RESULTADOS PROGRAMA DE CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS DEL DEPARTAMENTO DE ANTIOQUIA Año 2008 - 2011 SECRETARÍA SECCIONAL DE SALUD Y PROTECCION SOCIAL DE ANTIOQUIA

Susana Patricia Rendón Noreña Profesional Especializado Alexander Aristizábal Solis Profesional Universitario

CALIDAD DE LOS PRODUCTOS FARMACEUTICOS COMERCIALIZADOS EN EL DEPARTAMENTO DE ANTIOQUIA

La aparición de productos de consumo humano inseguros en los mercados nacionales e internacionales ha agregado una nueva dimensión a los organismos estatales en especial los que ejercen vigilancia y control, lo cual obliga a intensificar las acciones en materia de vigilancia y establecer mecanismos que permitan la articulación y coordinación entre los diferentes controladores, asimismo la necesidad de intercambiar información, que posibilite la toma de decisiones. Por lo anterior se creó el Programa de Control de Calidad de Medicamentos y Productos Farmacéuticos que son comercializados en el departamento. El proyecto da respuesta al propósito de la Política Farmacéutica Nacional de optimizar la utilización de los medicamentos, reducir las inequidades en el acceso y asegurar la calidad de los mismos en el marco del Sistema de Seguridad Social en Salud; la Ley 9 de 1979 y la Ley 715 de 2001. Sin embargo para obtener un producto que se ajuste a los requerimientos de calidad que cada vez son más exigentes, es preciso que en todo el proceso de producción, distribución, comercialización, uso y consumo, se cumplan los parámetros o estándares establecidos por el Ministerio de Salud para evitar que como factor de riesgo de por sí implícito en ellos, el riesgo por su consumo sea mínimo, así como también se garantice un producto de calidad a la comunidad. El control de la calidad de los productos farmacéuticos entre ellos los medicamentos, los cosméticos y los fitoterapéuticos conocidos como productos naturales es fundamental como apoyo a las acciones de vigilancia y control para proteger la salud de los usuarios. Mediante pruebas cualitativas y cuantitativas a los productos según criterios de referencia a especificaciones dadas en las farmacopeas oficiales y Normas Técnicas de Análisis acogidas en Colombia mediante la Resolución 2004008172 del 12 de Mayo del 2004 del INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos), se identifican los productos que no cumplen con los estándares de calidad organolépticos, fisicoquímicos, microbiológicos y biológicos y se realiza la respectiva denuncia al INVIMA ente competente para realizar la intervención frente al fabricante. La Secretaría al no disponer de un laboratorio de control de calidad de medicamentos y productos farmacéuticos para atender las quejas y reportes de farmacovigilancia entre otros, realizó los análisis de calidad a productos farmacéuticos durante los años 2008 al 2011 por medio de Convenios interadministrativos con la Facultad de Química Farmacéutica de la Universidad de Antioquia, quien a través del Laboratorio Especializado de Análisis (LEA) el cual cuenta con la infraestructura, dotación, el recurso humano idóneo y técnico, ha dado repuesta a dichas necesidades permitiendo garantizar resultados confiables e identificar problemas de calidad en los productos comercializados en el Departamento. La Selección de Productos a analizar se realiza priorizando según los resultados de procedimientos internos como el reporte de fallo terapéutico y reacciones adversas del programa de farmacovigilancia, según quejas y reclamos recibidos de la comunidad, medicamentos del POS, alto consumo y formas farmacéuticas con relevancia clínica.

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Entre los años 2008 al 2011 se han realizado análisis de calidad fisicoquímicos y microbiológicos a 66 principios activos de medicamentos y se han realizado análisis microbiológicos a 27 principios activos de productos fitoterapéuticos. Ver tabla 2. A pesar de realizar una selección adecuada a las necesidades de la problemática existente en el departamento, el programa se encuentra limitado por los pocos estándares de principios activos que se tienen para realizar el análisis de calidad. Según reportes de farmacovigilancia de eventos adversos y fallo terapéutico se realizo muestreo de productos como warfarina, bupivacaína, ácido valpróico, fenitoína, fluoxetina, alprazolam, midazolam, carbamazepina, amitriptilina, haloperidol, clozapina vancomicina, claritromicina, clindamicina, cefalexina, cefazolina, cefradina, ceftriaxona, amoxicilina, ampicilina, oxacilina y medicamentos usados en terapia antituberculosa como rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol, entre otros.

