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REVISIÓN

Terapia sustitutiva con nicotina a alta dosis J.I. de Granda Orive1, J.M. Martínez Albiach1, T. Gutiérrez Jiménez1, S. Flórez Martín2, S. Solano Reina3, C.A. Jiménez Ruiz4 Servicios de Neumología. Hospital Militar Universitario “Gómez Ulla”. 2Hospital Severo Ochoa. 3Hospital General Universitario Gregorio Marañón. 4Hospital Universitario La Princesa. 1

La terapia sustitutiva con nicotina tiene sus orígenes hace ya tres décadas, cuando el Dr. Fernö recibe una carta personal del Dr. Claes Lundgrew, médico de la armada sueca, en la que le pide ayuda en un programa de limpieza y presurización dentro de los submarinos. Una de las medidas a adoptar era el ayudar a los miembros fumadores de la tripulación de los submarinos, ya que estos presentaban ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, y falta de concentración al realizar largas travesías. Un dato importante comunicado por el Dr. Claes era que a los marineros que masticaban tabaco les era más fácil aguantar dichas travesías experimentando en menor grado los síntomas1. Entre 1967 y 1980, el Dr. Fernö y su grupo de investigación, consiguieron ligar la nicotina a una resina de intercambio iónico en el interior de una pieza de goma de mascar. Nace aquí la terapia sustitutiva con nicotina (TSN). El fundamento de la TSN se basa en la cualidad que tiene la nicotina de aparecer en sangre periférica del fumador de forma rápida y a alta concentración, llegando al cerebro con rapidez y estimulando los receptores neuronales del sistema dopaminérgico-mesolímbico, lo que le confiere una fuerte capacidad adictiva2. Escasos minutos después de comenzar a consumir el cigarrillo se observa un alto pico de nicotinemia (entre 30 y 40 ng/mL), y unos niveles más bajos después de terminarlo que se encontrarían sobre 10 a 15 ng/mL. El fumador sentirá deseos de nuevo, cuando desciendan los niveles de nicotina en sangre, de encender un cigarrillo, comenzando de nuevo el proceso3,4. Correspondencia: Dr. José Ignacio de Granda Orive. Servicio de Neumología. Hospital Militar Universitario Gómez Ulla. Glorieta del Ejército s/n. 28047 Madrid. ([email protected]) Recibido: 30 de abril de 2002. Aceptado: 30 de mayo de 2002 [Prev Tab 2002; 4(3): 136-141]

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Estos niveles mínimos de nicotina en sangre son los necesarios para que el fumador no desarrolle el síndrome de abstinencia. Podemos definir la TSN como la administración de nicotina por una vía diferente a la del consumo de cigarrillos y en una cantidad suficiente como para disminuir los síntomas del síndrome de abstinencia, pero insuficiente como para crear dependencia. Este tratamiento, por lo tanto, presenta tres características fundamentales que las podríamos resumir en que la TSN utiliza una vía distinta para la administración de la nicotina; hasta la fecha se han empleado chicles, comprimidos, parches transdérmicos, vaporizadores nasales, inhaladores bucales y tabletas sublinguales. En segundo lugar debemos alcanzar unos niveles de nicotina en sangre suficientes para evitar el síndrome de abstinencia. En este sentido con una nicotinemia de 10-15 ng/mL se disminuye la intensidad de los síntomas, y cualquiera de las formas de administración que poseemos alcanza niveles superiores a 5 ng/mL. Por último, la dosis administrada no debe alcanzar niveles que puedan producir adicción y, que como hemos comentado anteriormente, la dependencia se relaciona con la aparición precoz de picos de nicotina al estimular los receptores neuronales en el cerebro. Con las distintas formas de administración de nicotina que se pueden utilizar no se han conseguido niveles tan altos en tan poco tiempo5. Numerosos son los trabajos en los que se demuestra la eficacia de la TSN (sola o combinada) como método para ayudar a dejar de fumar4,6-19, confirmado en numerosos metaanálisis muy recientes20-28. Utilizando parches y/o chicles de nicotina a las dosis usuales, según las numerosas recomendaciones de uso que existen, se obtienen concentraciones de nicotina en sangre que no superan el 50% de las alcanzadas mediante el consumo de un cigarrillo, es decir, que tanto con chicles, como con parches, spray nasal o inha-

