TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN TROMBOCITOSIS Y TROMBOPENIAS

RAUL VANEGAS URIBE

FEA HEMATOLOGIA HGUCR 27-09-2016

Hemostasia- Concepto • Sistema que mantiene la sangre en estado fluido en condiciones fisiológicas • Mecanismo de defensa que protege al organismo de las pérdidas sanguíneas que se producen tras una lesión vascular • Es un proceso dinámico y está formado por múltiples subprocesos interrelacionados, que deben ser cuidadosamente regulados

Hemostasia-Introducción Lesión vascular

1. Formación del tapón plaquetario 2. Cascada de la coagulación y propagación del trombo 3. Mecanismos de control y finalización del trombo 4. Eliminación del trombo y fibrinolisis

Hemostasia primaria • • •

ENDOTELIO PLAQUETAS FvW

Interacción de plaquetas-pared vascular-proteínas plasmáticas como el FvW. Interviene fundamentalmente las plaquetas adheriéndose a la superficie lesionada, agregándose para constituir “tapón hemostático plaquetar”

Tipos de sangrado: - Piel: Petequias y hematomas superficiales - Mucosas: gingivorragias, epistaxis,… - Espontánea - Hemorragia inmediata, prolongada y no recurrente

Hemostasia primaria

Hemostasia primaria

Hemostasia primaria •

ENDOTELIO Funciones en condiciones fisiológicas: - Acción de barrera entre el subendotelio (conformado por elementos adhesivos procoagulantes: colágeno, fibronectina, FvW) y los elementos circulantes por el torrente, fundamentalmente las plaquetas. - Producción de sustancias antitrombóticas (las prostaciclinas y el óxido nítirico, que actúan como inhibidores de la adhesión y agregación plaquetaria, además de producir relajación de la musculatura lisa vascular con vasodilatación arterial) Funciones en situación de lesión vascular: - Induce una contracción del Ms liso y espasmo vascular

- Transforma las propiedades antitrombóticas en protrombóticas, con liberación de FvW, exposición de FT, exposición de FL aniónicos y liberación de inhibidores de la fibrinolisis

Hemostasia primaria •

PLAQUETAS - Son fragmentos de citoplasma sin núcleo de unas 3 um de diámetro y forma de disco - Proceden de la fragmentación de los megacariocitos de la médula ósea - Cifra normal 150-450.000 x109/L. Vida media de 8 a 10 días - Se han aislado en su membrana diferentes tipos de glicoproteínas cuya misión es actuar como receptores de los procesos de activación plaquetaria. - Funciones: ADHESIÓN (FvW, colágeno y elastina, GP Ib/IX/V, GPVI) AGREGACIÓN (TXA2, GPIIb/IIIa, ADP, serotonia) - Elemento fundamental de la hemostasia primaria, aunque también participa en la hemostasia secundaria aportando superficies de FL donde se aceleran las reacciones entre enzimas, cofactores y sustratos.

Hemostasia primaria •

FACTOR DE VON WILLEBRAND - Glicoproteína de alto peso molecular sintetizada por las células endoteliales y por los progenitores de las plaquetas (megacariocitos) - Actúa como molécula de unión para que las plaquetas se adhieran al subendotelio cuando el vaso está dañado y para que éstas se agreguen entre sí en condiciones de flujo sanguíneo alto - Actúa como transportador del FVIII en la circulación, alargando la vida media de éste en unas cinco veces.