Entre los años 2008 al 2011 se han se realizaron 392 análisis de calidad a productos farmacéuticos entre ellos medicamentos, fitoterapéuticos, cosméticos, dispositivos médicos y para el año 2011 se incluyeron medicamentos con ajuste de concentración de dosis y nutriciones parenterales preparadas en centrales de mezclas de instituciones prestadoras de servicios de salud y establecimientos autorizados. Estos últimos medicamentos estériles fueron incluidos en el muestreo para los análisis de calidad con el objetivo de verificar las condiciones en las cuales son preparados, así como dar respuesta a reportes de eventos adversos a medicamentos. Para el año 2008 se tomaron 61 muestras de productos para análisis, en el 2009 se aumento a 83 muestras, en el 2010 se llego a 139 muestras y para el 2011 se realizó análisis a 109 muestras. Ver tabla 1 y gráfico 1. Tabla 1. Productos Muestreados años 2008 al 2011 Productos Medicamentos Fitoterapéuticos Cosméticos D. Médicos Preparados y Nutriciones parenterales TT Productos

2008 47 14

61

2009 69 3 5 6

83

2010 46 34 59

2011 77 3 2

Total 239 54 66 6

% acumulado 2008 a 2011 61,0% 13,8% 16,8% 1,5%

139

27 109

27 392

6,9% 100

Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

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Tabla 2. Principios activos de medicamentos y fitoterapéuticos muestreados en el programa años 2008 al 2011 MEDICAMENTOS A LOS CUALES SE LES REALIZO ANÁLISIS DE CALIDAD ACICLOVIR

CLOTRIMAZOL

LANSOPRAZOL

ACIDO VALPROICO

CLOZAPINA

ALPRAZOLAM

CROMOGLICATO DE SODIO

AMITRIPTILINA

DEXAMETASONA FOSFATO

LEVONORGESTREL LEVONORGESTREL + ETINILESTRADIOL MANITOL

RIFAMPICINA SALBUTAMOL TEOFILINA DE LIBERACION MODIFICADA TIMOLOL

AMOXICILINA

DICLOFENACO

METOCLOPRAMIDA

VANCOMICINA

AMPICILINA

DICLOXACILINA

METRONIDAZOL

VERAPAMILO

BETACAROTENO + VIT. A BETAMETASONA SODIO FOSFATO

DINITRATO DE ISOSORBIDA

MIDAZOLAM N BUTIL BROMURO DE HIOSCINA

WARFARINA

BISACODILO

ENALAPRIL

NIFEDIPINO

BUPIVACAINA

ESPIRONOLACTONA

NOREPINEFRINA BITARTRATO

CARBAMAZEPINA

ETAMBUTOL

OMEPRAZOL

CEFALEXINA

FENITOINA

OXACILINA

CEFAZOLINA

FLUOROMETALONA

PENICILINA

CEFRADINA

FLUOXETINA

PIRAZINAMIDA

RANITIDINA 50 MG/50 ML EN SOLUCION SALINA

CEFTRIAXONA

FUROSEMIDA

PREDNISOLONA

NUTRICION PARENTERAL

CIPROCIPROFLOXACINA

GLUCOSAMINA SULFATO 500 MG + CONDROITINA 400 MG

PROPRANOLOL

CLARITROMICINA

HALOPERIDOL

RIFAMPICINA +ISONIAZIDA

CLINDAMICINA

IMIPRAMINA

RIFAMPICINA +ISONIAZIDA +PIRAZINAMIDA

CLONAZEPAM

ISONIAZIDA

RIFAMPICINA + ISONIAZIDA + PIRAZINAMIDA + ETAMBUTOL

CARBONATO DE CALCIO

Preparados en Centrales de mezclas AMPICILINA + SULBACTAM 1.5G/50ML EN SOLUCION SALINA 0.9% AMPICILINA + SULBACTAM 1400 MG/100ML EN SOLUCION SALINA 0.9%

FITOTERAPÉUTICOS ANALIZADOS AJO (Allium sativum)

ORTIGA (Urtica)

ALCACHOFA (Cynara ) ALGAS MARINAS

SEN (Cassia) JENGIBRE (Zingiber officinale)

SABILA (Aloe vera)

TOTUMO (Crescentia cujete)

BOLDO (Peumus boldus)

GINSENG (Panax ginseng)

CALENDULA (Calendula officinalis) CASCARA SAGRADA (Rhamnus purshiana)

PASIONARIA (passiflora mollissima)

DIENTE DE LEON (Taraxacum officinale)

SAUCO (Sambucus)

AJENJO (Artemisia absinthium)

HIEDRA (Hedera Helix)

CIDRON (Aloysia triphylla)

SPIRULINA (Spirulina)

HINOJO (Foeniculum vulgare)

RUIBARBO (Rheum rhabarbarum)

VERBENA (verbena)

TORONJIL (Melissa officinalis) SOLUCION DE MALVA ROMERO Y EUCALIPTO (Malva sylvestris, Rosmarinus officinalis y Eucalyptus)

