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FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Tratamiento con una dosis alta de metilprednisolona (pulso) en pacientes con vitíligo progresivo y estable SIMONE SEITER, SELMA UGUREL, WOLFGANG TILGEN Y UWE REINHOLD Departamento de Dermatología, Hospital de la Universidad Saarland, Homburg/Saar, Alemania

■ Resumen Objetivo: Aunque actualmente existen múltiples opciones de tratamiento para los pacientes con vitíligo generalizado, la eficacia de estos tratamientos es todavía un tema de debate. A pesar de que se sabe que son eficaces, los corticosteroides por vía sistémica o tópica conllevan el riesgo de producir efectos secundarios importantes en los tratamientos a largo plazo. Evaluamos la eficacia de metilprednisolona intravenosa (8 mg/kg peso corporal) administrada durante tres días consecutivos en pacientes con vitíligo generalizado. Materiales y métodos: Se incluyeron 14 pacientes con vitíligo progresivo o estable en un estudio clínico, prospectivo y abierto. Resultados: El 85% de los pacientes con la enfermedad en progresión mostraron un cese de esta progresión después del tratamiento intravenoso. Se observó repigmentación en el 71% de los pacientes con vitíligo progresivo. Ninguno de los seis pacientes que presentaban vitíligo estable experimentó repigmentación en respuesta a este tipo de tratamiento. Todos los pacientes toleraron bien el tratamiento, excepto uno que desarrolló hipertensión arterial intermitente. Conclusiones: El tratamiento con una dosis alta de glucocorticoides (un pulso) puede constituir una opción terapéutica para los pacientes con vitíligo generalizado progresivo y debería evaluarse más profundamente en un estudio clínico prospectivo y aleatorio.

■ Introducción El vitíligo es un trastorno frecuente de la piel, que se caracteriza por producir áreas de despigmentación resultantes de la pérdida de melanocitos en la epidermis. La etiología de este trastorno es

desconocida; sin embargo, el vitíligo se asocia frecuentemente con enfermedades autoinmunes y los pacientes con vitíligo también muestran una mayor incidencia de varios autoanticuerpos en suero, como los anticuerpos que reaccionan con los melanocitos de la piel. Estos resultados indican que la patogenia de la enfermedad puede tener una base autoinmune. Actualmente, además de los métodos quirúrgicos, como el injerto de melanocitos, las principales medidas terapéuticas para el vitíligo son el tratamiento con psoraleno y corticosteroides aplicados por vía tópica y/o sistémica, como monoterapia o en combinación. Se ha comprobado que la aplicación tópica y sistémica de corticosteroides es eficaz en pacientes con vitíligo, pero conlleva el riesgo de producir efectos secundarios importantes en tratamientos a largo plazo (3-5). La eficacia de todos los sistemas terapéuticos para el tratamiento de los pacientes con vitíligo es todavía una materia de debate (4). El vitíligo tiene una fuerte implicación social para los pacientes que lo padecen, por lo que la búsqueda de tratamientos más eficaces y más tolerables todavía continúa. Basándonos en nuestras observaciones previas de un solo caso, diseñamos un estudio piloto, abierto y prospectivo para evaluar la eficacia del tratamiento breve con dosis altas intravenosas de glucocorticoides en pacientes con vitíligo(6).

■ Materiales y métodos Participaron en este estudio 14 pacientes (5 hombres y 9 mujeres), que padecían un vitíligo extenso y de progresión rápida. La edad media de los pacientes era 34 años (intervalo 11-59 años). Cuando se evaluaron antes del tratamiento, la enferme-

Seiter S, Ugurel S, Tilgen W, Reinhold U. Use of high-dose methylprednisolone pulse therapy patients with progressive and stable vitiligo. International Journal of Dermatology 2000; 39: 576-584. © Blackwell Science Ltd.