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lador siempre los niveles de nicotina en sangre representaran entre el 35 y el 65% de los que habitualmente tiene el fumador29. Esto podría explicar el alto grado de recaídas que se producen en las primeras semanas de tratamiento30,31. En los últimos años se han puesto en marcha estudios que valoraban la eficacia de tratamientos con altas dosis de nicotina produciendo porcentajes de compensación de la nicotina de entre el 90 al 100% de los que obtiene el fumador mediante el consumo de cigarrillos. En un trabajo de Tonnesen y cols.32, en el que examinaban la respuesta de éxito, en cuanto a cesación tabáquica, distribuyendo los pacientes en un grupo con consejo médico y chicles de 2 mg, y otro de 4 mg, y un tercer grupo en el que únicamente se empleaba el consejo médico, la tasa de éxito siempre fue mayor, de una manera estadísticamente significativa, en los grupos que utilizaban terapia farmacológica (tanto a los tres, doce y veintidós meses de seguimiento), con respecto a los que sólo utilizaban consejo médico. Además de lo anterior los autores concluyen que aunque no existieron diferencias significativas, en cuanto al éxito en la cesación del consumo con el empleo de un chicle de 2 mg o de 4 mg, sí que los niveles en sangre de nicotina eran mayores con la utilización del chicle de 4 mg, lo que compensaba mejor la nicotinemia en grandes dependientes. En un segundo trabajo, del mismo grupo33, y con un diseño similar, insisten en que la efectividad de los chicles de nicotina no se debe a un efecto placebo sino que depende de la utilización de una dosis adecuada al grado de dependencia de el fumador; con lo que a mayor dependencia mayor dosis de nicotina a utilizar. Es decir, que los fumadores grandes dependientes precisan de mayor cantidad de nicotina en el tratamiento. En efecto, en un trabajo de Herrera y cols.34 en el que quisieron demostrar lo anteriormente hallado por Tonnesen, empleando un diseño controlado, doble ciego y aleatorizado, observaron que los fumadores con una alta dependencia precisaban de una mayor cantidad de nicotina en el tratamiento, en este caso mejor los chicles de 4 mg que los de 2 mg ya que estos últimos serían más efectivos que el placebo en los fumadores con una media-baja dependencia. Garvey y cols.35, clasificaron los pacientes según el grado de adicción que presentaban, y los asignaban, con un mismo grado de dependencia, a chicles de 2 o de 4 mg, o placebo y todos con terapia conductual reducida y un año de seguimiento. Con este diseño hallaron que aunque los chicles de 2 y de 4 mg eran más efectivos que el placebo y no existían diferencias significativas entre ellos, sí las había en los fumadores con mayor dependencia en los que eran más efectivos, de una manera no significativa, los chicles de 4 mg. Esto mismo se ha encontrado en diferentes meta-análisis analizados recientemente. En el de Silagy y cols.23, que

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incluye 53 ensayos previos (42 de chicles, 9 de parches, uno de spray y otro con inhalador), resulta, entre otras conclusiones, que en pacientes con alta dependencia las tasas de éxito son mayores con chicles de 4 mg que con los de 2 mg. En el meta-análisis de Tang y cols.24, sobre 28 estudios previos aleatorizados con chicles de 2 mg, seis con chicles de 4 mg y seis con parches, observaron que en los que tenían una alta dependencia, el chicle de 4 mg aportaba los mejores resultados, en cambio, en pacientes con baja dependencia no había diferencias. En la guía más reciente para el tratamiento del tabaquismo se recomienda, con una evidencia grado B, que en los grandes dependientes los médicos deberían ofrecer chicles con 4 mg de nicotina28. Por lo tanto, para que el tratamiento sea más eficaz es imprescindible adecuar la dosis de nicotina a emplear al grado de dependencia del paciente observándose que cuanto más y mejor compensemos la nicotinemia previa con los chicles de nicotina mayores serán las posibilidades de éxito. Igualmente que con los chicles de nicotina, con el uso de parches transdérmicos, se alcanzan niveles adecuados de nicotina en sangre para ayudar a dejar de fumar. En un trabajo de Hurt y cols.36 sobre grandes dependientes, se determinaba previamente, mientras fumaban, los niveles de nicotina y cotinina en sangre, y se utilizó como terapia farmacológica parches de 22 mg durante cuatro semanas, continuando durante seis semanas con parches de 11 mg. Cada día, durante los primeros catorce días de tratamiento, al cambiar el parche, se medían los niveles de cotinina y nicotina en sangre. Estos autores encontraron diferencias interindividuales entre los niveles de nicotina y cotinina en sangre y entre la medición en los días en que el paciente fumaba y el último día (nicotina en sangre; rango 10,5 a 50 ng/mL al inicio fumando y 4,5 a 18,1 ng/mL en el día catorce. Cotinina en sangre; rango 94 a 444 ng/mL en el inicio fumando y 35 a 249 ng/ mL en el día catorce) de control en la abstinencia, estando los niveles de recambio en sangre sobre el 45-50% del previo en ambas mediciones. Asimismo hallaron una asociación inversa entre los niveles de cotinina y nicotina en sangre con los síntomas del síndrome de abstinencia. Con estos datos, concluyen que es preciso individualizar la terapia sustitutiva con nicotina midiendo parámetros objetivos como nicotina y cotinina en plasma. Utilizando este tipo de parches la compensación de los niveles de nicotina en sangre se encuentra sobre el 50% del rango previo, existiendo una relación inversa entre el síndrome de abstinencia y dichos niveles, no suprimiendo, por tanto, las ganas de fumar. Este hecho se explica porque la cantidad de nicotina utilizada no es la apropiada evidenciándose que la compensación de la nicotina no es completa, quedando infratratados nume-

