes fueron realizados en la fase folicular del ciclo. Se determinó 17-OHP en condición basal y después de 60 minutos de una dosis de 0,25 mg de ACTH (Cortrosyn, 0,25 mg iv; Alliance Pharmaceutical, Whitshire, UK). La 17-OHP fue determinada por RIA (Diagnostic Product Corp.,

Los Angeles, CA). El límite de detección fue 0,1 ng/mL y el coeficiente de variación 8%. La testosterona fue determinada por ICMA (Modular Analitics E170, ROCHE) con un CV interensayo de 7,4% para una concentración de 17 ng/dL, 2,2% para 6 ng/dL y de 1,7% para 118 ng/mL, respectivamente. La DHEA-S fue determinada por ICMA (Immulite 2002, DPC) con un CV interensayo de 9,8% para 1,6 µg/mL y menor de 7% para niveles entre 2,64 y 6,59 µg/mL.

Análisis genético

El ADN genómico se extrajo a partir de linfocitos de sangre periférica utilizando métodos convencionales10. Por PCR aleloespecífico, de acuerdo a lo descrito por Fardella y col.11,-13, se estudiaron 10 mutaciones puntuales descritas como las más frecuentes en distintas poblaciones (todas derivadas del seudogén a excepción de la producida por Pro453Ser). Las mutaciones asociadas a forma clásica son: Pro30Leu, In2splice, E3del8bp, Ile172Asn, ClusterE6, Leu306insT, Gln318stop, Arg356Trp, y la deleción o macroconversión (Del/MC). Las mutaciones asociadas a forma no clásica son: Val281Leu, Pro30Leu, y Pro453Ser. Usando esta metodología, el porcentaje de mutaciones identificadas en nuestro laboratorio, varía entre un 73,7% a 77% en pacientes con HSC-Clásica13, 14 y 75% en pacientes con HSCNC14.

Análisis Estadístico

Los resultados se presentan como promedio y desviación estándar. Para evaluar la posible asociación entre dos variables sin distribución normal, se usó la Prueba de Spearman y para determinar si había diferencia entre dos variables dependientes, la Prueba de Wilcoxon. Se consideró estadísticamente significativo un p 7 ng/mL, con promedio de 28,9± 31 (dispersión: 7,2 a 170 ng/mL). En los 21 individuos restantes, la 17-OHP post estímulo con ACTH fue 29,7± 16 ng/mL (dispersión: 10 a 62,7 ng/mL); en 17 personas, ella fue mayor de 15 ng/mL y en 5 pacientes entre 10 y 15 ng/mL. En éstos últimos sujetos, el estudio genético detectó a un paciente heterocigoto compuesto para mutación Val281Leu/ In2splice (Paciente #20 en Fig. 1) y a 3 pacientes con Val281Leu /No Detectado (Pacientes #1, #2, #5 en Fig.1); el paciente #18 no tenía estudio genético Los últimos cuatro sujetos se consideraron como probables portadores y se analizan en forma independiente. En un paciente con HSC-NC (1,9%), el nivel de 17-OHP basal fue < 2 ng/mL. La Figura 1 muestra la asociación entre la 17-OHP basal y la post estímulo con ACTH. En el Grupo 1 (n= 29; mujeres= 24) el motivo de la consulta médica fue: pubarquia prematura (25/29), sudor apocrino antes

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de los 6 años (9/29), pubertad precoz central (6/29), talla alta (3/29) y acné grave (2/29). En el Grupo 2 (n=24; mujeres=23) consultaron por hirsutismo (11/23), con un puntaje de Ferriman entre 10 a 29 puntos, oligoamenorrea (5/24), acné grave (5/24). Un varón consultó por pubertad temprana.

La edad ósea (EO) estuvo disponible en 26/53 sujetos, la relación edad ósea/edad cronológica fue 1,12± 0,19 (dispersión: 0,86 a 1,64). La EO fue concordante con la edad cronológica en el 65,4% de los sujetos estudiados. La talla final estuvo disponible en 15 sujetos (13 mujeres y 2 hombres). No se observó diferencia entre la talla diana y la talla final alcanzada; en el caso de las mujeres fue 158,6 ± 1,9 /vs. 158 ± 1,9 cm, respectivamente (Wilcoxon; p= 0,625); y en el caso de los hombres 167 ± 9,7 /vs. 171 ± 0,5 cm, respectivamente (Wilcoxon; p= 0,7). Además, no encontramos asociación entre la talla final y la edad al momento del diagnóstico (Spearman, p= 0,684).

En el Grupo 1, los niveles plasmáticos de testosterona fueron evaluados en 19 de 29 pacientes; estando dentro del valor de referencia (VR) para la edad en 57,9% de los sujetos; con un promedio de 35,4 ± 23,8 ng/dL (dispersión: 10 a 96 ng/dL); tres sujetos tenían testosterona total 15 ng/mL; tres de los cinco estaban asintomáticos (crípticos). Durante el seguimiento, todos desarrollaron hiperandrogenismo sintomático.

Discusión

Este es el primer artículo con un importante número de pacientes chilenos con Hiperplasia Suprarrenal Congénita No Clásica

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en quienes evaluamos las características clínicas, bioquímicas y genéticas. Destacamos que los hombres están subdiagnosticados, que la pubarquia y el hirsutismo fueron los signos clínicos más frecuentemente descritos en niños y adolescentes, respectivamente; además, un nivel basal de 17-OHP