TRASTORNOS MENTALES Las enfermedades mentales son frecuentes en la práctica médica y sus manifestaciones iniciales pueden ser las de un trastorno primario o un cuadro coexistente. En Estados Unidos, la prevalencia de trastornos mentales o por consumo de enervantes es de 18.5%, con un coste por año de 148 000 millones de dólares, apenas un poco menor que los costes de las enfermedades cardiovasculares. Sólo 15% de todo este grupo de pacientes reciben tratamiento. La cuarta edición revisada del Diagnostic and Statistical Manual (DSM-IV-PC) para médicos familiares y generales incluye una sinopsis útil de las enfermedades mentales que más a menudo atiende el facultativo en su práctica de primer nivel. El sistema nosológico utilizado en la actualidad es multiaxil y evalúa la presencia o ausencia de un trastorno mental mayor (eje I), de un posible trastorno de la personalidad subyacente (eje II), de una enfermedad médica general (eje III) y de problemas psicosociales y del entorno (eje IV), así como una puntuación global del funcionamiento psicosocial general (eje V). Los cambios a que se halla sometido el sistema de atención sanitaria actual subrayan la necesidad de que los médicos de atención primaria asuman la responsabilidad del diagnóstico y tratamiento iniciales de los trastornos mentales más frecuentes. Es importante que se realice un diagnóstico lo antes posible para asegurar que los pacientes accedan a los servicios médicos adecuados y optimizar el pronóstico clínico. Se han elaborado cuestionarios validados basados en el paciente, que indagan sistemáticamente la presencia de signos y síntomas vinculados con las entidades psiquiátricas más prevalentes y orientan al médico hacia una evaluación "más selectiva". Prime MD (y una forma de autocuestionamiento, PHQ) y el llamado Sympton-Driven Diagnostic System for Primary Care (SDDS-PC) son inventarios que se completan en 10 min y vinculan las respuestas del enfermo con los criterios diagnósticos formales en casos de trastornos de ansiedad, del ánimo, somatoformes y de la alimentación, y de abuso o dependencia de alcohol. El médico que envía pacientes al psiquiatra debe conocer no sólo cuándo conviene hacerlo, sino también cómo hacerlo, ya que la concepción social y el estigma asociado a los trastornos mentales dificultan el proceso. Los médicos de atención primaria deben basar su consulta al psiquiatra en la presencia de los síntomas o signos de un trastorno mental, y no en la simple ausencia de razones físicas que justifiquen la sintomatología del paciente. El médico debe analizar con el paciente las razones por las que se indica la derivación o la consulta, y tranquilizarlo acerca de que continuará prestándole los cuidados médicos y que trabajará en colaboración con el profesional de la salud mental. Está indicada la consulta o derivación a un psiquiatra cuando el médico general detecte síntomas de enfermedad psicótica, manía, depresión o ansiedad graves, síntomas de trastorno de estrés postraumático (post-traumatic stress disorder, PTSD), ideas tanto suicidas como homicidas, o ausencia de respuesta a un tratamiento de primera línea. Trastornos de ansiedad Los trastornos de ansiedad son las enfermedades psiquiátricas de mayor prevalencia en la población y se encuentran en 15 a 20% de los pacientes que acuden a las consultas médicas. La ansiedad, definida como una sensación subjetiva de inquietud, temor o aprensión, puede indicar un proceso psiquiátrico primario o formar parte de una enfermedad médica primaria, o ser una reacción a ésta. Los trastornos primarios de ansiedad se clasifican de acuerdo con su duración y evolución, y según la existencia y naturaleza de todos los factores desencadenantes. En la evaluación del paciente ansioso, el médico debe establecer primero si la ansiedad precede o sigue a la enfermedad médica o si se debe a un efecto secundario de los medicamentos. Alrededor de la tercera parte de los pacientes que se presentan con ansiedad tienen una etiología médica de sus síntomas psiquiátricos, pero también puede haber un trastorno de ansiedad con síntomas somáticos en ausencia de una enfermedad médica identificable. Trastorno de angustia Manifestaciones clínicas El trastorno de angustia (o trastorno de pánico) se define por la presencia de crisis recurrentes e impredecibles de angustia, que son episodios identificables de miedo y malestar intensos

asociados a distintos síntomas físicos, como palpitaciones, sudor, temblor, sensación de ahogo, dolor torácico, mareo y temor a una desgracia inminente o a morir (cuadro 371-1). También son frecuentes parestesias, molestias digestivas y sensación de irrealidad. Entre los criterios diagnósticos también se exige como mínimo un mes de preocupación o interés por los ataques o un cambio en el comportamiento vinculado con ellos. La prevalencia de por vida del trastorno de angustia es de 1 a 3%. Los ataques de angustia comienzan de modo repentino, se manifiestan en término de 10 min y por lo regular muestran resolución en el lapso de 1 h, y aparecen inesperadamente. La frecuencia y la intensidad de los ataques varía, y va desde una vez por semana hasta un cúmulo de ellos separado por meses de bienestar. El primer ataque por lo común acaece fuera del hogar y comienza típicamente en el final de la adolescencia o el comienzo de la vida adulta. Con el tiempo, algunas personas desarrollan ansiedad de anticipación, que desemboca en miedo generalizado que les obliga a evitar un número progresivamente creciente de lugares o situaciones que pueden provocar el episodio. La agorafobia, que suele aparecer en los pacientes con trastorno de angustia, es un miedo irracional adquirido a hallarse en un lugar en el que uno puede sentirse atrapado o ser incapaz de escapar (cuadro 371-2). Típicamente, hace que los pacientes limiten cada vez más sus actividades y, en un sentido literal, su geografía. A menudo los pacientes sienten vergüenza por no poder abandonar la casa y depender de la compañía de terceros para salir a la calle; no es raro que el diagnóstico pase inadvertido si el médico omite hacer un interrogatorio directo.

Diagnóstico diferencial El diagnóstico del trastorno de angustia se hace después de descartar la etiología orgánica de las crisis. Son muchos los procesos cardiovasculares, respiratorios, endocrinos y neurológicos en los que la ansiedad es el síntoma principal. Los pacientes con trastorno de angustia verdadero a menudo prestan atención a un componente específico, marginando a los demás. Por ejemplo, 20% de los pacientes con síncope como síntoma clínico principal sufren un trastorno primario del estado de ánimo, de ansiedad o por abuso de sustancias, y el más frecuente de ellos es el trastorno de angustia. El diagnóstico diferencial del trastorno de angustia se complica por la frecuente existencia de comorbilidad psiquiátrica, sobre todo el abuso de alcohol y de benzodiazepinas, que los pacientes pueden utilizar como forma de automedicación. El 75% de los pacientes con un trastorno de angustia satisfacen también los criterios de depresión mayor en algún momento de su enfermedad. Cuando los antecedentes son inespecíficos, la exploración física y las pruebas analíticas orientadas permiten descartar los estados de ansiedad de causa orgánica, como los debidos a feocromocitoma, tirotoxicosis o hipoglucemia. El electrocardiograma (ECG) y el ecocardiograma permiten identificar los procesos cardiovasculares que se asocian a la angustia, como la taquicardia auricular paroxística y el prolapso de la válvula mitral. En dos estudios, el trastorno de angustia fue el diagnóstico principal en 43% de los pacientes con dolor torácico que tenían angiografías normales, y se encontró en 9% de todos los pacientes ambulatorios remitidos para exploración cardíaca. Este trastorno se diagnostica también en muchos pacientes remitidos para pruebas funcionales respiratorias o con síntomas de síndrome de colon irritable. Etiología y fisiopatología La etiología del trastorno de angustia se desconoce, pero parecen confluir factores como predisposición genética, alteración de la respuesta vegetativa y aprendizaje social. El trastorno de angustia muestra agregación familiar; es concordante en 30 a 45% de los gemelos monocigotos, y mediante pruebas de detección en el genoma se han identificado loci de riesgo probables en 1q, 7p15, 10q, 11p y 13q. Los ataques agudos de angustia al parecer guardan relación con mayores descargas noradrenérgicas en el locus coeruleus. El goteo intravenoso de lactato sódico desencadena un ataque en 66% de los sujetos con el trastorno de angustia, y tienen el mismo efecto la yohimbina (un antiadrenérgico 2), el tetrapéptido de colecistocinina (cholecystokinin tetrapeptide, CCK-4) y la inhalación de dióxido de carbono. Se ha planteado la

hipótesis de que cada uno de los estímulos mencionados activa una vía en que participan neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus y neuronas serotoninérgicas en el rafe dorsal. Los agentes que bloquean la recaptación de serotonina pueden evitar los ataques. Se ha planteado la teoría de que los sujetos con trastorno de angustia tienen mayor sensibilidad a los síntomas somáticos, lo cual induce "crisis de activación" encefálica cada vez más intensas y así se desencadena el ataque de angustia. Sobre tal base, las intervenciones terapéuticas entrañan modificar la interpretación cognitiva que hace el paciente de las experiencias ansiógenas y prevenir el propio ataque. Tratamiento Los objetivos alcanzables del tratamiento consisten en reducir la frecuencia de las crisis de angustia y amortiguar su intensidad. La pieza fundamental del tratamiento farmacológico son los antidepresivos (cuadros 371-3, 371-4, y 371-5). Los antidepresivos tricíclicos (tricyclic antidepressants, TCA) imipramina y clomipramina resultan beneficiosos en 75 a 90% de los pacientes. Al principio se administran dosis bajas (p. ej., 10 a 25 mg/ día) para evitar el posible aumento de la ansiedad asociado a las mayores concentraciones de monoaminas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) son igualmente eficaces y carecen de los efectos indeseables de los TCA. Las dosis iniciales de SSRI deben ser entre la tercera parte y la mitad de la dosis antidepresiva habitual (p. ej., 5 a 10 mg de fluoxetina, 25 a 50 mg de sertralina, 10 mg de paroxetina). Los inhibidores de la monoaminooxidasa (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) son también eficaces y pueden ser especialmente beneficiosos en los pacientes que tienen manifestaciones comórbidas de depresión atípica (p. ej., hipersomnio y ganancia de peso). Sin embargo, el insomnio y la hipotensión ortostática que producen, junto a la necesidad de seguir una dieta baja en tiramina (evitando el queso y el vino), limitan su utilización. Los antidepresivos suelen tardar entre dos y seis semanas en producir su efecto, y las dosis deben ajustarse a la respuesta clínica. CUADRO 371-3 ANTIDEPRESIVOS

Al comienzo del tratamiento y de forma esporádica después, son útiles las benzodiazepinas para mejorar la ansiedad de anticipación y aliviar de inmediato los síntomas de angustia (cuadro 371-6). Así, el alprazolam, en dosis iniciales de 0.5 mg cuatro veces al día que pueden incrementarse hasta 4 mg/día en varias tomas, resulta eficaz, pero obliga a una estrecha vigilancia de los pacientes, ya que algunos presentan dependencia y comienzan a aumentar las dosis de esta medicación. El clonazepam, en una dosis de mantenimiento final de 2 a 4 mg/día, es igualmente útil; su vida media más larga permite administrarlo dos veces al día y parece que las probabilidades de dependencia son menores.