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rosos pacientes que necesitarían de mayores dosis de nicotina. Se conoce que los niveles de nicotina en sangre varían a lo largo del día en un fumador, lo que hace verdaderamente difícil el calcular los niveles de compensación o reemplazo. Existen autores que recomiendan medir la concentración de nicotina para determinar la dosis de reemplazo con TSN, basándose en que es la sustancia psicoactiva del tabaco y su falta produce el síndrome de abstinencia. Ahora bien, su corta vida media, las grandes variaciones de su concentración en sangre y los bajos niveles alcanzados comparados con la cotinina y la dificultad en su determinación para algunos laboratorios, hacen que la cotinina, por su mayor vida media y consistencia, sea el marcador biológico elegido para este fin37. Contestando a lo anterior, Dale y cols.38 en un estudio, con 71 pacientes fumadores de más de diez cigarrillos al día durante al menos un año, aleatorizado, doble ciego y controlado, y que fueron asignados a un tratamiento con placebo, o a parches de 11, 22 y 44 mg/día, observaron que la determinación de cotinina en sangre puede utilizarse como marcador para elegir la dosis del parche a emplear en la deshabituación tabáquica. En efecto, con una cotinina en sangre menor de 200 ng/mL se puede emplear un parche que libere 21 o 22 mg al día de nicotina, niveles entre 201 y 300 ng/mL precisaría de un parche de 33 o 35 mg/día, y con niveles mayores de 301 ng/mL se indicaría la utilización de un parche con 44 mg de liberación de nicotina al día. Asimismo, estos autores, concluyen que la terapia a alta dosis es segura, correlacionándose unos adecuados niveles de sustitución de la nicotina con una menor tasa de síntomas del síndrome de abstinencia y con una mayor eficacia. Por el contrario, el mismo grupo, en un trabajo de Jorenby y cols.39, en el que con el fin de mejorar las tasas de éxito en la cesación tabáquica, compararon la eficacia y seguridad de parches de nicotina de 22 y de 44 mg, con un mínimo tratamiento conductual en fumadores activos de más de 15 cigarrillos al día. En sus conclusiones refieren que no existe, en general, un beneficio sustancial iniciando el tratamiento con parches de 44 mg al día, pues con ambas dosis tienen parecidos resultados de abstinencia al finalizar el tratamiento. Además, los parches de mayor dosis tienen mayor número de efectos secundarios. Y añaden, que el parche de 44 mg, para iniciar el tratamiento de la deshabituación tabáquica, no estaría indicado de una forma rutinaria en la población general, pues únicamente disminuye más, que el parche de 22 mg, el deseo de fumar durante las primeras cuatro semanas de tratamiento, aunque sí podrían existir mayores beneficios en algunos grupos de fumadores. Esto último, es decir, la caracterización de sub-