VALERIANA (Valeriana officinalis y Valeriana scandens)

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Productos muestreados por año (Medicamentos, fitoterapeuticos, cosméticos, dispositivos médicos y nutriciones parenterales)

139 140

109 120

83

100

80

61

60

Cantidad de productos

40

20

0

2008

2009

2010

2011

Año

Gráfica 1. Productos Muestreados año 2008 a 2011 Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

El objetivo principal del programa es verificar la calidad de los medicamentos por medio de pruebas fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas por lo que el 61% (239) de 392 muestras tomadas entre los años 2008 al 2011 corresponden a medicamentos. Se aclara que estos 239 productos corresponden a 63 principios activos de medicamentos, es decir que los principios activos presentan en promedio cuatro muestras analizadas. A los productos cosméticos y fitoterapéuticos se les ha realizado solo control microbiológico ya que no existe ni métodos, ni patrones de referencia para realizar otros análisis como los fisicoquímicos. El 16,8% y el 13,8% de las 392 muestras analizadas entre el año 2008 al 2011 corresponden a productos cosméticos y fitoterapéuticos respectivamente y para el año 2010 se tomaron la gran mayoría de dichas muestras (93 muestras) en conjunto con la Secretaría de Salud de Medellín. Ver tabla 1. La estrategia fue tomar muestras en tiendas naturistas, tiendas del peluquero, peluquerías, actividad realizada en 25 establecimientos competencia de la Secretaría de Salud del Municipio de Medellín donde el objetivo central era acceder a los productos comercializados en estos establecimientos los cuales son competencia del municipio de Medellín y no del departamento. Ver tabla 1. El muestreo se ha venido realizando sobre los canales de distribución de medicamentos por tipo de establecimiento mayoristas y minoristas entre los que se encuentran depósitos de medicamentos y de cadenas de farmacias, farmacias droguerías, droguerías, instituciones prestadoras de servicios de salud, hospitales, empresas sociales del estado, tiendas naturistas entre otros. Durante el desarrollo del programa entre los años 2008 al 2011 se han tomado muestras en los municipios de Medellín, Envigado, Bello, Itagûi, Rionegro, Sabaneta, Barbosa, Amaga, Sonsón y Caucasia.

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El 51,6% de las muestras se han tomado en establecimientos minoristas tipo droguerías y farmacias droguerías, tiendas naturistas, tiendas del peluquero y peluquerías. Esto se logro por las muestras tomadas en conjunto con la Secretaría de Salud del municipio de Medellín, pero la realidad es que se encuentran dificultades a la hora de tomar las muestras en las droguerías y farmacias droguerías al no contar con la suficiente cantidad en inventario de unidades de producto requeridas para el muestreo y realización del análisis de calidad fisicoquímicos. Al no encontrar disponibilidad de unidades de medicamentos en los establecimientos farmacéuticos minoristas para la toma de muestras, se precisa acudir a tomarlas en los establecimientos farmacéuticos mayoristas de la cadena de distribución por lo que el 33,3% de estas muestras son tomadas en los depósitos de medicamentos. Ver tabla 3 y gráfico 2. Tabla 3. Canal de distribución donde se tomo la muestra Canal Distribución Mayoristas Minoristas IPS Total

2008 11 15 2 28

2009 16 5 7 28

2010 9 54 2 65

2011 Total 15 51 5 79 12 23 32 153

% acumulado 2008 a 2011 33,3% 51,6% 15,0% 100

Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia. Canal de distribución donde se toma las muestras

51,6%

60,0%

50,0%

33,3% 40,0%

30,0%

15,0% 20,0%

10,0%

Cantidad 0,0%

Mayoristas

Minoristas

IPS

Tipo de Establecimiento

Gráfica 2. Canal de distribución donde se tomo la muestra Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Las formas farmacéuticas muestreadas son variadas entre las que se que se encuentran formas estériles y no estériles (ver tabla 4.) a las cuales se les realiza análisis físicos,

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químicos, biológicos y microbiológicos según la normatividad sanitaria vigente y referenciando la monografía de la Farmacopea USP o BP vigente para cada año, entre las que se encuentran pruebas de valoración, identificación, uniformidad de dosis, material particulado, pH de la solución, disolución, friabilidad, análisis de etiquetado y otras. Tabla 4. Formas Farmacéuticas muestreadas Forma Farmacéutica Cápsulas Cápsulas liberación retardada Tabletas, tabletas vaginales Polvo para inyección Polvo para suspensión Suspensión Tinturas y extractos Ungüento tópico Solución inyectable Solución oftálmica Solución oral Fitoterapéuticos: cápsulas, soluciones, extractos, tinturas, glóbulos Cosméticos: Gel, Crema, Aceites, Lociones y soluciones Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia. Formas Farmacéuticas muestreadas Año 2008 a 2011