La intervención psicoterápica temprana y la orientación destinada a controlar los síntomas y desterrarlos mejora la eficacia de la farmacoterapia. Es posible enseñar a los enfermos técnicas de respiración, señalarles los cambios fisiológicos que se suceden con la angustia y

enseñarles a exponerse voluntariamente a los hechos desencadenantes en un programa terapéutico que abarca 12 a 15 sesiones. Son componentes importantes de un tratamiento satisfactorio las asignaciones de tareas en el hogar y la vigilancia del cumplimiento de las órdenes terapéuticas. Una vez lograda una respuesta satisfactoria, habrá que continuar la administración de fármacos durante uno o dos años, para evitar recidivas. Los datos de estudios comparativos indican un índice de buenos resultados de 75 a 85%, aunque es un poco menor la posibilidad de que se obtenga la remisión completa. Trastorno de ansiedad generalizada Manifestaciones clínicas Los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada (generalized anxiety disorder, GAD) tienen una preocupación persistente, excesiva o no realista asociada a otros signos y síntomas que, en general, consisten en tensión muscular, dificultad para concentrarse, hiperreactividad del sistema nervioso autónomo, sensación de estar "al límite" o inquietud e insomnio (cuadro 371-7). El trastorno suele comenzar antes de los 20 años, y pueden encontrarse antecedentes de miedos infantiles e inhibición social. La prevalencia de por vida del GAD es de 5 a 6%; el peligro es mayor en parientes de primer grado de personas con la entidad diagnóstica. Como dato interesante, estudios de familias indican que el GAD y el trastorno de angustia se segregan de manera independiente. Más de 80% de los pacientes con GAD y trastorno de angustia sufren también depresión mayor, distimia o fobia social. Es frecuente el consumo de sustancias, en especial de alcohol, sedantes-hipnóticos o ambos. Estos pacientes admiten fácilmente que se preocupan en exceso por temas nimios, con grave repercusión para su vida cotidiana; sin embargo, y a diferencia de lo que ocurre en el trastorno por angustia, no suelen referir síntomas vegetativos, como sensación de ahogo, palpitaciones o taquicardia.

Etiología y fisiopatología Los estudios experimentales de la ansiedad hacen pensar que los agentes ansiógenos comparten la propiedad de alterar la unión de las benzodiazepinas al complejo receptor del ácido aminobutírico gamma (gamma-aminobutyric acid, GABA)A/canal iónico de cloruro. Se piensa que las benzodiazepinas se unen a dos lugares receptores de GABAA diferentes: el tipo I, con amplia distribución neuroanatómica, y el tipo II, concentrado en hipocampo, cuerpo estriado y neocorteza. Los efectos antiansiedad (ansiolíticos) de las distintas benzodiazepinas así como los efectos secundarios como sedación y dificultades de memoria están influidos por su unión relativa a los lugares receptores tipo I y tipo II. Parece que también la serotonina [5hidroxitriptamina (5HT)] participa en la ansiedad. La buspirona, un agonista parcial del receptor de 5HT1A, y algunos antagonistas de los receptores de 5HT2A y 5HT2C (p. ej., nefazodona) pueden tener efectos beneficiosos. Tratamiento En el tratamiento del GAD, la combinación de intervenciones farmacológica y psicoterapéutica es la más eficaz, aunque rara vez se consigue un alivio completo de los síntomas. Suele estar indicado un ciclo breve de benzodiazepinas, preferiblemente lorazepam, oxazepam o temazepam (los dos primeros se metabolizan por conjugación más que por oxidación y, por tanto, no se acumulan en caso de afección hepática). Su administración debe iniciarse con la menor dosis posible y según las necesidades. Existen diferencias entre la potencia en miligramos por kilogramo, la vida media, la liposolubilidad, las rutas metabólicas y la presencia de metabolitos activos entre las distintas benzodiazepinas. Los compuestos liposolubles que se absorben con rapidez, como el diazepam, tienen un comienzo rápido de acción y mayor potencial de abuso. En general, las benzodiazepinas no deben prescribirse durante más de cuatro a seis semanas, debido a la aparición de tolerancia y el riesgo de abuso y de dependencia. Es importante advertir a los pacientes que el uso concomitante de alcohol o de otros fármacos sedantes puede dar lugar a neurotoxicidad y dificultar su capacidad funcional. Son elementos esenciales de la terapéutica un planteamiento optimista que anime al paciente a clarificar los desencadenantes ambientales, a anticipar sus reacciones y a planificar estrategias de respuesta eficaces. Los efectos indeseables de las benzodiazepinas suelen ser paralelos a sus respectivas vidas medias. Los agentes de acción más prolongada, como diazepam, clorodiazepóxido, flurazepam clonazepam, tienden a producir acumulación de metabolitos activos, con sedación, alteración cognitiva y decremento del rendimiento psicomotor. Los agentes de acción más breve, como alprazolam y oxazepam, pueden dar lugar a ansiedad diurna y a insomnio matutino precoz, y provocar ansiedad e insomnio de rebote cuando se interrumpen. Si bien los pacientes presentan tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas, es menos probable que se habitúen a los efectos secundarios de tipo psicomotor. La retirada de las benzodiazepinas de acción más prolongada puede llevarse a cabo mediante el descenso progresivo y gradual de la dosis (10% cada una o dos semanas) a lo largo de seis a 12 semanas. La interrupción es más difícil en los pacientes que han recibido fármacos de acción breve; a veces, para lograrla es preciso cambiar a otra benzodiazepina de acción larga o usar medicación coadyuvante, como un antiadrenérgico beta o carbamazepina, antes de intentar la suspensión de la benzodiazepina. Las reacciones de supresión o abstinencia varían en cuanto a su gravedad y duración, y comprenden depresión, ansiedad, delirio, somnolencia, diaforesis, acúfenos, hiperreactividad del sistema nervioso autónomo, movimientos neuromusculares anómalos y, en raras ocasiones, convulsiones. La buspirona es un ansiolítico no benzodiazepínico. No tiene efecto sedante, no induce tolerancia ni dependencia, no interactúa con el receptor de benzodiazepinas ni con el alcohol, y carece de potencial de desinhibición o abuso. Sin embargo, su efecto sólo aparece después de varias semanas y precisa tres dosis diarias. No es probable que los pacientes con respuesta previa a las benzodiazepinas consideren que este fármaco es tan eficaz como aquéllas, pero los que han sufrido traumatismos craneoencefálicos o tienen demencia suelen responder bien a este agente. La administración de benzodiazepinas a los pacientes geriátricos requiere precauciones especiales. Es posible que estos pacientes presenten mayor absorción del fármaco; menores metabolismo hepático, unión a proteínas y excreción renal; y aumento del volumen de distribución. Todo ello, junto con la probable prescripción de otros medicamentos y la patología asociada, tiende a incrementar en grado impresionante la probabilidad de toxicosis. El déficit psicomotor yatrógeno puede causar caídas y fracturas, estados confusionales o accidentes de

tránsito. Cuando se emplean estos agentes, las dosis iniciales deben ser lo más bajas que se pueda y los resultados deben ser vigilados estrechamente. Las benzodiazepinas están contraindicadas en el embarazo y la lactancia. Los anticonvulsivos con propiedades GABAérgicas pueden ser eficaces también contra la ansiedad. Fármacos como gabapentina, oxcarbazepina, tiagabina, pregabalina y divalproex tan producido algún beneficio en diversos síndromes vinculados con la ansiedad. Los agentes que de modo selectivo actúan en los subtipos de receptores de GABAA están en fase de síntesis y estudio; se espera que no tendrán las propiedades sedantes, amnésicas y adictivas de las benzodiazepinas. Trastornos fóbicos Manifestaciones clínicas La característica fundamental de los trastornos fóbicos es un miedo intenso y persistente a ciertos objetos o situaciones, de modo que la exposición a ellos provoca una reacción de ansiedad inmediata. El paciente evita el estímulo fóbico y esta evitación suele deteriorar su funcionamiento profesional o social. Las crisis de angustia pueden ser desencadenadas por el estímulo fóbico o aparecer espontáneamente. Al contrario de los pacientes con otras formas de trastornos de ansiedad, los que sufren fobias desarrollan ansiedad sólo en situaciones específicas. Las fobias más frecuentes son el miedo a los espacios cerrados (claustrofobia), a la sangre o a viajar en aeronaves. La fobia social se caracteriza por un miedo específico a situaciones sociales o a actividades ("ansiedad de actuación") en que la persona se ve expuesta a desconocidos, o a su posible examen o evaluación por terceros. Como ejemplos pueden citarse mantener una conversación en una fiesta, usar baños públicos o conocer extraños. En cada caso, el afectado sabe que el miedo que experimenta es irracional y exagerado, dadas las circunstancias. El contenido específico de cada fobia puede variar según el sexo, el origen étnico o los límites culturales. Los trastornos fóbicos son frecuentes y afectan alrededor de 10% de la población. Los criterios completos para el diagnóstico por lo común son satisfechos primeramente en la etapa inicial de la vida adulta, pero es frecuente que desde su niñez temprana el sujeto evite en su conducta situaciones u objetos no familiares. En un estudio de gemelas, se observó que los índices de concordancia en entidades como agorafobia, fobias sociales y fobia a animales eran de 23% para las gemelas monocigotas y 15% para las dicigotas. En un estudio del condicionamiento al miedo en gemelos, un modelo para la adquisición de fobias demostró una heredabilidad de 35 a 45%, y el rastreo de ligamiento en el genoma ha identificado un locus de riesgo en el cromosoma 14, en una región a la cual antes se había vinculado con el miedo en un modelo murino. Estudios de condicionamiento al miedo en animales ha señalado que el procesamiento del estímulo del miedo se hace a través del núcleo lateral de la amígdala, que se extiende por el núcleo central y que envía proyecciones a la región gris periacueductal y a las zonas lateral y paraventricular del hipotálamo. Tratamiento Los antiadrenérgicos beta (p. ej., propranolol, 20 a 40 mg vía oral 2 h antes del acontecimiento) resultan especialmente eficaces en la "ansiedad de actuación" (aunque no en la fobia social general) y parecen lograr sus efectos previniendo la aparición de las manifestaciones periféricas de la ansiedad, como son sudor, taquicardia, palpitaciones y temblor. Los MAOI alivian la fobia social independientemente de su actividad antidepresiva y parece que los SSRI son igualmente eficaces. Las benzodiazepinas pueden ser útiles para reducir la conducta de evitación temerosa, pero el carácter crónico de estos trastornos fóbicos limita su administración. La psicoterapia centrada en la conducta es un componente importante del tratamiento, ya que cuando sólo se utilizan fármacos suele haber elevadas tasas de recaída. Las estrategias cognitivo-conductuales son la clave del tratamiento; están basadas en el hecho de que la perpetuación de las fobias se debe en gran medida a las percepciones e interpretaciones distorsionadas de los estímulos causantes del miedo. Las sesiones de terapia individual y de grupo enseñan al afectado a identificar los pensamientos negativos específicos asociados a la situación productora de ansiedad y lo ayudan a reducir su temor a perder el control. En la terapia de desensibilización, se establecen jerarquías de situaciones temidas y se anima al paciente a buscar y dominar la exposición gradual a los estímulos provocadores de ansiedad.

Los pacientes con fobia social en especial tienen una elevada incidencia de consumo de alcohol, así como de otros trastornos psiquiátricos (p. ej., de la conducta alimentaria), por lo que debe intervenirse sobre cada uno de ellos para poder lograr el alivio de la ansiedad. Trastornos de estrés Manifestaciones clínicas Los pacientes pueden presentar ansiedad después de la exposición a acontecimientos traumáticos extremos, como la amenaza de muerte a uno mismo, o la lesión o la muerte de una persona querida. La reacción puede producirse poco después de la exposición (trastorno de estrés agudo) o más tarde y en forma de episodios recidivantes (PTSD) (cuadro 371-8). En ambos síndromes, la persona experimenta síntomas asociados de distanciamiento y pérdida de la reactividad emocional. El paciente puede sentirse despersonalizado e incapaz de recordar los aspectos específicos de la experiencia traumática, pero típicamente la experimenta de nuevo mediante pensamientos intrusivos, sueños o escenas retrospectivas, especialmente ante estímulos que le recuerdan el episodio. En consecuencia, estos pacientes tienden a evitar los estímulos que precipitan el recuerdo del acontecimiento traumático y presentan un aumento de las respuestas de vigilancia, alerta y sobresalto. Los pacientes con trastornos de estrés tienen mayor riesgo de presentar otros trastornos de ansiedad, del estado de ánimo o asociados a sustancias psicoactivas (en especial alcohol). Entre 5 y 10% de todos los estadounidenses satisfacen todos los criterios del trastorno de estrés postraumático en algún momento de su vida, con probabilidad mayor en las mujeres que en los varones.