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Metilprednisolona en vitíligo progresivo

Tabla 1 Contraindicaciones del tratamiento de pulso con dosis altas de esteroides Diabetes mellitus Antecedentes de úlcera péptica Hipertensión grave Antecedentes de psicosis Antecedentes de problemas cardíacos Infecciones agudas o crónicas Antecedentes de trastornos endocrinos

dad presentaba una progresión lenta o rápida en ocho pacientes y era estable en los otros seis. Se realizó una historia detallada para clasificar a cada paciente de acuerdo con que continuaran desarrollando nuevas lesiones, mostraran extensión de lesiones persistentes o tuvieran la enfermedad estable. No se incluyeron en el estudio pacientes con pruebas de repigmentación espontánea en algunas de las lesiones. Antes de ser incluidos en el estudio, se les realizó una exploración física completa y pruebas de laboratorio, incluida la determinación de autoanticuerpos. Los pacientes con contraindicaciones para el tratamiento sistémico con esteroides, como pacientes con diabetes mellitus, úlcera péptica, hipertensión grave, psicosis, fallo cardíaco, in-

Tabla 2 Esquema de control de los pacientes sometidos a un tratamiento de pulso con dosis altas de metilprednisolona Día 1 Presión arterial Estado cardíaco Glucosa sérica Electrolitos séricos Parámetros bioquímicos séricos Recuento de células sanguíneas

Día 2 Presión arterial Estado cardíaco Glucosa sérica Electrolitos séricos Parámetros bioquímicos séricos Recuento de células sanguíneas

Día 3 Presión arterial Estado cardíaco Glucosa sérica Electrolitos séricos Parámetros bioquímicos séricos Recuento de células sanguíneas

Durante el tratamiento intravenoso

Presión arterial Estado cardíaco Efectos secundarios

Presión arterial Estado cardíaco Efectos secundarios

Presión arterial Estado cardíaco Efectos secundarios

Una hora después del tratamiento intravenoso

Presión arterial Estado cardíaco Efectos secundarios

Presión arterial Estado cardíaco Efectos secundarios

Presión arterial Estado cardíaco Efectos secundarios

Antes del tratamiento intravenoso

Tabla 3 Resultados de ocho pacientes con vitíligo generalizado progresivo sometidos a un tratamiento de pulso con dosis altas de metilprednisolona (respuesta al tratamiento en porcentaje de repigmentación de lesiones previamente despigmentadas) Edad Duración de la Duración de la Superficie Porcentaje de respuesta Paciente (años) Sexo enfermedad (años) fase activa (años) afectada (%) (a los 6 meses) 1 24 M 14,5 0,5 50 Repigment./60% 2 19 H 2,5 2,5 30 EE 3 11 H 5,5 5,5 30 Repigment./40% 4 12 M 0,5 6,5 10 Repigment./20% 5 20 M 1,5 1,5 25 EP 6 13 H 2,5 2,5 15 Repigment./25% 7 52 M 2,5 2,5 15 Repigment./15% 8 56 M 5,5 2,5 20 No evaluada

Seguimiento Estado en el (meses) seguimiento 12 Mayor repigment. 9 EP 8 Mayor repigment. 10 EE 10 EP 8 EE 7 EE No evaluada No evaluada

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Tabla 4 Resultados de seis pacientes con vitíligo generalizado estable tras el tratamiento intravenoso con metilprednisolona Edad Duración de la Duración de la Superficie Porcentaje de respuesta Seguimiento Estado en el Paciente (años) Sexo enfermedad (años) fase estable (años) afectada (%) (a los 6 meses) (meses) seguimiento 1 45 M >20 >10 40 Sin variaciones 14 Sin variaciones 2 55 M >20 >10 40 Sin variaciones 13 Sin variaciones 3 42 M >20 >12 30 Sin variaciones 8 Sin variaciones 4 40 M 18 8 25 Sin variaciones 8 Sin variaciones 5 46 H 12 6 25 Sin variaciones 8 Sin variaciones 6 42 H 6 4 30 Sin variaciones 8 Sin variaciones M: Mujeres; H: Hombres.

Tabla 5 Efectos secundarios observados en nuestros 14 pacientes durante el tratamiento Jaquecas leves/moderadas

Frecuente

Prurito

Frecuente

Sabor metálico en la boca

Frecuente

Jaquecas graves

Raro

Sofocos

Raro

Fatiga

Raro

Hipertensión

Muy raro

fección aguda o crónica o trastornos endocrinos no se incluyeron en el estudio (tabla 1).

■ Modalidades del tratamiento Se administró metilprednisolona (8 mg/kg de peso corporal) durante un período de 30 minutos, en un centro ambulatorio, durante tres días consecutivos. Antes y durante el tratamiento, se monitorizaron regulamente la presión arterial y el estado cardíaco y se determinaron la glucosa sérica, los electrolitos, se hizo un recuento sanguíneo completo y se determinaron los parámetros bioquímicos séricos habituales, según nuestro protocolo (tabla 2). Si se toleraba bien, el tratamiento se repitió después de 4 y 8 semanas, independientemente de la repigmentación después del primero o segundo ciclo. No se administró ningún otro tipo de tratamiento durante este estudio.