11

11 12

9

9 10

No. de formas farmacéuticas

8

6

4

2

0

2008

2009

2010

2011

Gráfica 3. Formas farmacéuticas muestreadas años 2008 a 2011

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Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Para el año 2008 se tomaron muestras de 9 formas farmacéuticas, en el año 2009 y 2010 se tomaron 11 formas farmacéuticas y en el año 2011 se tomaron 9 formas farmacéuticas. Ver gráfica 3. Consideramos importante cubrir una gran cantidad de formas farmacéuticas las cuales no son consideradas por programas donde se hacen control de calidad a productos como el realizado por el INVIMA, por lo que se incluye algunas formas farmacéuticas de relevancia como soluciones nasales, óticas y oftalmológicas, polvo y soluciones para inyección, bolsas de nutrición parenteral entre otras. Como resultado importante frente a las formas farmacéuticas, encontramos que existen dificultades en los polvos para suspensión los cuales según resultados de análisis no cumplen con el ensayo de humedad, así como una importante cantidad de polvos estériles para solución inyectable, los cuales No cumplen con las especificaciones para el ensayo de material particulado. Para el año 2011 se inicio análisis biológicos y microbiológicos a 27 muestras de productos tomados en las centrales de preparación de medicamentos ubicadas en las instituciones prestadoras de servicios de salud y establecimientos farmacéuticos de que trata el parágrafo 5to, artículo 11 del Decreto 2200 de 2005, analizando tanto medicamentos con ajuste de concentración de dosis como nutriciones parenterales. Ver tabla 1 y 2. Dichos análisis cumplen con las normas establecidas y se encuentran dentro de las especificaciones de calidad. Además se incluyo el análisis de cosméticos en presentación de ampollas las cuales según el registro sanitario autorizado por el INVIMA son para aplicación tópica, pero por casos de eventos adversos reportados al programa de farmacovigilancia estos productos son mal utilizados ya que son aplicados de forma intradérmica o subcutánea. A estos cosméticos se les realiza control de calidad biológico (esterilidad). Dichos análisis cumplen con las normas establecidas y se encuentran dentro de las especificaciones de calidad para productos estériles. Como resultados tenemos que el porcentaje de problemas de calidad cada año va en crecimiento pasando de 13,1% en el año 2008, a 16,9% para el año 2009, aumentando al 38,8% para el año 2010 y 25,7% para el año 2011, porcentajes relacionados con respecto a las muestras tomadas cada año. Ver tabla 1 y 5 y gráfico 4. De forma consolidada en los cuatro años encontramos que el 43,3% de los problemas de calidad hallados en los análisis realizados corresponden a muestras de medicamentos, seguido del 28,8% para muestras de cosméticos y el 27,9% para muestras de fitoterapéuticos. Ver tabla 5. Tabla 5. Problemas de calidad en las muestras por tipo de producto por año Problemas de Calidad Medicamentos Fitoterapéuticos Cosméticos TT Problemas de calidad % problemas de calidad por año

2008 4 4

2009 13 1

8 13,1%

14 16,9%

2010 2 22 30 54 38,8%

% acumulado 2011 Total 2008 a 2011 26 45 43,3% 2 29 27,9% 30 28,8% 28 104 100 25,7%

8

Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Problemas de calidad en los productos farmacéuticos Años 2008 a 2011

38,8%

40,0%

35,0%

25,7%

30,0%

25,0%

% problemas de calidad

16,9% 13,1%

20,0%

15,0%

10,0%

5,0%

0,0%

2008

2009

2010

2011

Gráfica 4. Problemas de calidad en las muestras de productos farmacéuticos años 2008 a 2011 Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Lo anterior se resume de forma general en que el 26,5% (104 productos) del total de muestras (392 productos) analizadas durante los años 2008 al 2011 son productos que incumplen con la normatividad sanitaria vigente. De estos 104 productos muestreados que incumplen el 33,7% lo hace con problemas fisicoquímicos, el 26,9% presentan problemas microbiológicos y el 39,4% presentan incumplimientos en la rotulación del envase primario o secundario. Ver gráfico 5.