Los factores de riesgo para la aparición de PTSD son antecedentes psiquiátricos y rasgos neuróticos acusados de la personalidad y extroversión. Los estudios en gemelos indican una influencia sustancial de mecanismos genéticos en todos los síntomas vinculados con PTSD y hay menos pruebas de un efecto del entorno. Etiología y fisiopatología Se ha planteado la hipótesis de que en el PTSD ocurre la liberación excesiva de noradrenalina del locus coeruleus en respuesta a estrés, y mayor actividad noradrenérgica en los sitios de proyección en el hipocampo y la amígdala. En teoría, dichos cambios facilitarían la codificación de recuerdos basados en miedos. En el PTSD surgen respuestas simpáticas más intensas a estímulos vinculados con un hecho traumático, aunque están embotadas las respuestas hipofisarias-suprarenales. Tratamiento Las reacciones agudas de estrés por lo común ceden por sí solas, y de manera típica el tratamiento entraña el uso breve de benzodiazepinas, así como psicoterapia de apoyo y expresión. Sin embargo, la naturaleza crónica y recurrente del PTSD obliga a seguir una estrategia más compleja que utilice farmacoterapia y terapia conductual. El PTSD guarda relación íntima con síntomas de disociación peritraumática y la aparición de un trastorno agudo de estrés en el momento del trauma. Antidepresivos tricíclicos como imipramina y amitriptilina, el MAOI fenelzina, y los SSRI fluoxetina, sertralina, citalopram y paroxetina, aplacan la ansiedad, los síntomas de intrusión y las conductas de evitación, y también tiene ese efecto la prazosina (un antagonista 1). La trazodona es un antidepresivo sedante que se usa para combatir el insomnio (50 a 150 mg al acostarse). Con carbamazepina, ácido valproico y alprazolam se ha obtenido de manera independiente mejoría en investigaciones no comparativas. Las estrategias psicoterápicas contra el PTSD permiten al paciente superar comportamientos de evitación y desmoralización y controlar el temor de que reaparezcan los traumas; las terapias que alientan al paciente a "desmembrar" los comportamientos de evitación por medio de los intentos graduales de enfocarse en la experiencia del hecho traumático son los más eficaces. Trastorno obsesivo-compulsivo Manifestaciones clínicas El trastorno obsesivo-compulsivo (obsessive-compulsive disorder, OCD) se caracteriza por ideas obsesivas y comportamientos compulsivos que obstaculizan la función de la persona en sus labores cotidianas. Es frecuente que el sujeto tema a la contaminación y los gérmenes, y que emprenda tareas como lavarse las manos, conductas de "recuento" y revisiones repetitivas de acciones como la de haber cerrado la puerta con llave. Es variable el grado en que el trastorno interfiere en las actividades del individuo, pero en todos los casos las conductas obsesivocompulsivas consumen más de 1 h/día y el sujeto las emprende para aplacar la

ansiedad desencadenada por el temor central. Los individuos suelen ocultar sus síntomas, más a menudo porque sienten turbación y vergüenza por el contenido de sus ideas o la naturaleza de sus actos. Los médicos deben plantear preguntas específicas en cuanto a ideas y comportamiento recurrentes, en particular si existen indicios físicos como irritación o enrojecimiento de las manos o zonas aisladas de alopecia (por la tricotilomanía repetitiva). Es frecuente que coexistan otros trastornos, más a menudo depresión, otros trastornos de ansiedad, problemas con la alimentación y tics. El OCD tiene prevalencia de por vida de 2 a 3% a nivel mundial. Suele comenzar de manera gradual, a principios de la vida adulta, pero no es raro que el problema se inicie en la niñez. Sigue una evolución en que aparece y desaparece, pero en algunos casos muestra un deterioro implacable en las funciones psicosociales. Etiología y fisiopatología Los datos de estudios en gemelos sugieren una contribución genética en el OCD. Los estudios de familias indican agregación con el trastorno de la Tourette. El OCD es más frecuente en varones y en primogénitos. Se piensa que el asiento anatómico del comportamiento obsesivo-compulsivo abarca la corteza frontal orbitaria, el núcleo caudado y el globo pálido. El núcleo caudado al parecer participa en la adquisición y conservación de aprendizaje de hábitos y habilidades, y las intervenciones con las que se obtienen buenos resultados para aplacar los comportamientos obsesivocompulsivos también disminuyen la actividad metabólica medida en dicho núcleo. Tratamiento En Estados Unidos se ha aprobado el uso de clomipramina, fluoxetina y fluvoxamina para tratar el OCD. La primera es un antidepresivo tricíclico que con frecuencia resulta poco tolerado por sus efectos adversos anticolinérgicos y sedantes en las dosis necesarias para combatir la enfermedad (150 a 250 mg/día). Su eficacia en el OCD es independiente de su actividad antidepresiva. Se ha observado que 40 a 60 mg de fluoxetina al día y 100 a 300 mg de fluvoxamina al día tienen la misma eficacia que la clomipramina, y un perfil más benigno de reacciones adversas. Apenas 50 a 60% de las personas con OCD muestran mejoría adecuada con la sola farmacoterapia. En pacientes refractarios al tratamiento pudiera ser beneficiosa la adición de otros agentes serotoninérgicos como la buspirona o un neuroléptico o una benzodiazepina. Una vez alcanzada la respuesta terapéutica por lo común conviene que la terapia de sostén dure largo tiempo. En muchas personas, sobre todo las que destinan mucho tiempo a sus compulsiones, la terapia conductual obtiene tan buenos resultados como la medicación. Las técnicas eficaces consisten en hacer que los pacientes aumenten progresivamente su exposición a las situaciones de estrés, que lleven un diario donde especifiquen los factores de estrés y que hagan "deberes" en casa para sustituir sus conductas compulsivas por nuevas actividades. Trastornos del estado de ánimo Los trastornos del estado de ánimo se caracterizan por deterioro de la regulación del estado de ánimo, del comportamiento y de la afectividad. Se clasifican en: 1) trastornos depresivos, 2) trastornos bipolares y 3) depresión asociada a una enfermedad médica o a abuso de alcohol o de otras sustancias. Los trastornos depresivos difieren de los bipolares por la ausencia de episodios maníacos o hipomaníacos. La relación entre los síndromes depresivos puros y los trastornos bipolares no se conoce por completo; la depresión es más frecuente en las familias de los pacientes bipolares, pero no al revés. En el Global Burden of Disease Study realizado por la Organización Mundial de la Salud, la depresión mayor unipolar se colocó en el cuarto lugar en el porcentaje de años de vida ajustados a la incapacidad, y se calculó que pasará al segundo lugar en el año 2020. En Estados Unidos, la pérdida de la productividad que depende directamente de la depresión se ha estimado en 44 000 millones de dólares al año. Depresión asociada a enfermedades médicas La depresión que aparece en el contexto de una enfermedad orgánica es difícil de valorar. La sintomatología depresiva puede reflejar el estrés psicológico de afrontar la enfermedad, puede deberse al propio proceso de enfermedad o a la medicación administrada, o puede simplemente coexistir en el tiempo con el diagnóstico médico.

Prácticamente todos los tipos de fármacos contienen algún agente capaz de inducir depresión. Antihipertensivos, hipocolesterolemiantes y antiarrítmicos son disparadores comunes de síntomas depresivos. Entre los antihipertensivos, los que más tienden a producir un estado de ánimo deprimido son los antiadrenérgicos beta y, en menor grado, los antagonistas del calcio. Es preciso valorar la posibilidad de depresión yatrógena en los pacientes que toman glucocorticoides, antimicrobianos, analgésicos generalizados, antiparkinsonianos y anticonvulsivos. Para decidir si existe una relación causal entre el tratamiento farmacológico y el cambio del estado de ánimo del paciente, es preciso estudiar la cronología de los síntomas y, a veces, llevar a cabo incluso un ensayo empírico con un medicamento alternativo. Se sabe que de 20 a 30% de los enfermos del corazón presentan un trastorno depresivo; un porcentaje mayor experimenta síntomas depresivos cuando se utilizan las escalas de autoinforme. Los síntomas de depresión surgen después de angina inestable, infarto del miocardio o trasplante del corazón, y entorpecen la rehabilitación. Se acompañan de índices mayores de mortalidad y complicaciones médicas. Los individuos deprimidos suelen mostrar menor variabilidad de la frecuencia cardíaca (un índice que refleja la menor actividad en el sistema nervioso parasimpático), y se ha planteado que éste pudiera ser el mecanismo por el cual la depresión puede predisponer a las personas a arritmias ventriculares y con ello a un incremento de la morbilidad. Al parecer, la depresión también agrava el peligro de presentar cardiopatía coronaria; se ha dicho que una de las causas posibles es la mayor agregación plaquetaria inducida por serotonina. Los antidepresivos tricíclicos están contraindicados en personas con bloqueo de rama del haz de His y la taquicardia inducida por los antidepresivos constituye un punto adicional de preocupación en individuos en insuficiencia cardíaca congestiva. Los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina al parecer no inducen cambios EGC ni alteraciones en el corazón, y de este modo, constituyen fármacos razonables de primera línea para personas en peligro de mostrar complicaciones por los TCA. Sin embargo, los SSRI pueden interferir en el metabolismo de los anticoagulantes por el hígado y con ello prolongar o intensificar la anticoagulación. En cancerosos, la prevalencia media de depresión es de 25%, pero tal problema surge en 40 a 50% de los individuos con cánceres del páncreas o la bucofaringe. La caquexia extrema que es frecuente en algunos cancerosos puede ser interpretada erróneamente como parte del conjunto sintomático de la depresión; sin embargo, persiste una prevalencia mayor de depresión en personas con cáncer pancreático, en comparación con las que tienen cáncer gástrico en etapa avanzada. Se ha demostrado que el inicio del uso de antidepresivos en los cancerosos mejora su modo de vida y su ánimo. Las estrategias psicoterápicas y en particular la terapia de grupo pudieran tener alguna influencia en ciclos breves de depresión, ansiedad y dolor y, se especula, en los índices de recidiva y de supervivencia a largo plazo. La depresión aparece a menudo en individuos con trastornos del sistema nervioso, en particular los de tipo cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, demencias, esclerosis múltiple y lesión encefálica traumática. Se sabe que uno de cada cinco individuos con accidente cerebrovascular del hemisferio izquierdo que afecta la corteza frontolateral dorsal presenta depresión profunda. La depresión de comienzo tardío en personas que por lo demás son normales en sus funciones cognitivas agrava el peligro de que más adelante surja la enfermedad de Alzheimer. Los TCA y los SSRI son eficaces contra tales depresiones, y también lo son los estimulantes y, en algunos pacientes, los inhibidores de la monoaminooxidasa. La prevalencia notificada de depresión en individuos con diabetes mellitus varía de 8 a 27%, y la profundidad de las alteraciones del ánimo guarda relación con el nivel de hiperglucemia y la presencia de complicaciones de la diabetes. El tratamiento de la depresión puede complicarse por el efecto de los antidepresivos en el control de la glucemia. Los MAOI pueden inducir hipoglucemia e incremento ponderal. Un posible efecto de los TCA es hiperglucemia y apetito irrefrenable por carbohidratos. Los SSRI, a semejanza de los MAOI, pueden disminuir el valor de glucosa plasmática en el ayuno, pero son más fáciles de utilizar y con frecuencia mejoran el cumplimiento de órdenes dietéticas y de farmacoterapia. El hipotiroidismo se asocia a menudo con síntomas de depresión, sobre todo con estado de ánimo deprimido y alteración de la memoria. Los estados hipertiroideos también pueden dar lugar a estos cuadros, en especial en la población geriátrica. El restablecimiento de la función tiroidea normal suele ir acompañado de mejoría del estado de ánimo, pero a veces es necesario añadir un tratamiento antidepresivo. Los pacientes con hipotiroidismo subclínico