FVIII

Hemostasia secundaria • • •

Coagulación sanguínea –Etapa de iniciación-amplificación-propagación Reacciones complejas entre proenzimas, enzimas y cofactores Activación secuencial de una serie de proenzimas o proteínas precursoras inactivas (zimógenos) a enzimas activas  da lugar a una respuesta amplificada de forma escalonada  finaliza con la formación de fibrina

•

Factores de la coagulación: - Síntesis hepática - II, VII, IX y X  requieren de proceso de carboxilación tras su síntesis hepática que precisa de Vit K (FACTORES VIT K DEPENDIENTES) - V, VIII son COFACTORES no enzimas (precisa la activación la trombina) - Sistema de contacto: XII, cininógeno y precalicreína - XIII estabiliza la “malla de fibrina”

Hemostasia secundaria CASCADA CLÁSCICA DE LA COAGULACIÓN

Hemostasia secundaria 1. INICIAL

2. AMPLIFICACIÓN

XIII

3. PROPAGACIÓN IX

XI FT+VIIa

IX

IXa XI

VIIIa

Va

XIa IXa

XIa

VIIIa

Xa

VIII Plaqueta activada

X

Protrombinasa

V

FLa

Protrombina

Va Protrombina Trombina Trombina

Trombina+Ca2+ +FLa

Fibrinógeno

Fibrina

Hemostasia secundaria 1. INICIAL

2. AMPLIFICACIÓN

XIII

3. PROPAGACIÓN IX

XI FT+VIIa

IX

IXa XI

VIIIa

Va

XIa IXa

XIa

VIIIa

Xa

VIII Plaqueta activada

X

Protrombinasa

V

FLa

Protrombina

Va Protrombina Trombina Trombina

Trombina+Ca2+ +FLa

Fibrinógeno

Fibrina

Hemostasia secundaria 1. INICIAL

2. AMPLIFICACIÓN

XIII

3. PROPAGACIÓN IX

XI FT+VIIa

IX

IXa XI

VIIIa

Va

XIa IXa

XIa

VIIIa

Xa

VIII Plaqueta activada

X

Protrombinasa

V

FLa

Protrombina

Va Protrombina Trombina Trombina

Trombina+Ca2+ +FLa

Fibrinógeno XIII

Fibrina

Hemostasia secundaria • -

Tipos de sangrado: Profundos y extensos Hematomas musculoesqueléticos (hemartros, hematomas intramusculares) Hemorragia retroperitoneal, intracraneal,… Hemorragia prolongada y a veces recurrente

Hemostasia secundaria

Hemostasia secundaria •

MECANISMOS DE CONTROL DE LA COAGULACIÓN - La trombina se una a la TROMBOMODULINA que se expresa en la pared de los vasos. Esta interacción hace que la trombina pase de ser una enzima procoagulante a ser una enzima anticoagulante, activando a la PROTEÍNA C que pasa a ser PCa, cuyo sustrato principal es el FVa  como consecuencia la actividad del complejo protrombinasa finaliza. - La PROTEÍNA S también juega un papel anticoagulante (deducido de la patología derivada de su déficit) - La ANTITROMBINA III actúa a modo de barrendero de la coagulación, para eliminar cualquier actividad procoagulante (los heparansulfatos de la pared vascular aceleran este proceso unas 1.000 veces). Neutraliza la mayor parte de las proteínas de la coagulación (trombina, Xa, IXa, XIIa, XIa)

Hemostasia-Fibrinolisis •

FIBRINOLISIS Es un sistema reactivo a la activación de la coagulación y a la generación final de trombina - El PLASMINÓGENO se convierte en PLASMINA capaz de degradar la FIBRINA, el Fg, el FV y FVIII y otros muchos sustratos.

- Su actividad proteolítica es controlada por un inhibidor muy selectivo y potente llamado ALFA-2ANTIPLASMINA

Orientación diagnóstica 1. HISTORIA CLÍNICA Con la entrevista deberíamos poder contestar: 1. ¿Existe una tendencia hemorrágica? 2. ¿De qué tipo? 3. ¿De la hemostasia primaria: (plaqueta/vaso)? 4. ¿De la coagulación: (formación/estabilización de la fibrina? 5. ¿Es primaria o secundaria a algún proceso concomitante? 6. ¿Es congénita o adquirida? 7. Si es hereditaria, tipo de transmisión: dominante, recesiva o ligada al sexo

