TRATAMIENTO CON PRESCRIPT-ASSISTTM PROBIÓTICO-PREBIÓTICO PARA LA DIARREA BACTERIANA: EXPERIENCIA CLÍNICA EN EL ECUADOR Alvah C. BITTNER, PhD, CPE 1,2

Dra. Rocio CAICEDO, B. 3

Dr. Telmo DE LA TORRE, C.4, 5

Titut N. YOKELSON, PhD6

1

2

Bittner & Associates, Kent, WA, EEUU

3

FUNBBASIC, Quito, EC

5

Centro De DMPA, San Pedro, EC

Univ. de Washington, Seattle, WA, EEUU

4

Centro Médico San Pedro, Ec

6

Nutrit. Labs. Inter., Missoula, MT, EEUU

La investigación clínica estuvo encaminada a evaluar la eficacia del Prescript-AssistTM (P-A), una avanzada fórmula probiótico-prebiótica para el tratamiento de la diarrea bacteriana humana en dos comunidades del Ecuador. El P-A ha demostrado su eficacia en ocasiones anteriores en la lucha contra: la diarrea bacteriana canina, en estudios de corto plazo; y el Síndrome del Intestino Irritable (SII) y enfermedades gástricas relacionadas, tanto en estudios de corto como de largo plazo en humanos (por ejemplo: seguimiento de un año). En este estudio, el P-A ha demostrado reducir significativamente el tiempo de duración de la diarrea en comparación con el uso de tratamientos antibióticos estándar para la diarrea bacteriana. [χ2(4) = 41.1, P 0.04) -y sus síntomas asociados- en un estudio doble ciego de dos semanas en pacientes con SII. [1] La reducción de la Colitis –en la literatura asociada a infección de Clostridium difficile- apoya argumentadamente las indicaciones anteriores acerca del potencial del P-A como tratamiento para la diarrea ocasional. [5] Lo anterior, junto con las observaciones clínicas iniciales, estimula: tanto la continua eficacia del P-A en la población con SII en estudio[2] , así como la evaluación de la eficacia específica del P-A para la diarrea bacteriana en animales. [3] . Los resultados de estos esfuerzos forman parte tanto de los “Antecedentes” como de la preparación del escenario para el desarrollo del “Propósito” ANTECEDENTES La diarrea bacteriana es uno de los males más comunes que afrontan los profesionales de la salud que trabajan en el Tercer Mundo. En humanos y en perros domésticos, un buen número de bacterias ha sido comúnmente 1

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asociadas con diarrea, incluyendo: Salmonela, C perfringens y C. difficile. Sin embargo, estos y otros organismos no son elementos extraños de la “microflora intestinal inocua”. Entonces, el estudio coprológico y otras herramientas de diagnóstico similares pueden no ser ni oportunos ni útiles cuando son evaluados con un repentino brote de diarrea en una población confinada. En consecuencia, el énfasis médico incluye: tratamiento inmediato para limitar la duración de la diarrea; y otras acciones encaminadas a evitar un posible contagio (en particular tomando en cuenta que la diarrea no tratada es responsable de hasta el 20% de muertes entre los jóvenes). Dada la gravedad de la diarrea bacteriana y por reportes previos de la eficacia contra la diarrea ocasional, se realizó un estudio exploratorio respecto a la diarrea bacteriana canina. [3] El complejo P-A [comercializado para mascotas como PetFloraTM Vitality Science Inc, Oakland Park FL] fue administrado (250 mg BID) a 10 perros que sufrían de diarrea bacteriana tras un brote de esta enfermedad en perreras. Como respuesta a este brote, los animales y las perreras fueron cuidadosamente aseados e inmediatamente todos los perros recibieron PetFloraTM (a manera de profiláctico para aquellos que no mostraban síntomas). Se debe remarcar que tanto el agua como el alimento fueron suministrados irrestrictamente para todos los animales – experiencias anteriores sugieren que la diarrea puede ser controlada de manera rápida sin imponer restricciones. No se presentó ningún signo de diarrea después de 12 horas de observación –esto es ciertamente menos que el promedio de entre 24 y 48 horas que se toma con los tratamientos antibióticos tradicionales. (Neomycina genérica “Biosol”, 1.1 cc/10 kg, con restricciones de comida y posiblemente de agua). Esta diferencia (PetFloraTM vs. Antibiótico) fue muy significativa en el tiempo de duración de la diarrea (P>0.002, Test binomial de significación de ambos extremos).[3,6] Sustentando estas acciones, antibiótico-símiles, se dio la completa remisión de los síntomas de SII en pacientes con un año de seguimiento a quienes se mantuvo en un estudio abierto de 2 a 4 semanas que siguió a un estudio doble ciego (4 a 6 semanas en total).[2] Después de un año de seguimiento, se observó una remisión de los síntomas en un 62,5% en el grupo de pacientes que no tuvo tratamiento posterior (5/8), y en un 100% (6/6) entre los pacientes seleccionados para que mantengan el tratamiento P-A [al final se redujo la dosis, por ejemplo, una cápsula cada uno a tres días]. Al último grupo de 10 pacientes –generalmente con resultados positivos- se le administro intermitente el tratamiento P-A únicamente cuando los síntomas de SII reaparecían. El conjunto de los investigaciones pasadas alentaron la realización de los estudios clínicos de la diarrea bacteriana en poblaciones en riesgo –el presente estudio constituye un primer paso en ese sentido 2. PROPÓSITO El objetivo general de este estudio clínico fue evaluar la eficacia del Prescript-AssistTM (P-A), una avanzada fórmula probiótico-prebiótica para el tratamiento de la diarrea humana, en dos centros poblados en Ecuador. Un objetivo secundario fue explorar la naturaleza multivariada de los síntomas usuales de la diarrea, particularmente para seleccionar indicadores de la eficacia del tratamiento y de la severidad de la enfermedad. MÉTODO Y RESULTADOS En esta sección, primero se delinea los aspectos metodológicos del estudio: Participantes y Herramientas de Investigación. Posteriormente, se describe un conjunto de métodos analíticos y sus principales hallazgos. Lo que prepara el escenario para la última sección: Discusión y Conclusiones. PARTICIPANTES La población estudiada estuvo compuesta por 21 pacientes (12 hombres y 9 mujeres) –quienes presentaban síntomas persistentes de diarrea bacteriana- provenientes casi equitativamente de dos comunidades rurales de la Sierra central, cercanas a Quito, Ecuador. La Dra Caicedo trabajó durante la investigación en la localidad de Miraflores, que está localizada a dos horas y media al sur de Quito; mientras que el Dr. De la Torre trabajó en Malchinguí, a 1 hora y 25 minutos al norte, en dirección de Cayambe. En ambas comunidades –no es extraño encontrar continuos brotes de diarrea- se hallaron pozos y fuentes públicas de agua contaminados con