pueden sufrir asimismo síntomas de depresión y dificultades cognitivas que responden al tratamiento de sustitución tiroidea. Se ha calculado que la prevalencia permanente de depresión en sujetos VIHpositivos va de 22 a 45%. La relación entre la depresión y el avance de la enfermedad es multifactorial y posiblemente abarque factores psicológicos y sociales, alteraciones en la función inmunitaria y enfermedades del sistema nervioso central. La infección por hepatitis C crónica también se acompaña de depresión y a veces empeora al administrar interferón alfa. Algunos trastornos crónicos de origen desconocido, como el síndrome de fatiga crónica (cap. 370) y la fibromialgia (cap. 315), se relacionan fuertemente con la depresión y la ansiedad, y suelen beneficiarse en parte del uso de antidepresivos, por lo común en dosis menores de lo normal. Trastornos depresivos Manifestaciones clínicas La depresión mayor se define como un estado de ánimo deprimido que se mantiene diariamente por un mínimo de dos semanas (cuadro 371-9). El episodio puede caracterizarse por tristeza, indiferencia, apatía o irritabilidad, y suele asociarse a cambios de los patrones de sueño, apetito o peso corporal; agitación o retardo motores; fatiga; pérdida de la capacidad de concentración y de decisión; sensación de culpa o vergüenza; y pensamientos relacionados con la muerte. Los pacientes con depresión tienen una pérdida profunda de la capacidad de sentir placer en todas las actividades susceptibles de producirlo, despiertan muy pronto por la mañana, sienten que su estado de ánimo disfórico es cualitativamente distinto de la tristeza y con frecuencia observan variaciones diurnas de su estado de ánimo (peor por la mañana). CUADRO 371-9 CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE UN EPISODIO DE DEPRESION MAYOR

Alrededor de 15% de la población general sufre un episodio de depresión mayor en algún momento de su vida, y entre 6 y 8% de todos los pacientes ambulatorios de los servicios de atención primaria cumplen los criterios diagnósticos de este trastorno. La depresión pasa muchas veces inadvertida y se trata incorrectamente incluso con mayor frecuencia. Si el médico sospecha un episodio de depresión mayor, su primera tarea será determinar si se trata de una depresión unipolar o bipolar, o si forma parte del 10 al 15% de los casos secundarios a una enfermedad orgánica o al abuso de sustancias. También deberá evaluar el riesgo de suicidio mediante un interrogatorio directo, pues los pacientes suelen mostrarse renuentes a exponer tales pensamientos por sí solos. Si se descubren planes específicos o existen otros factores de riesgo importantes (p. ej., antecedentes de intentos previos, desesperanza profunda, enfermedades médicas concomitantes, abuso de sustancias, aislamiento social), el paciente deberá ser remitido a un especialista de salud mental para su tratamiento inmediato. El médico debe investigar específicamente cada una de estas áreas de manera empática y esperanzadora, al tiempo que debe ser sensible a la posible negación o minimización del malestar. La presencia de ansiedad, angustia o agitación aumenta significativamente el riesgo de suicidio a corto plazo. En promedio, 4 a 5% de todos los sujetos deprimidos terminan por suicidarse. Muchos buscaron auxilio de un médico 30 días antes de su muerte. En algunos pacientes deprimidos, el trastorno del estado de ánimo no parece ser episódico y no se asocia de manera tan clara a una disfunción psicosocial o a un cambio de la experiencia vital habitual de la persona. El trastorno distímico consiste en un patrón crónico (al menos dos años) de síntomas depresivos leves y constantes, menos graves y que provocan menos incapacidad que los de la depresión mayor. Sin embargo, los dos procesos son a veces difíciles de diferenciar y pueden ocurrir a la vez ("depresión doble"). Muchos de los pacientes que muestran un perfil de pesimismo, desinterés y escasa autoestima responden al tratamiento antidepresivo. Alrededor de 5% de los pacientes de atención primaria sufren un trastorno distímico. El término depresión menor se utiliza para personas que presentan, como mínimo, dos síntomas depresivos durante dos semanas, pero que no cumplen con todos los criterios de la depresión mayor. A pesar de la denominación, la depresión menor se acompaña de morbilidad y discapacidad notables, y también mejora con la farmacoterapia. La frecuencia de depresión es unas dos veces mayor en mujeres que en varones y la incidencia aumenta con el envejecimiento en ambos géneros. Los datos de estudios en gemelos indican que la propensión a sufrir depresión mayor en mujeres adultas en gran medida tiene origen genético. Desde luego, los acontecimientos vitales negativos pueden precipitar una depresión y contribuir a ella, pero estudios recientes indican que los factores genéticos influyen en la sensibilidad de las personas a los acontecimientos estresantes. En la mayor parte de los casos, están implicados tanto los factores biológicos como los psicosociales en el desencadenamiento y en el mantenimiento de los episodios depresivos. Los factores de estrés más intensos son los relacionados con la muerte de un familiar, la agresión o los problemas graves de pareja o de relación.

Los trastornos depresivos unipolares por lo común comienzan en los inicios de la etapa adulta y reaparecen episódicamente durante toda la vida. El elemento que mejor predice el riesgo futuro es el número de episodios previos; 50 a 60% de los pacientes que tienen un primer episodio tendrán como mínimo una o dos recidivas. Algunos sujetos presentan múltiples episodios que se tornan más intensos y frecuentes con el paso del tiempo. La duración de un episodio no tratado varía enormemente y va de meses a un año o más. También es variable el patrón de recurrencia y evolución clínica en un episodio "en desarrollo". En el propio individuo puede ser similar la naturaleza de los ataques con el paso del tiempo (p. ej., síntomas iniciales específicos, frecuencia y duración de los episodios). En una minoría, la gravedad puede avanzar hacia la sintomatología psicótica; en los pacientes ancianos, los síntomas depresivos se pueden asociar a confusión mental y ser confundidos con demencia ("seudodemencia"). A veces existe un patrón estacional (trastorno afectivo estacional) que se manifiesta por comienzo y remisión de los episodios en épocas predecibles del año. Este trastorno es más frecuente en mujeres, y sus síntomas consisten en anergia, fatiga, ganancia de peso, hipersomnio y ansia episódica de hidratos de carbono. La prevalencia aumenta con la distancia desde el ecuador; puede lograrse una mejoría del estado de ánimo incrementando la exposición a la luz. Etiología y fisiopatología Las pruebas de que existe transmisión genética de la depresión unipolar no tienen tanto peso como en el trastorno bipolar, pero en los gemelos monocigotos existe un índice mayor de concordancia (46%) que en los hermanos dicigotos (20%), y hay pocos datos de que exista algún efecto del entorno familiar común. Un estudio reciente indicó que un polimorfismo funcional en el gen de transportador de serotonina (5-HTT) podría interactuar con hechos estresantes de la vida, para incrementar enormemente el peligro de depresión y suicidio. Los estudios con tomografía de emisión positrónica (positron emission tomography, PET) indican una menor actividad metabólica en los núcleos caudados y los lóbulos frontales en sujetos deprimidos, que vuelve a la normalidad al recuperarse éstos. Los estudios de tomografía computadorizada de emisión monofotónica (single-photon emission computed tomography, SPECT) indicant cambios similares en el flujo de sangre. El estudio post mortem del encéfalo de suicidas indica alteraciones de la actividad noradrenérgica que incluyen mayor unión a los receptores 1, 2 y betaadrenérgicos en la corteza encefálica y un menor número de neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus. El hallazgo de concentraciones bajas de triptófano en el plasma, de ácido 5-hidroxiindolacético (el metabolito principal de la serotonina en el cerebro) en el líquido cefalorraquídeo y de la unión del transportador serotoninérgico de las plaquetas sugiere la participación del sistema de la serotonina. También se ha descrito un aumento de la densidad de receptores de serotonina y un decremento en la expresión de la unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina (AMP) cíclico (cyclic AMP response element-binding, CREB) en el cerebro de los suicidas. El agotamiento en la sangre del triptófano, aminoácido precursor de la serotonina, contrarresta rápidamente los efectos beneficiosos de los antidepresivos en los pacientes tratados con éxito. Sin embargo, en los pacientes no tratados, el descenso del estado de ánimo luego de la reducción del triptófano es considerablemente menos marcado, de lo que se deduce que, aunque en la depresión exista una disfunción serotoninérgica presináptica, su contribución no sería causal, sino accesoria. Las alteraciones neuroendocrinas que reflejan los signos y síntomas neurovegetativos son: 1) aumento de la secreción de cortisol y de hormona liberadora de corticotropina (corticotropinreleasing hormone, CRH), 2) aumento del tamaño de las suprarrenales, 3) descenso de la respuesta inhibitoria de los glucocorticoides a la dexametasona y 4) respuesta amortiguada de la tirotropina (TSH) a la inyección de hormona liberadora de tirotropina (thyroid-releasing hormone, TRH). El tratamiento antidepresivo normaliza estas alteraciones hipofisosuprarrenales. La depresión mayor también se acompaña de plusregulación de citocinas proinflamatorias, que se normaliza con la administración de antidepresivos. Las variaciones diurnas de la gravedad de los síntomas y las alteraciones del ritmo circadiano de varios factores neuroquímicos y neurohumorales sugieren que las diferencias biológicas pueden ser secundarias a un defecto primario de la regulación de los ritmos biológicos. En los pacientes con depresión mayor se encuentran datos constantes de acortamiento del tiempo de comienzo del sueño con movimientos oculares rápidos (rapid eye movement, REM) (latencia REM), aumento de la densidad de sueño REM y, en algunos pacientes, disminución de la fase IV de sueño profundo de ondas delta lentas.