Orientación diagnóstica ANAMNESIS

PREGUNTAR, INVESTIGAR

EDAD DE INICIO

CARACTERÍSTICAS DE SANGRADO

DESDE CUÁNDO

DESENCADENANTES

ORIENTA Congénita/Adquirida

Duración, cede espontáneamente o no

Patológico, sí o no

Local-generalizado

CID; hepatopatía, uremia, Déficit de Vit K

Sangrado inmediato/diferido

Vaso-plaqueta/coagulopatía

Agudo/Crónico

Congénito/Adquirido

Traumatismos, cirugías, Fcos, patología asociada

Primario o secundario

Orientación diagnóstica ANAMNESIS

PREGUNTAR, INVESTIGAR

Cafalohematoma relacionado con el parto RESPUESTA HEMOSTÁTICA ANTE SITUACIONES DE RIESGO DE SANGRADO

ORIENTA

Patológico sí o no

Administración I.Ms de Vitamina K

Congénito/Adquirido

Deambulación, dentición, vacuanaciones

Gravedad de la patología

Intervenciones Qx, traumatismos Caída tardía de cordón umbilical

Hª menstrual

Déficit de FXIII

Manifestación clínica inicial en el 90% de las mujeres con EvW

Orientación diagnóstica PREGUNTAR, INVESTIGAR

ANTECEDENTES FAMILIARES

ORIENTA

Tendencia al sangrado con la cirugía, extracciones dentales

Investigar al menos 3 generaciones

Consanguinidad

Dominante, recesiva, ligada al sexo

La tendencia al sangrado en varones de línea materna, en un varón con diátesis hemorrágica sugiere una herencia recesiva ligada al X, como la HEMOFILIA A o B (20% casos de novo) Ambos sexos afectos durante varias generaciones  Herencia AD (telangiectasia hemorrágica hereditaria) Herencia AR la Hª familiar puede ser negativa (déficit VII, XI, etc…)

Orientación diagnóstica EXPLORACIÓN ESTADO GENERAL

TIPO DE HEMORRAGIA

PREGUNTAR, INVESTIGAR

ORIENTA

Bueno / Enfermo

Primario / Secundario

Petequias, equímosis, púrpura, sangrado mucosas, epistaxis, gingivorragia, hipermenorrea, gastrointestinal

Alteración de Hemostasia primaria

Hematoma musculoesquelético Sangrado intracavitario: hemartros, retroperitoneal, intraabdominal Telagiectaisas

Coagulopatía

Vascular

Orientación diagnóstica EXPLORACIÓN MALFORMACIONES ANOMALÍAS

PREGUNTAR, INVESTIGAR

Dismorfias faciales, cutáneas, esqueléticas, renales, cardíacas, malformaciones…

HIPERLAXITUD CUTÁNEOARTICULAR VISCEROMAGALIAS

ORIENTA Síndromes Patología congénita

Enfermedad de Ehlers-Danlos Hepato, esplenomegalia, adenopatías

Secundario

Orientación Diagnóstica •

HEMOGRAMA: Valorar la cifra de plaquetas

•

FROTIS SP: Morfología plaquetaria y recuento

Las alteraciones de las plaquetas hacen referencia a: 1) SU NÚMERO: - Trombopenia 450 x109/L

2) SU FUNCIONALIDAD: - Trombopatías

Orientación Diagnóstica •

HEMOGRAMA- TROMBOPENIA

- 1º Descartar TROMBOPENIA Causas:

PESUDOTROMBOPENIA

O

FALSA

- Extracción inadecuada de la muestra de sangre - Pseudotrombopenia por EDTA (fenómeno físico-químico mediado por Ac, en el que las plaquetas se agregan o se disponen en torno a monocitos o granulocitos, y su recuento es infravalorado por el contador. Anomalía no patológica, se resuelve con revisión morfológica el microscopio con el uso de otros anticoagulantes –heparina de litio - Megatrombocitos no identificados por los aparatos (VPM>11fl) (tras hemorragia severa, curso de una PTI, trombocitopatía congénita de Bernard-Soulier, SMD,..)