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tipos de fumadores en los que se precisaría de mayores dosis de tratamiento sustitutivo39,40, haría necesario el realizar nuevos trabajos de investigación para identificarlos y no sería más que la necesidad de un buen diagnóstico del tipo y grado de tabaquismo del paciente. Por el contrario, y también por el mismo grupo de trabajo, Fredrickson y cols.41, en un grupo de fumadores de más de 20 cigarrillos al día en los que emplearon parches de 44 mg durante 4 semanas obtuvieron unos buenos resultados concluyendo que la terapia a alta dosis es segura y tolerable. En dos trabajos posteriores, uno de Paoletti y cols.42 del año 1996 y el otro de Lawson y cols.43 publicado en el año 1998, se concluye, que con una mayor dosis de nicotina se obtienen mayores tasas de reemplazo de la misma en sangre, con un menor número de síntomas del síndrome de abstinencia, siendo su uso seguro y tolerable. La determinación de cotinina en plasma es preferible a la determinación de nicotina, ya que ésta última presenta una mayor variación en plasma por tener una vida media más corta. Los autores insisten en la importancia de la medición de la cotinina, pues puede ayudar a identificar a los fumadores que podrían beneficiarse de la terapia sustitutiva. Sería necesario, por lo tanto, en pacientes con alta cotininemia y la medición no sólo debe realizarse al principio de la terapia sino también posteriormente, durante el tratamiento. De esta manera se irá variando la nicotina incrementándola o reduciéndola, cambiando o añadiendo dispositivos de liberación de la misma, consiguiendo así, una buena tasa de reemplazo. Las tasas de éxito estarían en relación directa con las tasas de reemplazo realizadas al comienzo del tratamiento38,42,44. Benowitz y cols.45 en un estudio cruzado, doble ciego y controlado con placebo, en el cual se quiso conocer si incorporando, en pacientes fumadores activos que no querían dejar el hábito, dosis crecientes de nicotina (21, 42 y 63 mg al día), estos perdían las ganas de fumar. Los autores demuestran que la utilización de grandes dosis de nicotina transdérmica es factible y suprime el deseo de fumar, incluso en fumadores que no desean dejar de serlo, lo cual puede ser explicado por un mecanismo de desensibilización de los receptores colinérgicos nicotínicos46. Los autores no encontraron diferencias en el pulso o tensión arterial con la utilización de los diferentes parches, únicamente la eliminación urinaria de epinefrina fue mayor con el empleo de parches comparado con placebo. Por lo tanto, concluyen, que la terapia sustitutiva a alta dosis tiene una baja toxicidad, disminuyendo el craving por lo que puede ser una adecuada estrategia para dejar de fumar incluso en aquellos que no desean hacerlo. En este sentido no se han encontrado efectos adversos serios al fumar y utilizar concomitantemente chicles de nicotina de 4 mg47.

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En estudios algo más recientes, igualmente, se demuestra que la tasa de abstinencia es más alta mediante el empleo de parches con mayor dosis de liberación48, obteniendo otros autores una tasa de éxito, con respecto a las dosis estándar de parches, del 6% que, aún no siendo significativa esta diferencia, podría ser interesante reclutar este porcentaje, por el bien de la salud pública49, aunque quizá, según otros, no estaría recomendado su uso de forma rutinaria50. Asimismo, como ya hemos indicado anteriormente, con la utilización de chicles de nicotina, para la deshabituación tabáquica, debe de ajustarse según el nivel de dependencia del fumador35,51. Un trabajo previo52, multiinstitucional y supranacional, que ha sido comentado anteriormente por nosotros53, realizado por el CEASE (The Collaborative European AntiSmoking Evaluation), ha sido definitivo para aclarar y responder a una serie de preguntas y conceptos sobre el tratamiento con parches de nicotina a alta dosis. El diseño del trabajo fue multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, y con cinco brazos de tratamiento simultáneos. El objetivo fue determinar si altas dosis de nicotina y un aumento del tiempo en el uso del tratamiento con TSN aumentaban las tasas de abstinencia. Los autores llegaron a las siguientes conclusiones: La TSN fue más eficaz para obtener una mayor tasa de éxitos que el placebo, y la mayor tasa de éxitos se produjo con la utilización de parches con mayor dosis de nicotina, con escasos efectos secundarios. Además concluyeron que retirar el parche poco a poco en el tiempo no mejoraba los resultados, y no encontraron síntomas del síndrome de abstinencia por encima de las ocho semanas. Estar abstinente la primera semana, tener más edad y ser del sexo masculino, consumir menor número de cigarrillos al día, tener un bajo valor en la medición del CO en aire exhalado, y haber realizado varios intentos previos para dejar de fumar, se mostraron como predictores de éxito en el abandono de tabaco. Existen diferentes análisis de revisión y normativas en los que se dan opiniones sobre el tratamiento de la deshabituación tabáquica con nicotina a alta dosis, basadas todas ellas en trabajos previos de investigación. En las normativas aprobadas y publicadas por los grupos de tabaquismo de la Sociedad Española de Patología Respiratoria26, y por el grupo de la Sociedad Española de Especialistas en Tabaquismo27 se insiste que este tipo de terapias obligaría a la obtención de concentraciones de cotinina pre y postratamiento en el fumador tratando de buscar el porcentaje de sustitución más idóneo, debiendo ser empleadas en unidades especializadas en tratamiento de deshabituación. En una revisión reciente de Lillington y cols.54 se reconoce a la terapia sustitutiva con nicotina a alta dosis como un tra-