Los antidepresivos inhiben en término de horas la captación del neurotransmisor, pero sus efectos terapéuticos suelen aparecer después de varias semanas, y ello denota cambios adaptativos en los sistemas de segundo mensajero y factores de transcripción, como posibles mecanismos de acción. Se ha demostrado que los antidepresivos regulan la plasticidad neuronal y la supervivencia de neuronas al incrementar la expresión del factor neurotrófico derivado del encéfalo (brainderived neurotrophic factor, BDNF) a través de plusregulación de la proteína CREB, y que modifican la reactividad al estrés por un incremento en la transcripción del receptor de glucocorticoides. Se piensa también que son de máxima importancia en las acciones antidepresivas los efectos secundarios en la activación de las vías de cinasa de proteína activada por mitógeno (mitogenactivated protein, MAP) y de cinasa de fosfoinositol 3/AKT, así como la mayor expresión de la proteína antiapoptótica (Bcl-2). Tratamiento Al planificar el tratamiento es necesario coordinar la remisión de los síntomas a corto plazo con las estrategias de mantenimiento a largo plazo diseñadas para prevenir las recaídas y las recidivas. La intervención más eficaz para lograr la remisión y evitar la recaída es el tratamiento farmacológico, pero el tratamiento combinado, que incorpora la psicoterapia para ayudar al paciente a afrontar su pérdida de autoestima y su desmoralización, mejora significativamente los resultados (fig. 371-1). Alrededor de 40% de los pacientes de atención primaria con depresión abandonan el tratamiento e interrumpen la medicación cuando no aprecian mejoría sintomática en el plazo de un mes, salvo que reciban apoyo adicional. La respuesta mejora con: 1) mayor intensidad y frecuencia de las visitas durante las primeras cuatro a seis semanas de tratamiento, 2) adición de material educativo y 3) consulta psiquiátrica cuando procede. Pese al empleo generalizado de los SSRI, no existen pruebas convincentes de que esta clase de antidepresivos sea más eficaz que los TCA. Entre 60 y 70% de los pacientes deprimidos responden al fármaco elegido, cualquiera que sea, si se administra en dosis suficientes por seis a ocho semanas. El antidepresivo ideal no existe; ninguno de los compuestos actuales combina comienzo rápido de la acción, vida media moderada, relación significativa entre dosis y concentración sanguínea, perfil de escasos efectos secundarios, interacción mínima con otros fármacos y seguridad en caso de sobredosis. Para seleccionar el antidepresivo más adecuado es preciso adoptar un enfoque racional, basado en el conocimiento de las diferencias metabólicas y el perfil de efectos secundarios de los fármacos, así como de las preferencias del paciente (cuadros 371-4 y 371-5). Una respuesta anterior, o antecedentes familiares de respuesta positiva a un antidepresivo específico, hacen pensar que ese fármaco debe ser la primera elección. Antes de iniciar el tratamiento antidepresivo, el médico debe valorar la posible contribución de las enfermedades comórbidas y considerar su tratamiento específico. En las personas con ideación suicida debe prestarse especial atención a la elección de un fármaco con escaso potencial de producir toxicidad en caso de sobredosis. Los SSRI y otros agentes modernos son claramente más seguros a este respecto; no obstante, no superan del todo las ventajas de los TCA. Los equivalentes genéricos de éstos son relativamente económicos. Además, se han definido las relaciones entre dosis, concentración plasmática y respuesta terapéutica de algunos de los tricíclicos, especialmente de nortriptilina, imipramina y desipramina, lo que facilita la planificación individual del tratamiento. La concentración plasmática de estado estable con determinada dosis de fármaco puede variar más de diez veces en las distintas personas. Los inconvenientes principales de los TCA son sus efectos secundarios antihistamínicos (sedación) y anticolinérgicos (estreñimiento, sequedad de boca, dificultad para iniciar la micción, visión borrosa). También se han descrito casos de toxicosis cardíaca grave con bloqueo de conducción o arritmias, pero son raros a las concentraciones terapéuticas. Los TCA probablemente están contraindicados en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular. La sobredosis de tricíclicos es letal y la desipramina es el más peligroso de todos ellos. Puede ser sensato no prescribir dosis para más de 10 días cuando existe el riesgo de suicidio. Casi todos los pacientes precisan dosis diarias de 150 a 200 mg de imipramina o amitriptilina o su equivalente, para lograr una concentración sanguínea terapéutica de 150 a 300 ng/ml y una remisión satisfactoria; algunos pacientes presentan respuestas parciales con dosis menores. Los pacientes geriátricos, en especial, pueden empezar con una dosis baja para ir escalonando luego la dosis. Son importantes las diferencias del metabolismo del fármaco dependientes del origen étnico, ya que los pacientes de origen hispano, asiático o africano necesitan en general dosis más bajas para alcanzar niveles terapéuticos comparables a los de la raza blanca.

Los antidepresivos de segunda generación son amoxapina, maprotilina, trazodona y bupropión. La primera es una dibenzoxazepina que bloquea la recaptación de noradrenalina y serotonina, y tiene un metabolito que provoca cierto grado de bloqueo de la dopamina. Su administración a largo plazo conlleva el riesgo de discinesia tardía. La maprotilina es un potente bloqueador de la recaptación noradrenérgica con escaso efecto anticolinérgico, pero puede producir convulsiones. El bupropión es un antidepresivo nuevo en cuyo mecanismo de acción se cree participa la facilitación de la actividad noradrenérgica. No tiene efectos secundarios anticolinérgicos, sedantes ni ortostáticos específicos y su incidencia de disfunción sexual es

baja. Sin embargo, puede asociarse a efectos secundarios de tipo aversivo-estimulante y reducir el umbral para las convulsiones, y tiene vida media excepcionalmente breve, por lo que requiere varias tomas al día. Está disponible un preparado de liberación extendida. Los SSRI, como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, y duloxetina tienen menor frecuencia de efectos secundarios anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares pero, posiblemente, mayor incidencia de molestias digestivas, alteraciones del sueño y disfunción sexual, en comparación con los TCA. También la acatisia, con una sensación interior de inquietud y ansiedad además de aumento de la actividad motora, puede ser más frecuente, sobre todo durante la primera semana de tratamiento. Un problema importante, además de las interacciones medicamentosas, es el riesgo del "síndrome serotoninérgico", que se cree se debe a la hiperestimulación de los receptores de 5HT1A del tallo encefálico y que se caracteriza por mioclonía, agitación, cólicos abdominales, hiperpirexia, hipertensión y, en algunos casos, la muerte. Ello obliga a vigilar estrechamente su combinación con los agonistas serotoninérgicos. La elección entre los SSRI depende principalmente de las variaciones de su vida media, el cumplimiento del tratamiento, la toxicidad y el riesgo de provocar interacciones farmacológicas nocivas. Por ejemplo, la fluoxetina y su metabolito activo más importante, la norfluoxetina, tienen una vida media combinada de casi siete días, lo que implica que tardan unas cinco semanas en alcanzar concentraciones de estado estable y que se necesita un período similar para su eliminación del organismo una vez que se suspende el fármaco. Todos los SSRI pueden alterar la función sexual, con disminución de la libido, impotencia o dificultad para llegar al orgasmo. La disfunción sexual suele originar falta de cumplimiento de las órdenes terapéuticas y es importante preguntar al paciente específicamente sobre tal situación. La disfunción sexual a veces se reduce al disminuir la dosis, al suspender los fines de semana el uso de los fármacos (dos a tres veces al mes) o cuando se administran amantadina (100 mg tres veces al día), betanecol (25 mg tres veces al día), buspirona (10 mg tres veces al día) o bupropión (100 a 150 mg/día). La paroxetina al parecer tiene mayores efectos anticolinérgicos que la fluoxetina o la sertralina, y esta última conlleva un menor riesgo de originar interacciones medicamentosas adversas que las dos anteriores. Entre los efectos adversos raros de los SSRI están angina por vasospasmo y prolongación del tiempo de protrombina. Entre los SSRI disponibles, el citalopram es el más específico y al parecer no ejerce efectos inhibitorios específicos en el sistema de P450. Recientemente, estudios de casos y controles han mostrado una asociación entre el inicio del tratamiento con SSRI para la depresión y un aumento del riesgo de ideación suicida. Este riesgo se ha demostrado, sobre todo, en niños y adolescentes y es máximo poco después de comenzar el tratamiento. Basándose en estos datos, la Food and Drug Administration estadounidense hizo pública en 2004 una advertencia instando a los médicos a que vigilaran cuidadosamente los síntomas suicidas de sus pacientes, tanto adultos como pediátricos, tras el inicio de la administración de estos fármacos. La venlafaxina, como la imipramina, bloquea la recaptación de noradrenalina y serotonina, pero produce relativamente pocos de los efectos secundarios tradicionales de los tricíclicos. Al contrario que la de los SSRI, su curva dosisrespuesta es relativamente lineal. Obliga a vigilar el posible aumento de la presión diastólica de los pacientes y requiere múltiples dosis diarias, dada la brevedad de su vida media. Está disponible una fórmula de liberación retardada, con incidencia algo menor de efectos secundarios digestivos. La nefazadona es un antagonista selectivo de los receptores de 5HT2 que también inhibe la recaptación presináptica de serotonina y noradrenalina. Sus efectos secundarios son similares a los de los SSRI y la administración de dos dosis diarias produce el estado estable al cabo de cuatro o cinco días. Este fármaco está relacionado estructuralmente con la trazodona, que actualmente se usa más por su efecto sedante que por su acción antidepresiva. La nefazadona parece tener menor incidencia de efectos secundarios sexuales que los SSRI. La mirtazapina es un antidepresivo tetracíclico con espectro de actividad peculiar. Aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica a través del bloqueo de los autorreceptores y heterorreceptores 2-adrenérgicos centrales y los receptores de 5HT2 y 5HT3 postsinápticos; también es un potente antihistamínico y, como tal, puede causar sedación. Exceptuando citalopram y escitalopram, todos los SSRI, al igual que la nefazadona, pueden inhibir una o más enzimas del citocromo P450. Dependiendo de la isoenzima específica inhibida, pueden afectar de manera impresionante el metabolismo de otros fármacos administrados simultáneamente. Fluoxetina y paroxetina, por ejemplo, inhiben la enzima 2D6 y causan grandes elevaciones de las concentraciones sanguíneas de los antiarrítmicos de tipo 1C; a su vez, sertralina y nefazadona, que actúan sobre 3A4, pueden alterar las