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% de incumplimiento de especificaciones fisicoquímicas, microbiológicas y de rotulado en las 104 muestras con problemas de calidad de los años 2008 a 2011 39,4% 33,7%

40,0%

35,0%

26,9%

30,0%

% incumplimi ento

25,0%

20,0%

15,0%

10,0%

5,0%

0,0%

Fisicoquímicos

Microbiológicos

Rotulado

Gráfica 5. % de incumplimiento de especificaciones fisicoquímicas, microbiológicas y de rotulado en las 104 muestras con problemas de calidad de los años 2008 a 2011

Es preocupante por tanto que productos comercializados en el territorio nacional y autorizados por el INVIMA presenten incumplimientos en el rotulado ya que una de las condiciones previas a dicha autorización es la entrega de las artes de etiqueta al INVIMA, por lo que consideramos que los fabricantes o titulares de registros sanitarios en el trascurso del tiempo cambian las artes aprobadas ya sea por nuevos diseños, por descuido o por conveniencia y al no informar los cambios respectivos caen en el incumplimiento de obviar información requerida en el etiquetado o se exceden con la información que puede contener el producto, ver tabla 6 y gráficos 5 y 6, encontrando sobre todo problemas importantes en los cosméticos y fitoterapéuticos para las muestras tomadas en el año 2010, año en el cual se tomaron la mayoría de estas. Ver gráfica 1. Tabla 6. Problemas de calidad en rotulado del empaque y envase en las muestras años 2008 a 2011 Problemas de Calidad de Rotulado

Medicamentos Fitoterapéuticos Cosméticos TT Problemas de calidad

2008 0 3 0 3

2009 6 0 0 6

2010 0 11 19 30

2011 2 0 0 2

Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

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Problemas de calidad en el Rotulado de las muestras analizadas Año 2008 a 2011 30 30

25

Número de Producto s

20

15

6

10

3

2

5

0

2008

2009

2010

2011

Gráfica 6. Problemas de calidad en rotulado del empaque y envase en las muestras Años 2008 a 2011 Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Más preocupante aun son los problemas de calidad fisicoquímicos encontrados en los medicamentos, sobre todo los resultados generados en el año 2011. De 77 análisis fisicoquímicos realizados a la misma cantidad de muestras, 22 de ellas no cumplen con las especificaciones de ensayos como el de valoración del principio activo, uniformidad, disolución, material particulado, pH y volumen liberable, lo que afecta directa e indirectamente la farmacocinética del medicamento, aun la bio-disponibilidad para cumplir su función. Ver tabla 7, gráfica 5 y 7. Tabla 7. Problemas de calidad fisicoquímica en medicamentos años 2008 a 2011 Problemas de calidad fisicoquímicos Medicamentos Fitoterapéuticos Cosméticos TT Problemas de calidad

2008 4 0 0 4

2009 7 0 0 7

2010 2 0 0 2

2011 22 0 0 22

Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

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Problemas de calidad fisicoquímicos en las muestras analizadas año 2008 a 2011

22 25

20

Número de Productos

15

7

10

4 2 5

0

2008

2009

2010

2011

Gráfica 7. Problemas de calidad fisicoquímica en medicamentos Años 2008 a 2011 Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Es bueno recordar que los productos para ser comercializados en Colombia requieren un registro sanitario, asimismo el laboratorio productor requiere la Certificación en Buenas Prácticas de Manufactura, las cuales garantizan una homogeneidad en el proceso productivo, entre lote y lote de un determinado medicamento. Es una preocupación por lo tanto encontrar que buena proporción de los problemas de calidad fisicoquímicos y microbiológicos encontrados durante el programa en los años 2008 a 2011 obedezcan a la calidad de algunos antibióticos, medicamentos los cuales son usados para tratar importantes patologías y por lo general una estrategia terapéutica indispensable. Ver gráfica 8 Es preocupante cuando se analizan los resultados de calidad y se evidencia que los polvos estériles para reconstituir y aplicación parenteral en 14 de las muestras no cumplen con la especificación para el ensayo de material particulado realizado según USP 34, entre estos se encuentran cinco muestras de cefazolina, cuatro muestras de vancomicina, dos muestras de cefradina, dos muestras de oxacilina y una muestra de bupivacaína. De igual forma es importante el hallazgo de las muestras analizadas de rifampicina conjugada con otros principios activos como isoniazida, pirazinamida y etambutol las cuales no cumplen con la especificación para el ensayo de valoración y uniformidad de rifampicina realizado según método USP 34, pero las muestras analizadas para el principio activo solo con rifampicina los resultados muestran un cumplimiento con los parámetros establecidos según el método.