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Se valoró la repigmentación, en una escala de porcentajes que oscilaba del 0 a 100%, respecto a la piel previamente hipopigmentada. Los pacientes se controlaron 3, 6 y 12 meses después del tratamiento y el resultado de cada visita se registró en un formulario estándar. Se tomaron fotografías estándar del cuerpo (frontal, espalda, ambos lados y extremidades, y se incluyeron las medidas) en todas las visitas y se compararon con el estado anterior al tratamiento por dos observadores independientes. La variación entre los formularios de datos estandarizados y los análisis retrospectivos fue del 10 al 15%. El principal resultado fue el porcentaje de repigmentación en áreas de piel previamente hipopigmentadas, a los 3, 6 y 12 meses de comenzar el tratamiento. El porcentaje de repigmentación se calculó en función de una imagen estandarizada tomada antes y después de cada ciclo de tratamiento, usando las medidas anteriores al tratamiento como el 100% inicial. Durante el periodo de seguimiento, la aparición de una nueva lesión hipopigmentada se consideró como progresión de la enfermedad; si no se producía ningún cambio en el número ni en el tamaño de las lesiones hipopigmentadas, se consideraba que se había estabilizado la enfermedad. La repigmentación de lesiones previamente despigmentadas se consideró midiendo las lesiones y comparándolas con el tamaño medido anteriormente. Después, se calculó como el porcentaje de repigmentación de la lesión previa. Estos criterios se seleccionaron de acuerdo con estudios publicados anteriormente, que permitían realizar una comparación fácil y exacta de nuestros resultados del estudio con datos publicados de otros grupos (4,7,8).

■ Resultados Se administró el tratamiento con esteroides a los 14 pacientes en nuestro Centro de atención ambulatoria.

Metilprednisolona en vitíligo progresivo

Trece pacientes terminaron el tratamiento y se evaluó su respuesta al mismo, y un paciente con vitíligo progresivo generalizado tuvo que abandonar el tratamiento al primer día del primer ciclo por experimentar efectos secundarios. Después de la administración de 1 a 3 ciclos de tratamiento, se detuvo la progresión de la enfermedad en 6 de 7 (85%) de los pacientes evaluables con vitíligo progresivo. Además, se observó repigmentación de las lesiones despigmentadas previamente en 5 de 6 pacientes evaluables con vitíligo progresivo, la cual comenzó 1 a 3 meses después del tratamiento. La tasa y el grado de repigmentación observada en estos pacientes varió desde el 10 al 60% de la superficie (tabla 3); en algunos pacientes, la tasa de repigmentación fue lenta, pero en otros fue rápida e, incluso en el mismo paciente, algunas lesiones se repigmentaron más rápidamente que otras. En todos los pacientes, sin embargo, el grado y velocidad de la repigmentación se retrasó de una semana a la otra, después del tratamiento, y aumentó de nuevo después de la administración del siguiente ciclo de tratamiento con pulso de esteroides. El tratamiento se interrumpió después de tres ciclos, incluso en los pacientes que experimentaron repigmentación y se controló la evolución espontánea de la enfermedad después del tratamiento durante 6 a 12 meses. Durante el periodo de seguimiento de 6 a 12 meses, ninguno de los pacientes que habían experimentado repigmentación después del tratamiento de pulso, desarrolló nuevas lesiones. Un paciente, en el que se estabilizó la enfermedad después del tratamiento, desarrolló nuevas lesiones tras seis meses de seguimiento. Ninguno de los pacientes con la enfermedad estable antes del tratamiento experimentó repigmentación en ninguna de sus lesiones (tabla 4). Este tipo de tratamiento se toleró bien en nuestra población de pacientes y se pudo realizar, generalmente, de forma ambulatoria. Un pequeño grupo de pacientes se quejaba de dolores de cabeza ligeros a moderados, prurito, sabor metálico en la boca, sofocos o fatiga, particularmente después de tres días consecutivos de tratamiento. Un paciente, sin embargo, desarrolló hipertensión arterial intermitente durante la primera infusión con metilprednisolona, que fue reversible 30 minutos después de interrumpir la infusión (tabla 5).