concentraciones plasmáticas de terfenadina, carbamazepina y astemizol. Puesto que muchos de estos compuestos tienen una ventana terapéutica estrecha y pueden causar arritmias ventriculares yatrógenas cuando se encuentran en concentraciones tóxicas, es preciso considerar la posibilidad de una interacción farmacológica indeseable. Los MAOI son muy eficaces, especialmente en el tratamiento de la depresión atípica, pero conllevan el riesgo de causar crisis hipertensivas cuando se ingieren junto a alimentos con abundante tiramina o agentes simpaticomiméticos, por lo que no están indicados como tratamiento de primera elección. Sus efectos secundarios más frecuentes son hipotensión ortostática, ganancia de peso, insomnio y disfunción sexual. Los MAOI no deben administrarse en proximidad temporal con los SSRI, a causa del riesgo de inducir un síndrome serotoninérgico, ni tampoco con TCA, por los posibles efectos hiperadrenérgicos. El tratamiento electroconvulsivo es al menos tan eficaz como el farmacológico, pero su uso se reserva para los casos resistentes a este último tratamiento y para la depresión delirante. La estimulación magnética transcraneal (transcranial magnetic stimulation, TMS) es un tratamiento experimental de la depresión cuya eficacia se ha demostrado en varios estudios comparativos. Sin embargo, no se sabe si los beneficios observados tendrían importancia clínica. La estimulación del nervio neumogástrico (vagus nerve stimulation, VNS) fue eficaz contra la depresión refractaria al tratamiento en un estudio abierto inicial, pero no lo fue en una investigación comparativa. Cualquiera que sea el tratamiento emprendido, hay que valorar la respuesta después de casi dos meses. Tres cuartas partes de los pacientes presentan mejoría en este lapso, pero si la remisión se considera insuficiente, será preciso interrogar al enfermo acerca del cumplimiento del tratamiento y considerar un incremento de la dosis si no existen efectos secundarios problemáticos. Si no se produce una mejoría, es aconsejable remitir a un especialista en salud mental. En estos casos, la estrategia terapéutica consiste en buscar un fármaco alternativo, combinaciones de antidepresivos, o un tratamiento único o en combinación con otras clases de fármacos, como litio, hormona tiroidea o agonistas de la dopamina. Los pacientes cuya respuesta a un SSRI disminuye a lo largo del tiempo pueden beneficiarse de la adición de buspirona (10 mg tres veces al día) o pindolol (2.5 mg tres veces al día), o de pequeñas cantidades de un antidepresivo tricíclico como la desipramina (25 mg dos o tres veces al día). Cuando se consigue una remisión significativa, el tratamiento farmacológico se mantiene como mínimo durante seis a nueve meses, para evitar la recaída. En los pacientes que han sufrido dos o más episodios de depresión, debe valorarse la conveniencia de un tratamiento de mantenimiento indefinido. Es esencial orientar a los enfermos en lo referente a la depresión y los beneficios y reacciones adversas de los medicamentos que reciben. Es útil la orientación para disminuir el estrés y tener cautela con las bebidas alcohólicas, que pueden exacerbar los síntomas de depresión y menoscabar la respuesta farmacológica. Hay que dar tiempo a los pacientes para que describan su experiencia, su visión del futuro y el impacto que tiene la depresión en ellos y su familia. El silencio empático ocasional puede ser útil para establecer una alianza terapéutica, y lo mismo la tranquilización verbal. Investigaciones comparativas han indicado que las terapias cognitiva-conductual e interpersonal son eficaces para mejorar los ajustes psicológicos y sociales, y que en muchos enfermos es más útil un tratamiento combinado que el uso de fármacos solos. Trastorno bipolar Manifestaciones clínicas El trastorno bipolar se caracteriza por oscilaciones impredecibles del estado de ánimo, desde la manía (o hipomanía) a la depresión. Algunos pacientes presentan sólo crisis repetidas de manía, que en su forma pura se asocia con un incremento de la actividad psicomotriz, extroversión social excesiva, menor necesidad de dormir, impulsividad y afección de la capacidad de juicio y un estado de ánimo expansivo, grandilocuente y a veces irritable (cuadro 371-10). En la manía grave, puede haber ideas delirantes y paranoides, indistinguibles de las asociadas a la esquizofrenia. Casi la mitad de todos los pacientes con trastorno bipolar presentan una mezcla de agitación psicomotriz y activación con disforia, ansiedad e irritabilidad. Puede ser difícil distinguir la manía mixta de la depresión agitada. En algunos enfermos bipolares (trastorno bipolar II) faltan los criterios completos de manía, y los períodos recurrentes de depresión están separados por otros de activación leve y aumento de la energía (hipomanía). En el trastorno ciclotímico existen numerosos períodos de hipomanía, generalmente de escasa duración, alternados con agrupaciones de síntomas depresivos que

no cumplen los criterios de gravedad ni duración de la depresión mayor. Para poder hacer el diagnóstico, las fluctuaciones del estado de ánimo deben ser crónicas y estar presentes durante un intervalo mínimo de dos años. CUADRO 371-10 CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE UN EPISODIO MANIACO

Los episodios de manía suelen emerger a lo largo de un período de días o semanas, pero también es posible que aparezcan en un plazo de horas, por lo general de madrugada. Un episodio de manía o depresión no tratado puede durar desde varias semanas hasta ocho o 12 meses; en raras ocasiones, la enfermedad sigue un curso crónico sin remisiones. El término "ciclador rápido" se utiliza para los pacientes que tienen cuatro o más episodios de depresión o manía en un mismo año. Este patrón se encuentra en 15% de todos los enfermos, en su mayoría mujeres. En ciertos casos, el ciclado rápido se asocia con una disfunción tiroidea subyacente, y en otros, es un efecto yatrógeno de un tratamiento antidepresivo prolongado. Alrededor de la mitad de los enfermos han tenido dificultades constantes al realizar su trabajo y en sus funciones psicosociales. El trastorno bipolar es frecuente y afecta alrededor del 1% de la población estadounidense. Comienza típicamente entre los 20 y 30 años de edad, pero muchos sujetos señalan que desde finales de la niñez o comienzos de la adolescencia mostraban ya síntomas premorbosos. La prevalencia es similar en varones y mujeres; es posible que ellas tengan más episodios depresivos y ellos más episodios maníacos en toda su vida. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la manía incluye los efectos tóxicos de estimulantes o fármacos simpaticomiméticos y también la manía secundaria inducida por hipertiroidismo, SIDA, o enfermedades del sistema nervioso como las de Huntington o Wilson o accidentes cerebrovasculares. Es frecuente que las manías coexistan con alcoholismo y abuso de enervantes, por el escaso juicio personal y una mayor impulsividad o debido a un intento de "autotratar" los síntomas primarios del ánimo y las perturbaciones del sueño. Aspectos etiológicos y fisiopatológicos Son notables las pruebas de que existe una predisposición genética al trastorno bipolar. El índice de concordancia en parejas de gemelos monocigotos se acerca a 80% y los datos de análisis de segregación son congruentes con la transmisión autosómica dominante. Es posible que intervengan múltiples genes y las pruebas de mayor peso se orientan hacia loci en los cromosomas 18p, 18q, 4p, 4q, 5q, 8p y 21q. En gran medida no se conocen los mecanismos fisiopatológicos que explicarían las oscilaciones profundas y recurrentes del ánimo en el trastorno bipolar. Los estudios neuroimagenológicos han corroborado la aparición de alteraciones en el volumen de las amígdalas cerebrales y también incremento en las hiperintensidades de la sustancia blanca. En fecha reciente se ha prestado mucha atención a los modelos celulares de cambios en la trifosfatasa de adenosina (ATPasa) activada por sodio y potasio en la membrana, y a planteamientos de trastornos en los mecanismos de transducción de señales que abarcan el sistema de fosfoinositol y proteínas que se unen a trifosfato de guanosina (GTP). Los estudios neurofisiológicos sugieren que las personas con trastorno bipolar tienen alteraciones de sus ritmos circadianos. El litio puede brindar beneficio terapéutico por medio de una resincronización de los ritmos intrínsecos, activados por los ciclos de luz y oscuridad (cap. 24). Tratamiento (cuadro 371-11) El carbonato de litio es el medicamento básico para tratar el trastorno bipolar, si bien tienen igual eficacia en la manía aguda el valproato sódico y la olanzapina, y la lamotrigina en la fase de depresión. Las tasas de respuesta al carbonato de litio alcanzan 70 a 80% en la manía aguda y los efectos beneficiosos aparecen en un plazo de una a dos semanas. El litio posee también efectos profilácticos en la prevención de las recidivas de manía y, en menor grado, para prevenir la depresión recurrente. Como catión simple, el litio se absorbe con rapidez en el tubo digestivo y no se une a las proteínas del plasma o de los tejidos. El 95% de la dosis administrada se excreta intacta por los riñones en el transcurso de 24 horas.

CUADRO 371-11 FARMACOLOGIA DE LOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ANIMO

Los efectos secundarios graves asociados con la administración de litio son raros, pero son frecuentes las molestias leves, como malestar digestivo, náuseas, diarrea, poliuria, ganancia de peso, erupciones cutáneas, alopecia y edema. Con el tiempo, puede producirse pérdida de la

capacidad de concentración de la orina, pero no es común la nefrotoxicosis importante. El litio tiene efectos antitiroideos, pues interfiere en la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas. Otros efectos secundarios más graves son temblor, interferencia en la capacidad de concentración y la memoria, ataxia, disartria y pérdida de la coordinación. Se ha sugerido, aunque no demostrado, que el litio es teratógeno y que provoca malformaciones cardíacas cuando se administra durante el primer trimestre del embarazo. En el tratamiento de la manía aguda, la administración de litio se inicia con dosis de 300 mg dos o tres veces al día, pasando a incrementar la cantidad en fracciones de 300 mg cada dos o tres días, hasta conseguir concentraciones sanguíneas de 0.8 a 1.2 meq/L. Puesto que el efecto terapéutico puede que no se manifieste sino hasta después de siete a 10 días de tratamiento, es útil administrar lorazepam (1 a 2 mg cada 4 h) o clonazepam (0.5 a 1 mg cada 4 h) como coadyuvantes para controlar la agitación. Los pacientes con agitación grave y que sólo responden parcialmente a las benzodiazepinas deben recibir antipsicóticos. Los tratados con litio deben ser objeto de vigilancia estrecha, ya que las concentraciones sanguíneas necesarias para conseguir el beneficio terapéutico se hallan muy próximas a las asociadas con toxicidad. El ácido valproico es un fármaco alternativo útil para los pacientes que no toleran el litio o que responden mal a él. Este agente podría ser preferible al litio en los enfermos cicladores rápidos (más de cuatro episodios al año) o que presentan una manía mixta o disfórica. Las reacciones adversas más frecuentes son temblor e incremento ponderal, y las más raras, efectos tóxicos en el hígado y pancreatitis. Carbamazepina y oxcarbazepina, aunque no han sido aprobadas formalmente por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) contra el trastorno bipolar, tienen eficacia clínica en el tratamiento de la manía aguda. Los datos preliminares sugieren también que otros anticonvulsivos como levtiracetam, zonisamida y topiramato pudieran brindar algún beneficio terapéutico. La naturaleza recurrente del trastorno bipolar del ánimo obliga a seguir un tratamiento de sostén. Para la profilaxis óptima es importante que haya en forma sostenida un valor de litio en sangre de 0.8 meq/L como mínimo, y se ha demostrado que éste disminuye el peligro de suicidio, dato que no se ha identificado con otros fármacos que estabilizan el ánimo. A veces surge el problema del cumplimiento de las órdenes terapéuticas, lo que obliga al "reclutamiento" y la enseñanza de parientes interesados en la terapia del enfermo. Es importante el intento por identificar y limitar los factores psicosociales que pueden desencadenar los episodios, así como insistir en la necesidad de observar una regularidad en la forma de vivir. A veces deben administrarse antidepresivos para los episodios de depresión grave intercurrente, pero conviene evitar su empleo durante el tratamiento de mantenimiento, dado el posible riesgo de precipitar la manía o de acelerar la frecuencia de los ciclos. Todos los agentes estabilizadores del estado de ánimo pueden perder eficacia con el tiempo. En estos casos, suele resultar útil el empleo de un agente alternativo o de un tratamiento combinado. CUADRO 371-12 Tx FARMACOLOGICO MANIA AGUDA Y DEPRESION BIPOLAR

Trastornos somatoformes Manifestaciones clínicas Los pacientes con múltiples síntomas somáticos que no se explican con base en una enfermedad conocida o los efectos de alcohol, medicamentos o sustancias psicoactivas son frecuentes en la atención primaria; una encuesta reveló una prevalencia de 5%. En el trastorno de somatización, el paciente presenta múltiples molestias físicas atribuibles a distintos aparatos y sistemas (cuadro 371-13). Suele comenzar antes de los 30 años y es persistente. Los criterios diagnósticos formales exigen el registro de al menos cuatro síntomas dolorosos, dos digestivos, uno sexual y uno seudoneurológico. Estos pacientes suelen manifestar síntomas impresionantes pero inconsistentes. Suele haber síntomas asociados de ansiedad y de trastorno del estado de ánimo, que pueden ser consecuencia de interacciones farmacológicas por tratamientos iniciados de manera independiente por diferentes médicos. Los pacientes con trastorno de somatización suelen ser impulsivos y exigentes, y a menudo cumplen los criterios de un diagnóstico psiquiátrico formal comórbido. En el trastorno de conversión, los síntomas se centran en déficit de las funciones voluntarias motoras o sensitivas, y en factores psicológicos que inician o agravan la presentación clínica. Al igual que en el trastorno de somatización, el déficit no es intencionado ni simulado, como ocurre en el trastorno facticio (simulación). La característica esencial de la hipocondría es la creencia de padecer una enfermedad grave que persiste pese a las explicaciones tranquilizadoras del médico y de una valoración médica adecuada. Como en el trastorno de somatización, los pacientes hipocondríacos tienen antecedentes de malas relaciones con los médicos, surgidas de su convencimiento de que han sido explorados y tratados de forma incorrecta o insuficiente. La hipocondría puede ser lo bastante intensa para resultar incapacitante y es persistente, con altibajos en la sintomatología.