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Problemas de calidad con antibióticos analizados Años 2008 - 2011

17 18

16

14

12

10

8

4

3

6

Cantidad

2

4

2

0

2008

2009

2010

2011

Gráfica 8. Problemas de calidad fisicoquímica y microbiológica con antibióticos años 2008 al 2011 Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Igual de preocupante es la situación que se presenta con los problemas de calidad microbiológicos y biológicos encontrados no solo en los medicamentos, sino también en fitoterapéuticos y cosméticos, sobre todo los resultados obtenidos en el año 2010 que de 34 fitoterapéuticos analizados microbiológicamente, 11 de ellos (el 32%) se encontraban contaminados al superar los límites establecidos según las especificaciones para los ensayos de aerobios, hongos y levaduras, ensayo de ausencia de staphylococcus aureus y candida albicans, ensayos de ausencia de salmonella, pseudonmona aeruginosa y bacterias gram negativas tolerantes a la bilis. Ver tabla 8 y gráfica 9. En una lugar parecido se encuentra los cosméticos, 59 muestras analizadas microbiológicamente en el año 2010, 11 de ellas (el 18,6%) se encontraban contaminados al superar los límites establecidos según las especificaciones para los ensayos de aerobios, hongos y levaduras, ensayo de ausencia de staphylococcus aureus y candida albicans, ensayos de ausencia de salmonella spp y bacterias gram negativas tolerantes a la bilis. Ver tabla 8 y gráfica 9. Tabla 8. Problemas de calidad microbiológica en las muestras Años 2008 a 2011 Problemas de calidad microbiológicos Medicamentos Fitoterapéuticos Cosméticos TT Problemas de calidad

2008 0 1 0 1

2009 0 1 0 1

2010 0 11 11 22

2011 2 2 0 4

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Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Problemas de calidad Microbiológica en las muestras analizadas Año 2008 a 2011

22 25

20

Número de Producto s

15

10

4 1

5

1

0

2008

2009

2010

2011

Gráfica 9. Problemas de calidad microbiológica en las muestras años 2008 a 2011 Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Normalmente los signos visibles de deterioro microbiológico requieren altos niveles de contaminación o una intensa multiplicación de los microorganismos, sin embargo, se pueden encontrar productos contaminados que no muestran ninguna evidencia de deterioro, por lo que las personas del común no podrían identificar problemas de contaminación. Los microorganismos que contaminan los medicamentos, fitoterapéuticos y cosméticos pueden llegar al producto durante el proceso de producción a través de la materia prima, el ambiente de producción, el equipo, el material de empaque y envase y el personal que trabaja directamente en el proceso; una vez que estos productos salen al mercado, el consumidor y el ambiente en el que son utilizados, son otras fuentes de contaminación que deben ser tomadas en cuenta en el momento en que se formulan estos productos. El aire sin tratamiento contiene una gran cantidad de bacterias formadoras de esporas como los Bacillus spp, Clostridium spp, bacterias no esporuladas como Staphylococcus, Streptococcus y mohos como el Aspergillus, Penicillium, Mucor, etc. Estos microorganismos generalmente se encuentran suspendidos en las partículas de polvo, en las gotas de humedad o en las gotas de saliva expelidas por el personal al hablar, toser o estornudar, por lo que el número de microorganismos en el ambiente depende de la limpieza del área, de la actividad que se lleva a cabo en ella y del contenido de humedad presente. Es importante conocer que los microorganismos presentes en el aire pueden sedimentar y contaminar diferentes superficies y al producto que se elabora.

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Uno de los principales factores de contaminación es que los microorganismos pueden ser transferidos a los productos desde el personal que trabaja en su fabricación. Esto constituye un grave peligro ya que de esta manera un producto puede contaminarse con microorganismos patógenos. Entre los microorganismos patógenos que se pueden encontrar como parte de la flora normal de la piel, se encuentra el Staphylococcus aureus. Este microorganismo es quizás el que genera mayores problemas, ya que comúnmente puede encontrarse en las manos, en la cara, y en las capas profundas de la piel. También existe otro grupo de microorganismos que pueden ser transferidos desde el personal al producto, tal es el caso de la transferencia de microorganismos presentes en las heridas, o en las heces como consecuencia de una inadecuada higiene personal. Dichos problemas de calidad son denunciados al INVIMA de forma oportuna con el objetivo de que se realicen las acciones de inspección vigilancia y control frente a los fabricantes o importadores de los productos farmacéuticos, competencia de INVIMA. En la siguiente tabla se presentan los principales problemas de calidad fisicoquímicos y microbiológicos denunciados al INVIMA Tabla 9. Principales problemas de calidad año 2008 y reportados al INVIMA Medicamento Nifedipino cápsulas Amoxicilina polvo para suspensión Ampicilina ampollas

Fitoterapéutico Caléndula (Calendula officinalis) solución

Análisis que incumple No cumple las especificaciones para el ensayo de disolución según la farmacopea USP 31 tomo 3 pagina 2806. No cumple las especificaciones para el ensayo de humedad según farmacopea USP 31 Tomo 2 pagina 1411. No cumplen con las especificaciones para el ensayo de material particulado según la USP 31 Pagina 1417

Análisis que incumple No cumple con las especificaciones para recuento total de hongos y levaduras según farmacopea USP 31 pagina 71 y Decreto 3553 de 2004.

Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia. Tabla 10. Principales problemas de calidad año 2009 y reportados al INVIMA Medicamento Amoxicilina cápsulas Timolol solución oftálmica frasco gotero Ciprofloxacina solución oftálmica frasco gotero Amoxicilina cápsulas Penicilina polvo estéril para solución inyectable Metronidazol suspensión oral frasco

Fitoterapéutico Valeriana (Valeriana officinalis) cápsulas

Análisis que incumple No cumple con las especificaciones para los ensayos realizados según USP 32, página 1541 No cumple con la especificación para el ensayo de identificación realizado según USP 32, página 3748 No cumple con la especificación para el ensayo de valoración realizado según USP 32, página 1944 No cumple con la especificación para el ensayo de uniformidad de dosis realizado según USP 32, página 1541 No cumple con la especificación para el ensayo de material particulado, realizado según USP 32, página 3238 No cumple con la especificación para el ensayo de pH realizado según BP 2009

Análisis que incumple No cumple con las especificaciones para los ensayos de recuento total de hongos y levaduras, y la ausencia de Staphylococcus aureus, Clostidios y Candida albicans según decreto 3553 de 2004

Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

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Tabla 11. Principales problemas de calidad año 2010 y reportados al INVIMA Medicamento Amoxicilina cápsulas

Análisis que incumple La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de uniformidad de dosis realizado según USP 32, página 1541

Fitoterapéuticos

Análisis que incumple

Alcachofa (Cynara) – Boldo (Peumus boldus) solución oral

No cumple con las especificaciones para los ensayos de ausencia de Staphylococcus aureus y Candida albicans según el decreto 3553 de 2004 La muestra no cumple con las especificaciones para los ensayos de ausencia de Staphylococcus aureus y Candida albicans según el decreto 3553 de 2004 No cumple con la especificación para el ensayo de hongos y levaduras según el decreto 3553 de 2004. No cumple con la especificación para el ensayo de ausencia de Candida albicans según el decreto 3553 de 2004 La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Bacterias Gran Negativas Tolerantes a la Bilis según el decreto 3553 de 2004 No cumple con la rotulación del empaque según el decreto 2266 de 2004 La muestra no cumple con las especificaciones para los ensayos de aerobios, hongos y levaduras y el ensayo de ausencia de Staphylococcus aureus según el decreto 3553 de 2004 No cumple con las especificaciones para los ensayos de ausencia de Salmonella y Bacterias Gran Negativas Tolerantes a la Bilis según el decreto 3554 de 2004 La muestra no cumple con las especificaciones para los ensayos de ausencia de Staphylococcus aureus y Candida albicans según el decreto 3553 de 2004 No cumple con la rotulación del empaque según el decreto 2266 de 2004 La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Staphylococcus aureus según el decreto 3553 de 2004 No cumple con la rotulación del empaque según el decreto 2266 de 2004 La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Candida albicans según el decreto 3553 de 2004 La muestra no cumple con las especificaciones para los ensayos de ausencia de Staphylococcus aureus y Candida albicans según el decreto 3553 de 2004

Caléndula (Caléndula officinalis) Solución y crema tópica

Verbena (verbena officinalis) jarabe Ginseng (Panax ginseng) solución oral

Valeriana y pasiflora (Valeriana scandens y Pasiflora mollisima) solución oral Totumo (Crescentia cujete) solución oral Toronjil (Melissa officinalis) solución

Jengibre (Zingiber officinale) solución oral

Ortiga (Urtica) extracto Malva, Romero y Eucalipto (Malva sylvestris, Rosmarinus officinalis y Eucalyptus) solución oral

Cosméticos Gel exfoliante astringente Shampoo

Cera Depilatoria Tratamiento Acondicionador Silicona para el cabello

Gel tonificador

Análisis que incumple No cumple con la especificación para el ensayo de hongos y levaduras. La muestra no cumple con las especificaciones para los ensayos de ausencia de Salmonella spp y Bacterias Gran Negativas Tolerantes a la Bilis. No cumple con la rotulación del empaque según el decreto 219 de 1998 La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Candida albicans La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Candida albicans, hongos y levaduras. La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Bacterias Gran Negativas Tolerantes a la Bilis No cumple con la rotulación del empaque según el decreto 219 de 1998 La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Staphylococcus aureus

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Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia. Tabla 12. Principales problemas de calidad Año 2011 y reportados al INVIMA Medicamento

Análisis que incumple

Betametasona solución inyectable Bupivacaína inyectable Claritromicina polvo para suspensión

Cefradina polvo para suspensión Cefradina polvo estéril para solución inyectable Oxacilina polvo estéril para inyección