2

Ninguna evidencia de reacciones adversas ni de efectos colaterales fueron reportados, ni durante el período de estudio formal ni durante el estudio de seguimiento de un año.

bacterias (por ejemplo, Coliformes fecales)3. Los pacientes -quienes reflejan la amplia variedad étnica indiomestiza de sus comunidades- oscilan entre las edades de 2 a 65 años4. HERRAMIENTAS DE INVESTIGACIÓN De cada participante se registró: Nombre, Edad, Lugar de procedencia, Sexo y anamnesis de síntomas relacionados con malestares gastrointestinales. Los seis principales síntomas también fueron valorados en registros diarios: diarrea, gases, dolores abdominales, constipación, vómito y fiebre. Para efectos de la investigación, estos síntomas fueron registrados diariamente y de manera sistemática durante 14 días, anotando como “1” al día del diagnóstico. Interrupciones –en cualquier síntoma- también eran registradas. ANÁLISIS Y HALLAZGOS El análisis se desarrolló en tres fases: Durante la Fase I, el factor principal de análisis (FPA) estuvo orientado hacia los seis síntomas clínicos en los pacientes que estaban recibiendo el tratamiento con P-A. Esto fue posible gracias a un análisis exploratorio de la estructura dimensional “factor-sindrómico” de los síntomas – similar a aquel reportado en nuestro estudio previo del SII. [1] . En relación con estos estudios previos, se planeó que los Análisis de Varianza (ANOVAs) se aplicasen en caso de que surgiese cualquier factor subsidrómico (enfocándose en los efectos principales en relación a Lugar-comunidad, Edad y Sexo). Durante la Fase II, los análisis de varianza (ANOVAs) fueron usados para evaluar los efectos en relación al Lugar (comunidad), Sexo, Edad e interacciones escogidas del logaritmo transformado de la duración de la diarrea: Ln(D). A continuación viene la Fase III, con un análisis final que compara logaritmo transformado de la duración de la diarrea con P-A vs. experiencias específicas de las comunidades con tratamientos antibióticos estándar. Hallazgos del análisis en la Fase I El FPA reveló dos factores que registraron el 68.8% del total de la variación de los síntomas. La tabla I presenta la matriz del factor rotatorio, donde se puede ver que el primer factor “F1-Diarrea-Vómito” está determinado esencialmente por presencia de diarrea (0.83) y vómito (0.88) aunque con una presencia menor de fiebre (0.62) y nausea (0.52). El segundo factor “F2-Gases y Dolor Abdominal” está determinado por casi idéntica presencia de estos síntomas: Gases (0.92) y dolor abdominal (0.92), sin contribuciones relevantes de otras variables. Tabla I Matriz del factor rotatorio* Factores Síntomas

F1

F2

Diarrea Vómito Fiebre Nausea Gases Dolor Abdominal

0.828 0.884 0.620 0.524 0.039 -2.88

-3.52 -0.95 0.221 -2.28 0919 0.918

*FPA con rotación de varianza máxima[7] La tabla 2 resume los resultados de las variables individuales que evalúan la potencial relación con el primer factor: F1-Diarrea-Vómito. Tras examinar esta tabla, se puede apreciar una muy significativa diferencia 3

La comida contaminada, talvez relacionada con fuentes de agua contaminada, fue ocasionalmente señalada como la causa de la diarrea en algunos reportes de pacientes. 4 El IRB del SMI aprobó el protocolo del estudio, lo que permitió ir ampliando el tratamiento más allá del límite de edad inicial de entre 5 y 75 años –a medida que la experiencia clínica respaldaba la eficacia y la seguridad del P-A. Ningún paciente menor de 2 años fue tratado por diarrea durante la duración del estudio – esto, tal como se registró, se da por la relativa ausencia de diarrea en infantes (de manera significativa, esto se debe a que los niños son alimentados con leche materna hasta los dos años de edad)

asociada con el Lugar (t(17) = 6.07, P < 10-5 2-tailed) –que indica que la severidad de la enfermedad varía entre las dos comunidades. También existe un indicador marginal (P