■ Discusión Se han utilizado varios procedimientos, como luz ultravioleta, psoraleno, corticosteroides y procedimientos quirúrgicos para el tratamiento de los pacientes con vitíligo generalizado. Su eficacia terapéutica y el grado de efectos secundarios observado todavía son un tema de debate. Entre las demás alternativas terapéuticas, los estudios han demostrado que la aplicación local de corticosteroides puede conseguir la repigmentación en zonas localizadas de vitíligo en el 50% de los pacientes. La

aplicación a largo plazo de corticosteroides tópicos, sin embargo, produce frecuentemente desarrollo de atrofia de la piel y telangiectasia. Además, este tipo de tratamiento es difícil de realizar a largo plazo, particularmente en pacientes con la enfermedad muy extendida. Un pequeño número de estudios han demostrado que la administración oral de corticosteroides puede ser eficaz en pacientes con vitíligo. Se han observado remisiones completas a largo plazo, después del tratamiento prolongado con corticosteroides orales (6). En un estudio realizado por Imamura y Tagami (3) se demostró una mejoría considerable del vitíligo en un número elevado de pacientes después del tratamiento sistémico con costicosteroides. Una de las principales desventajas del tratamiento a largo plazo con corticosteroides orales, sin embargo, es el desarrollo de algunos efectos secundarios, por ejemplo, obesidad, cara de luna, osteoporosis, opacidades del cristalino y reducción de la reserva de hormonas adrenocorticotrópicas. Con el fin de reducir los efectos secundarios, se ha utilizado la administración en pulsos de dosis altas de corticosteroides en diferentes enfermedades autoinmunes, por ejemplo, pénfigo vulgar, penfigoide bulloso y artitris reumatoide. Este tipo de tratamiento, aunque potencialmente peligroso en pacientes que experimentan enfermedades cardíacas o renales, se ha demostrado que tiene poco riesgo de efectos secundarios si se respetan las contraindicaciones. Aunque no se ha descrito hasta ahora el tratamiento del vitíligo con un pulso intravenoso de dosis altas de glucocorticosteroides, Pasricha y Khaitan han utilizado un tratamiento de minipulsos orales con betametasona en esta enfermedad, obteniendo excelentes resultados (7). Aunque algunos grupos no han confirmado estos resultados, otros investigadores han demostrado la eficacia de dosis altas de glucocorticosteroides en pulso en otras enfermedades autoinmunes (8-12). A la vista de estos datos, evaluamos el papel del tratamiento a corto plazo con glucocorticoides en dosis altas, en pacientes con vitíligo generalizado. De acuerdo con las publicaciones anteriores, nosotros también observamos repigmentación en lesiones despigmentadas previamente, después de la aplicación de glucocorticoides intravenosos en dosis altas, en el 40% de los pacientes tratados. Aunque en algunos pacientes se produjo la repigmentación en áreas pequeñas, estas pequeñas zonas de repigmentación fueron consideradas muy satisfactorias por los pacientes, particularmente a la vista del impacto social de su apariencia. En los análisis de subgrupos observamos que todos los pacientes que habían respondido al tratamiento de pulsos con esteroides habían sufrido vitíligo generalizado progresivo, mientras que ninguno de los pacientes con la enfermedad estable desarrolló repigmentación. Esta observación indica que este tipo de tratamiento interfiere con el proceso autoinmune, que produce destrucción de los melanocitos y origina lesiones hipopigmentadas de la piel. Un mecanismo potencial puede ser

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la interferencia de los corticosteroides con los linfocitos T citotóxicos, que produce una infrarregulación de su capacidad citolítica. Además, la aplicación de corticosteroides puede producir algunos factores que estimulan la migración de melanocitos en reposo de los folículos pilosos. Estas hipótesis podrían también explicar nuestra observación de que en los pacientes la enfermedad estable no mostró ninguna respuesta a este tipo de tratamiento. En función de los resultados de este estudio piloto, concluimos que el pulso intravenoso con dosis altas de glucocorticoides puede representar una alternativa terapéutica para algunos pacientes con vitíligo generalizado progresivo. Por esto, sugerimos que se haga una evaluación más profunda en un estudio clínico con controles, en el que se considere también la tasa de remisión espontánea que se produce en este grupo particular de pacientes.

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