Orientación Diagnóstica •

HEMOGRAMA- TROMBOPENIA -

•

Trombopenia leve -----------------100-140x109/L Trombopenia moderada---------50-100x109/L Trombopenia severa--------------25-50x109/L Trombpenia grave------------------ 600 x109/L, e hiperplasia megacariocítica en m.o

-

Dco hallazgo analítico casual

-

M>H

-

Esplenomegalia. LDH aumentada.

-

Frotis sp: anisocitosis (microfromas, gigantismo), vacuolización, pseudópodos,…

-

Mutación Jak-2 en sp: se detecta en el 50 % de los casos, su ausencia no excluye el diagnóstico

NMPc tipo trombocitemia esencial

Orientación diagnóstica a) PRUEBAS DE COAGULACIÓN: Miden el tiempo que tarda en formarse el coágulo de fibrina tras la recalcificación del plasma El estudio de coagulación incluye: - Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) - Tiempo de protrombina (TP) - Tiempo de trombina (TT) - Concentración de Fibrinógeno

Orientación diagnóstica -

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO (TTPa) o tiempo de cefalina Evalúa la VÍA INTRÍNSECA de la coagulación

Involucra a los factores XII, XI, IX, VIII Menos sensible que el TP a deficiencias de FV, FX, protrombina y fibrinógeno (Fc de vía común)

Orientación diagnóstica -

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO (TTPa) o tiempo de cefalina

Se altera en circunstancias como: - Artefactos en trasporte, procesamiento

- Déficit del sistema de contacto - Déficit de FVIII (Hemofilia A) o FIX (Hemofilia B) - Enf. de Von Willebrand

- Presencia de inhibidores como la heparina, inhibidores adquiridos - Situaciones de consumo: CID (fase inical) - Anticoagulantes circulantes (lúpico) - Déficit de Vit K: IX (v. intrínseca), II y X (vía común) - Hepatopatía (fases avanzadas) - Anticoagulantes orales

Orientación diagnóstica -

TIEMPO DE PROTROMBINA (TP): Evalúa la VÍA EXTRÍNSECA de la coagulación, iniciada por el FT

Involucra a los factores VII, X, V, II y fibrinógeno

Orientación diagnóstica -

TIEMPO DE PROTROMBINA (TP):

Su alargamiento puede reflejar: - Déficit congénito o adquirido de factor VII - Hepatopatía (antes que el TTPa)

- Déficit de Vitamina K: VII (vía extrínseca), II y X (vía común) (Tr. de malabsorción, desnutrición, tto con determinados ATB,…) - Anticoagulantes dicumarínicos

- Aumento de consumo (CID, tto trombolíticos,..)

Orientación diagnóstica TP 22 seg (inf. 13.5)

Déficit congénito de FVII

TTPa 34 seg (22-37) TTPa mezcla 35 seg

Dosificación v. extrínseca: FVII 9% TP 23 seg (inf. 13.5) TTPa 40 seg (22-37) TTPa mezcla 35 seg INR 2.1

Dosificación v. intrínseca: FVIII 84% FXI 76%

FVII 40%

FIX 39%

FII 38%

FXII 84%

FX 47%

Anticoagulación con dicumarínicos Déficit de Vit K

Dosificación v. extrínseca:

FV 84%

Orientación diagnóstica -

TIEMPO DE TROMBINA (TT): Mide el tiempo de conversión del fibrinógeno en fibrina. Se alarga cuando:

- Hay una deficiencia cualitativa o cuantitativa del fibrinógeno - En presencia de heparina u otros Ac antitrombina - Situaciones de hiperfibrinolisis

- Nuevos anticoagulantes orales

-

FIBRINÓGENO: Con frecuencia el TT no se prolonga hasta que la tasa de fibrinógeno es