Carbonato de calcio Rifampicine Pyrazinamide

+

Isoniazide

+

Rifampicine Isoniazide Pyrazinamide Etambutol Vancomicina polvo estéril inyección Teofilina cápsulas de liberación prolongada Salbutamol solución oral

para

Cefazolina polvo estéril para inyección

Fitoterapéuticos Caléndula (caléndula officinalis) tabletas Hiedra (Hedera Helix) solución oral

La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de valoración del principio activo realizado según BP 2009, página 1541 La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de material particulado realizado según USP 34, página 2089 La muestra no cumple con las especificaciones para los ensayos de pH y volumen liberable realizados según USP 34, página 2362 ni con el material de acondicionamiento según la Guía Técnica de Análisis del INVIMA. La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de volumen liberable realizado según USP 34, página 2268 La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de material particulado realizado según USP 34, página 2268 La muestra no cumple con las especificaciones para los ensayos de esterilidad y material particulado, realizado según USP 34, página 3742 La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Candida albicans según USP 34. La muestra no cumple con la especificación para el ensayo de valoración y uniformidad de Rifampicina, realizado según método USP 34 pagina 4153 La muestra no cumple con la especificación para el ensayo de valoración de Rifampicina, realizado según método USP 34 pagina 4154 La muestra no cumple con la especificación para el ensayo de material particulado, realizado según USP 34, página 4567. La muestra no cumple con la especificación para el ensayo de disolución realizado según USP 34, página 4398. La muestra no cumple con la especificación para el ensayo de valoración realizado según BP 2009. La muestra no cumple con la especificación para el ensayo de material particulado realizado según USP 34, página 2209.

Análisis que incumple La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Candida albicans según el decreto 3553 de 2004. Muestra analizada según USP 34 páginas 52 y 56. La muestra no cumple con las especificaciones para el ensayo de ausencia de Candida albicans según el decreto 3553 de 2004. Muestra analizada según USP 34 páginas 52 y 56.

Fuente: Archivos del Programa de Control de Calidad. Dirección Factores de Riesgo - Secretaría Seccional de Salud y Protección Social de Antioquia.

Los análisis con resultados negativos fueron evaluados con respecto a las condiciones ambientales a la hora de la toma de la muestra, sin embargo pueden existir condiciones de trasporte y almacenamiento que afecten la calidad de los medicamentos. Hallamos dificultades en el proyecto al identificar condiciones críticas variables para el municipio de Medellín al encontrar que en un rango de temperatura entre 15°C y 26°C exista un amplio rango de humedad relativa oscilante entre 41% y 68%. Una dificultad importante que se encontró en la ejecución del proyecto son los patrones de referencia o estándares requeridos para realizar los controles fisicoquímicos como la identificación y cuantificación de los principios activos, al no contar con estos por la

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dificultad en disponibilidad y acceso, muchos de los medicamentos que se diseñaron en los planes de muestreo anules fueron limitados a los estándares presentados por el Laboratorio Especializado de Análisis y a los adquiridos por el programa. La dificultad principal del programa ha radicado en la toma de decisiones frente al incumplimiento de los estándares de calidad de los productos muestreados, al no poder actuar de forma directa frente a estos por considerar desde la normatividad sanitaria vigente que los resultados generados por el LEA Laboratorio Especializado de Análisis no son de un laboratorio de referencia, por lo que dichos incumplimientos son notificados al INVIMA para que ellos tomen las acciones correctivas necesarias frente a los fabricantes. Los resultados del programa arrojan hallazgos importantes al encontrar una cantidad importante de medicamentos que incumplen estándares de calidad por lo que el reto para los próximos años será enfocarnos a medicamentos de tipo estériles por su alto riesgo en el uso y en los resultados obtenidos entre el año 2008 al 2011. De igual forma aumentar el número de cosméticos y fitoterapéuticos a los cuales se les realiza control de calidad microbiológica partiendo del hecho de que muchos laboratorios fabricantes no cuentan con laboratorio microbiológico que demuestre la inocuidad del producto antes de salir el producto al mercado. De igual forma se pretende seguir realizado seguimiento a medicamentos de los que se reciben reportes de fallos terapéuticos por calidad y reportes de quejas por parte de pacientes, personal de salud e instituciones prestadoras de servicios. Conociendo la problemática frente a la calidad fisicoquímica, biológica y microbiológica de los productos farmacéuticos comercializados en el departamento, la Secretaría Seccional de Salud y Protección Social ha tomado la decisión de fortalecer el Laboratorio de Salud Pública del departamento con recursos financieros, humanos, físicos y tecnológicos para realizar los análisis de calidad directamente por el departamento.

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