En las enfermedades facticias, el paciente produce síntomas físicos de enfermedad de manera consciente y voluntaria. El término síndrome de Munchausen se reserva para aquéllos que manifiestan procesos facticios especialmente crónicos, graves o impresionantes. En las enfermedades facticias verdaderas, lo que resulta gratificante para el sujeto es adoptar el papel de enfermo. Son muchos los signos, síntomas y enfermedades simuladas o causadas por el comportamiento facticio; los más frecuentes son diarrea crónica, fiebre de origen desconocido, hemorragia intestinal o hematuria, convulsiones e hipoglucemia. El trastorno facticio no suele diagnosticarse sino hasta transcurridos cinco a 10 años desde su comienzo, y puede traer consigo importantes costes médicos y sociales. En la simulación, la invención deriva del deseo de recibir una recompensa externa, como un medicamento narcótico o una compensación por incapacidad. Tratamiento Los pacientes con trastornos de somatización suelen ser objeto de numerosas pruebas diagnósticas e intervenciones exploratorias, en el intento de encontrar su enfermedad "real". Este enfoque está condenado al fracaso, pues no aborda el problema fundamental. El tratamiento debe dirigirse a la modificación del comportamiento, limitando estrictamente el acceso al médico y adaptándolo de manera que se preste un apoyo predecible y mantenido en el tiempo, y que sea menos claramente condicionado por el nivel de malestar del paciente. Las visitas deben ser breves y no asociadas a la necesidad de tomar una medida diagnóstica o terapéutica. Aunque la bibliografía al respecto es limitada, algunos pacientes con trastorno de somatización pueden mejorar con un tratamiento antidepresivo. Tanto la fluoxetina como los MAOI resultan útiles para reducir las ruminaciones obsesivas, la disforia y la preocupación ansiosa de los pacientes con múltiples molestias somáticas. El tratamiento de los trastornos facticios es complicado, ya que cualquier intento de confrontar al paciente genera sólo una sensación de humillación y hace que éste abandone la consulta de ese profesional. La mejor estrategia consiste en introducir la causalidad psicológica como una de las posibles explicaciones y englobar la enfermedad facticia como opción en el diagnóstico diferencial que se plantea. Sin vincular directamente la intervención psicoterapéutica con el diagnóstico, es posible ofrecer al paciente una forma de conservar su orgullo y examinar su relación patológica con los servicios sanitarios, con el fin de desarrollar formas alternativas de afrontar los factores de estrés de su vida. Trastornos de la personalidad Manifestaciones clínicas Los trastornos de la personalidad son patrones característicos del pensamiento, de los sentimientos y de la relación interpersonal que son relativamente inflexibles y que producen graves alteraciones funcionales o sufrimiento subjetivo en la persona. Los comportamientos observados no son secundarios a otros trastornos mentales ni desencadenados por el consumo de sustancias tóxicas o por una enfermedad orgánica general. Esta distinción es a menudo difícil de hacer en la práctica clínica, porque la alteración de la personalidad puede ser el primer signo de una enfermedad neurológica, endocrina u otra enfermedad médica grave. Los pacientes con tumores del lóbulo frontal, por ejemplo, pueden tener cambios de la motivación y de la personalidad durante el período en que la exploración neurológica se encuentra dentro de límites normales. Suele considerarse a las personas con trastornos de la personalidad como "pacientes difíciles" en la práctica clínica, porque parecen ser

excesivamente exigentes, reacios a cumplir con los planes terapéuticos recomendados o tener ambas características. Aunque el DSM-IV muestra los trastornos de la personalidad como categorías cualitativamente distintas, hay una perspectiva alternativa, según la cual las características de la personalidad varían como un continuo entre el funcionamiento normal y el trastorno mental formal. Los trastornos de la personalidad se han agrupado en tres grupos que se superponen. El grupo A comprende los trastornos paranoide, esquizoide y esquizotípico de la personalidad, e incluye a personas peculiares y excéntricas que se mantienen emocionalmente distantes de los demás; estas personas tienen un abanico emocional restringido y permanecen aisladas socialmente. Los pacientes con trastorno esquizotípico de la personalidad suelen tener percepciones anómalas y expresan creencias mágicas sobre el mundo que los rodea. Los rasgos esenciales de la personalidad paranoide son desconfianza y sospecha constantes, no justificadas por la evidencia. El grupo B comprende los tipos antisocial, limítrofe, histriónico y narcisista, y describe a personas de comportamiento impulsivo, excesivamente emocional y errático. El grupo C abarca los tipos de personalidad evitador, dependiente y obsesivocompulsivo, cuyos rasgos más constantes son ansiedad y temor. Las fronteras entre los tipos son un tanto artificiales, y muchas personas que cumplen los criterios de un trastorno de la personalidad también tienen aspectos de otro. Además, los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos de trastorno de la personalidad corren mayor riesgo de sufrir un trastorno mental mayor comórbido. Tratamiento La terapia conductual dialéctica (dialectical behavior theraphy, DBT) es una estrategia cognitiva-conductual que se centra en los cambios conductuales, y al mismo tiempo brinda aceptación, compasión y validación del enfermo. Algunas investigaciones aleatorizadas han demostrado la eficacia de la DBT en el tratamiento de trastornos de la personalidad. Los antidepresivos y las dosis bajas de antipsicóticos pueden tener alguna eficacia en los trastornos de la personalidad de grupo A, en tanto que los estabilizadores del estado de ánimo (timolépticos) anticonvulsivos y los MAOI pudieran ser útiles en individuos con entidades del grupo B que presentan intensa reactividad anímica, descontrol conductual, hipersensibilidad de rechazo o alguna combinación de estas manifestaciones. Los sujetos ansiosos o temerosos del grupo C suelen mejorar con fármacos utilizados contra trastornos de ansiedad del eje I (véase antes en este capítulo). Es importante que el médico y el paciente tengan esperanzas razonables frente a los beneficios posibles de cualquier fármaco utilizado y sus reacciones adversas. La mejoría puede ser sutil y observable sólo después de un lapso considerable. Esquizofrenia Manifestaciones clínicas La esquizofrenia es un síndrome heterogéneo que se caracteriza por perturbaciones del lenguaje, la percepción, el pensamiento, la relación social, el afecto y la voluntad. No tiene manifestaciones patognomónicas. Este síndrome suele aparecer en los últimos años de la adolescencia, su comienzo es insidioso (menos común, agudo) y, clásicamente, su pronóstico es adverso, ya que el paciente avanza desde el retraimiento social y las distorsiones de la percepción hasta un estado crónico de ideación delirante y alucinaciones. Los enfermos con esquizofrenia pueden presentar síntomas positivos (como desorganización conceptual, ideas delirantes o alucinaciones) o síntomas negativos (deterioro funcional, anhedonia, expresión emocional reducida, alteración de la concentración y decremento de las relaciones sociales) y deben tener al menos dos de estos síntomas durante un período mínimo de un mes, y síntomas continuos de la enfermedad al menos durante seis meses para cumplir los criterios diagnósticos formales. Los síntomas "negativos" predominan en la tercera parte de los esquizofrénicos, y se asocian con mal pronóstico a largo plazo y con escasa respuesta al tratamiento farmacológico; no obstante, la evolución es muy variable de unos pacientes a otros y los síntomas son típicamente individuales. Los cuatro subtipos principales de la esquizofrenia son catatónica, paranoide, desorganizada y residual. Muchos sujetos tienen síntomas de varios subtipos. El tipo catatónico describe a pacientes en cuyo cuadro inicial predominan cambios profundos en la actividad motora, negativismo y ecolalia o ecopraxia. El tipo paranoide describe a aquéllos en quienes es notable la preocupación por un sistema delirante específico, y que por lo demás no cumplen con los requisitos para tener una enfermedad de tipo desorganizado, en quienes la desorganización del habla y el comportamiento se acompaña de afectividad superficial o "tonta".

En el subtiporesidual existen síntomas negativos sin que aparezcan delirios, alucinaciones y perturbaciones motoras. El término trastorno esquizofreniforme describe a pacientes que cumplen con las exigencias sintomáticas, pero no con las de duración de la esquizofrenia, y el trastorno esquizo-afectivo es un término que se utiliza para individuos que manifiestan síntomas de esquizofrenia y períodos independientes de perturbación del estado de ánimo. El pronóstico no depende de la intensidad de los síntomas, sino de la respuesta a los fármacos antipsicóticos. A veces se observa remisión permanente sin recidiva del trastorno. En promedio, 10% de los esquizofrénicos se suicidan. La esquizofrenia afecta a 0.85% de la población mundial y tiene prevalencia de por vida de aproximadamente 1 a 1.5%. En Estados Unidos, cada año ocurren unos 300 000 episodios de esquizofrenia aguda, con costes directos e indirectos que suman más de 33 000 millones de dólares. Diagnóstico diferencial Este diagnóstico es fundamentalmente de exclusión, y exige la ausencia de síntomas asociados y significativos del estado de ánimo, de cualquier enfermedad orgánica importante y de consumo de sustancias tóxicas. Los fármacos que con mayor frecuencia producen alucinaciones, paranoia, confusión o comportamientos extraños son antiadrenérgicos beta, clonidina, cicloserina, quinacrina y derivados de la procaína; las reacciones farmacológicas pueden ser proporcionales a la dosis o idiosincrásicas. Ante cualquier psicosis de nueva aparición hay que descartar una causa farmacológica. La exploración neurológica general de los pacientes con esquizofrenia suele ser normal, pero en la cuarta parte de los pacientes no tratados se aprecian rigidez motora, temblor y discinesias. Epidemiología y fisiopatología Las encuestas epidemiológicas han identificado varios factores de riesgo de esquizofrenia, entre los que se incluyen susceptibilidad genética, lesiones en los comienzos del desarrollo y haber nacido en meses de invierno y de padres añosos. Los factores genéticos intervienen cuando menos en un subgrupo de personas que terminan por mostrar esquizofrenia. El trastorno se observa en alrededor de 6.6% de todos los parientes de primer grado de un caso índice afectado. Si los padres tienen la enfermedad, el peligro de transmitirla a sus hijos es de 40%. El índice de concordancia de gemelos monocigotos es de 50%, en comparación con 10% para los dicigotos. Las familias predispuestas a la esquizofrenia también están en peligro de presentar otros trastornos psiquiátricos como trastorno esquizoafectivo y trastornos de las personalidades esquizotípica y esquizoide; estas dos últimas entidades designan a personas que durante toda su vida presentan un perfil de déficit social e interpersonal que se caracteriza por incapacidad de consolidar relaciones interpersonales íntimas, comportamiento excéntrico y distorsiones perceptivas leves. A pesar de las pruebas de un origen genético, no son concluyentes los resultados de los estudios de ligamiento molecular genético en la esquizofrenia. Al parecer no son probables los efectos en un gen mayor. Entre los posibles genes de susceptibilidad están el de neurorregulina 1 en el cromosoma 8p21; disbindina en el cromosoma 6p22.3; deshidrogenasa de prolina en 22q11 y G72 en 13q34. Es posible que algunos de los genes intervengan en la regulación glutamatérgica, y por ello un objetivo terapéutico posible serían las señales de glutamato mediadas por N-metil-D-aspartato (NMDA). Un grupo de investigadores han señalado variantes de riesgo en el gen de la subunidad del receptor nicotínico 7 de acetilcolina, y lo ha ligado a un déficit específico del procesamiento auditivo. La esquizofrenia también se vincula con complicaciones gestacionales y perinatales, incluidas incompatibilidad del factor Rh, hipoxia fetal, exposición prenatal a la influenza durante el segundo trimestre y deficiencias nutricionales en fase prenatal. Los estudios de gemelos monocigotos que muestran discordancia en cuanto a esquizofrenia han destacado diferencias neuroanatómicas entre hermanos afectados y no afectados, lo cual apoya un posible mecanismo etiológico "de dos golpes" que incluyen la susceptibilidad genética y un factor lesivo ambiental. Éste podría ser la hipoxia localizada durante etapas críticas del desarrollo encefálico. En la esquizofrenia se han identificado diversas anormalidades estructurales y funcionales que incluyen: 1) atrofia cortical y agrandamiento de ventrículos cerebrales; 2) pérdidas de volumen específicas en la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal derecha, la circunvolución fusiforme y el tálamo; 3) disminución progresiva del volumen cortical con el tiempo; 4) disminución del metabolismo en el tálamo y la corteza prefrontal; 5) anormalidades del plano