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tamiento seguro y efectivo, que puede lograr grandes tasas de éxito sin comprometer la seguridad, siempre que individualicemos y monitoricemos los niveles de cotinina en sangre. Igualmente, en otro trabajo actualizado de revisión, de West y cols.25, se concluye que, los fumadores con una mayor dependencia se beneficiarían más con chicles de 4 mg, así como con parches con mayor cantidad de nicotina. Por último, resaltar, que en la guía publicada por el Servicio Público de Salud de los Estados Unidos28, se indica que todavía existe una modesta evidencia de que al incrementar la dosis de la TSN se incremente la abstinencia a largo plazo, y recomiendan la realización de más estudios. El hecho fundamental, por lo tanto, es el efecto objetivo y subjetivo de la nicotina sobre el organismo. En fumadores con alta dependencia tras la privación de la nicotina se producen una serie de síntomas que podrían estar relacionados con la dosis previa de nicotina, en cambio en fumadores con una dependencia leve al retirar la nicotina se pueden producir efectos desagradables que podrían tener que ver con el estado de animo, pero que pueden ser extremos en personas con aspectos diferenciales individuales de la personalidad (estados neuróticos previos) o en determinadas situaciones como el estar sometido a la exposición de un estímulo estresante. Asimismo en no fumadores la nicotina puede tener efectos positivos como enrojecimiento facial y negativos como el aumento de la tensión arterial55. Por lo tanto son precisos más estudios que expliquen aquellos mecanismos intrínsecos y de interacción de la nicotina en el cerebro para poder determinar así sus efectos y sus tratamientos futuros. Por lo tanto, todavía es difícil contestar a la pregunta del por qué la gente fuma y que más podemos hacer para elevar la tasa de abstinentes y sobre todo evitar que los jóvenes comiencen a fumar. La dependencia nicotínica es indudablemente la llave del mantenimiento del hábito y los sistemas de reemplazo de la nicotina están disponibles, son asequibles y son utilizados. Ahora bien es indispensable el intentar cambiar modelos de vida y formas de pensar para mejorar las tasas de abstinencia56. Podríamos concluir que la terapia sustitutiva con nicotina a alta dosis se muestra efectiva, con una mayor tasa de éxitos, y obligaría a la obtención de concentraciones de cotinina en sangre pre y postratamiento en el fumador tratando de buscar el porcentaje de sustitución más idóneo (90 a 100% del basal). Unos niveles adecuados de reemplazo en sangre se correlacionan con una menor tasa de síntomas del síndrome de abstinencia, y con una mayor eficacia en fumadores con moderada y alta dependencia siendo el tratamiento seguro y tolerable. Preferiblemente este tratamiento se realizará en unidades especializadas de deshabituación tabáquica, estando especialmente indicado en fumadores

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con alta dependencia que han recaído y están dispuestos a realizar un nuevo intento. De todas maneras serían precisos más trabajos de investigación con nicotina a alta dosis, pues todavía en algunos aspectos la evidencia es modesta y contrapuesta, aunque probablemente esto se deba a los diferentes diseños de los trabajos.

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PREVENCIÓN DEL TABAQUISMO vol. 4 nº 3, Julio-Septiembre 2002

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