temporal, y 6) cambio de tamaño, orientación y número de células en hipocampo y corteza prefrontal, y un menor número de interneuronas corticales. Estas observaciones han sugerido que la esquizofrenia puede ser consecuencia de una perturbación en el circuito estriado talámico de la corteza, con lo que surgen anormalidades en la filtración sensitiva y la atención. Los esquizofrénicos son personas que se distraen muy fácilmente y presentan déficit en la velocidad perceptiva-motora, la capacidad de desplazar la atención y el filtrado de estímulos del entorno. Los estudios de potenciales provocados vinculados con acontecimientos en la esquizofrenia han definido una disminución específica de amplitud en P300 ante un nuevo estímulo, lo cual denota una deficiencia en el procesamiento cognitivo. También se observa en miembros no afectados de la familia un procesamiento deficiente de la información. La hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia se basa en el descubrimiento de que agentes que disminuyen la actividad dopaminérgica también aplacan los síntomas y signos agudos de psicosis, en particular agitación, ansiedad y alucinaciones. La mejoría en los delirios organizados y la retracción social son menos impresionantes. Hasta la fecha, no obstante, son indirectas las pruebas de una mayor actividad dopaminérgica en la esquizofrenia, aunque hace poco se demostró en pacientes que nunca han estado en contacto con fármacos una menor ocupación de los receptores D2 por la dopamina. Se ha propuesto la hipótesis de incremento de la actividad de los sistemas nigroestriatal y mesolímbico y disminución de las fibras mesocorticales que inervan la corteza prefrontal, aunque es posible que otros neurotransmisores como serotonina, acetilcolina, glutamato y GABA también contribuyan a la fisiopatología de la enfermedad. El posible ataque de los aminoácidos excitatorios se basa en los datos genéticos antes mencionados y en datos de que los antagonistas de receptores de NMDA y los bloqueadores de calcio como la fenciclidina (PCP) y la ketamina producen los signos característicos de esquizofrenia en personas normales. La cicloserina, un agonista de receptores de NMDA, puede disminuir los síntomas negativos de la psicosis. Tratamiento Los agentes antipsicóticos (cuadro 371-14) son el elemento básico del tratamiento inmediato y de sostén de la esquizofrenia; tienen eficacia para tratar alucinaciones, delirios organizados y trastornos ideatorios, sea cual sea su causa. El mecanismo de acción comprende, cuando menos en parte, el bloqueo de los receptores dopamínicos en el sistema límbico y los ganglios basales. La potencia clínica de los antipsicóticos tradicionales corresponde a su afinidad por el receptor D2, e incluso los agentes más nuevos "atípicos" ejercen algún grado de bloqueo de receptor D2. Todos los neurolépticos inducen expresión del gen c-fos temprana e inmediata en el núcleo auditivo, sitio dopaminérgico que conecta las cortezas prefrontal y límbica. Sin embargo, la eficacia clínica de los nuevos neurolépticos atípicos puede basarse en bloqueo de receptores D1, D3 y D4, actividad noradrenérgica 1 y 2 o cambio en la relación entre actividad de receptor de D2 y de 5HT2, así como en una disociación más rápida de la unión D2. CUADRO 371-14 AGENTES ANTIPSICOTICOS

Los neurolépticos ordinarios tienen distintas potencias y perfiles de efectos secundarios. Los más antiguos, como clorpromazina y tioridazina, son más sedantes y anticolinérgicos, y tienden a causar mayores grados de hipotensión ortostática, mientras que los antipsicóticos más potentes, como haloperidol, perfenazina y tiotixeno, conllevan mayor riesgo de inducir efectos secundarios extrapiramidales. El modelo de agente antipsicótico atípico es la clozapina, un derivado dibenzodiazepínico, que ejerce un bloqueo mucho más potente de los receptores de 5HT2 que de los de D2 y mucho más grande en afinidad por el D4. Su inconveniente principal es el riesgo de discrasia sanguínea. Al contrario que otros antipsicóticos, este fármaco no incrementa la concentración de prolactina. Alrededor de 30% de los pacientes responden mejor a estos agentes que a los neurolépticos tradicionales, por lo que es previsible que aquéllos sigan desplazando a estos últimos. La clozapina al parecer es el miembro más eficaz de la clase mencionada y ha demostrado su superioridad en comparación con otros agentes atípicos para evitar el suicidio; sin embargo, el perfil de sus efectos adversos la tornan más apropiada para tratar casos resistentes. La risperidona, un derivado benzisoxazol, es más potente a nivel de 5HT2 que en los sitios receptores de D2, a semejanza de la clozapina, pero también posee antagonismo notable de tipo alfa2, propiedad que puede contribuir a su capacidad percibida de mejorar el ánimo e intensificar la actividad motora. La risperidona no tiene tanta eficacia como la clozapina en casos refractarios al tratamiento, pero no conlleva el peligro de discrasias sanguíneas. La olanzapina es, desde el punto de vista neuroquímico, semejante a la clozapina pero conlleva el peligro significativo de inducir incremento ponderal. La quetiapina tiene la peculiaridad de mostrar un débil efecto D2, pero un bloqueo potente 1 e histamínico. La ziprasidona origina incremento ponderal mínimo y es poco probable que aumente los valores de prolactina, pero puede intensificar la prolongación de QT. El aripiprazol también conlleva poco riesgo de incremento ponderal o del valor de prolactina, pero puede intensificar la ansiedad, las náuseas y el insomnio como resultado de sus propiedades agonistas parciales. Los antipsicóticos ordinarios son eficaces en alrededor de 70% de los pacientes que sufren un primer episodio de la enfermedad. La mejoría aparece en el plazo de horas o días, pero la remisión completa suele tardar de seis a ocho semanas. La elección depende sobre todo del perfil de efectos secundarios, de los antecedentes del paciente, del coste del tratamiento o de los antecedentes personales o familiares de respuesta favorable a uno de estos fármacos. Los antipsicóticos atípicos parecen ser más eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos y en la mejoría de la función cognitiva. Suelen conseguirse respuestas terapéuticas equivalentes con dosis relativamente bajas de cualquiera de los fármacos elegidos: 4 a 6mg/día de haloperidol, 10 a 15 mg/día de olanzapina o 4 a 6 mg/día de risperidona. Estas dosis producen bloqueos superiores a 80% de los receptores de D2 y no se ha demostrado que dosis más altas incrementen la rapidez o la magnitud de la respuesta. El tratamiento de mantenimiento obliga a prestar gran atención tanto a la posibilidad de una recaída como a la aparición de alteraciones del movimiento. La terapia intermitente es menos eficaz que el tratamiento continuo, pero es probable que la reducción paulatina de las dosis mejore el funcionamiento social de muchos pacientes esquizofrénicos que reciben dosis de mantenimiento elevadas. Sin embargo, la interrupción total del tratamiento farmacológico se asocia con una tasa de recaídas de 60% en el plazo de seis meses. Los preparados inyectables de acción prolongada son útiles en los pacientes que no aceptan la medicación oral y sufren recaídas. En los que no responden al tratamiento, el paso a clozapina suele producir una rápida mejoría, pero el retraso prolongado de la respuesta de algunos enfermos obliga a mantener la prueba terapéutica durante seis a nueve meses para lograr el máximo beneficio. La medicación antipsicótica puede producir una amplia gama de efectos secundarios como somnolencia, ganancia de peso, hipotensión postural, estreñimiento y sequedad de boca. Con

los agentes tradicionales son también frecuentes los síntomas extrapiramidales, como distonía, acatisia y acinesia, y, si no se tratan, contribuyen al mal cumplimiento terapéutico. Los síntomas anticolinérgicos y parkinsonianos responden bien a trihexifenidilo, 2 mg dos veces al día, o a mesilato de benzatropina, 1 a 2 mg dos veces al día. La acatisia puede responder a los bloqueadores beta. En casos raros ocurren efectos más graves y a veces letales, como arritmias ventriculares, obstrucción intestinal, pigmentación retiniana, ictericia obstructiva y síndrome neuroléptico maligno (caracterizado por hipertermia, disfunción del sistema nervioso autónomo, rigidez muscular y ascenso de los valores de fosfocinasa de creatina). Los efectos más graves de la clozapina son la agranulocitosis, con incidencia de 1%, y la inducción de convulsiones, con incidencia de 10%. Es preciso hacer recuentos semanales de leucocitos, en especial durante los tres primeros meses de tratamiento. El riesgo de diabetes mellitus de tipo 2 al parecer aumenta en la esquizofrenia, y como grupo los agentes atípicos originan mayores efectos adversos en la regulación de glucosa, independientemente de los efectos en la obesidad, que los agentes tradicionales. Existe mayor posibilidad de que clozapina, olanzapina y quetiapina originen hiperglucemia, incremento ponderal e hipertrigliceridemia que otros fármacos antipsicóticos atípicos. Conviene la medición minuciosa y seriada de la glucosa plasmática y los valores de lípidos cuando se usan dichos agentes. El efecto adverso grave del empleo a largo plazo de los antipsicóticos clásicos es la discinesia tardía, que se caracteriza por movimientos repetitivos, involuntarios y quizá irreversibles de lengua y labios (tríada bucolinguomasticatoria) y, en alrededor de la mitad de los enfermos, coreoatetosis (cap. 21). La discinesia tardía tiene incidencia de 2 a 4% por año de exposición y prevalencia de 20% en pacientes tratados por largo tiempo. La prevalencia aumenta con la edad, la dosis total y la duración de la farmacoterapia. El riesgo que acompaña al uso de nuevos agentes atípicos al parecer es mucho menor. La causa puede incluir la formación de radicales libres y quizá la falla de energía de la mitocondria. La vitamina E puede disminuir los movimientos anormales involuntarios si se le administra en los comienzos del síndrome. La farmacoterapia de la esquizofrenia por sí misma es insuficiente. Se ha demostrado que es necesario dedicar esfuerzos educativos dirigidos a familias y recursos importantes de la comunidad a fin de conservar la estabilidad y optimizar los resultados. Un modelo terapéutico en el que interviene un equipo multidisciplinario de tratamiento por casos, que busca y da seguimiento estrecho al paciente en la comunidad, ha resultado ser un método particularmente eficaz.

HARRISON 16 ed