Lugar de la FOSFOMICINA TROMETAMOL en el tratamiento de las INFECCIONES URINARIAS BAJAS

Dra. Andrea Manubens Guarch Dra. Belén Sádaba Díaz de Rada Dr. Emilio García Quetglas Dr. José Ramón Azanza Perea

Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria de Navarra.

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Lugar de la FOSFOMICINA TROMETAMOL en el tratamiento de las INFECCIONES URINARIAS BAJAS

ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN.................................................................................... 2 2. FOSFOMICINA ..................................................................................... 2 2.1. Mecanismo y lugar de acción............................................................................2 2.2. Espectro de actividad........................................................................................3 2.3. Farmacocinética................................................................................................4 2.4. Farmacocinética en situaciones especiales..........................................................6 2.5. Farmacocinética/farmacodinamia.....................................................................7 2.6. Efectos adversos ..............................................................................................7

3. INFECCIONES URINARIAS BAJAS NO COMPLICADAS............................ 9 3.1. Etiología de la infección urinaria baja no complicada.........................................9 3.2. Sensibilidad y desarrollo de resistencias.......................................................... 10 3.3. Lugar de fosfomicina en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario bajo no complicadas..............................13 3.4. Guías de tratamiento de las ITUs bajas no complicadas.................................. 15

4. CONCLUSIONES................................................................................. 16 5. BIBLIOGRAFÍA.................................................................................... 18

1

INTRODUCCIÓN Las infecciones del tracto urinario (ITU) son frecuentes y en su mayoría de origen bacteriano. Las más habituales son las infecciones urinarias bajas no complicadas, cuyo tratamiento se realiza generalmente de forma empírica. El amplio uso de antibióticos utilizados en su tratamiento y la frecuencia de uso ha provocado un aumento de las resistencias de los microorganismos que habitualmente son responsables de estas infecciones. Estas resistencias han condicionado modificaciones en las pautas de tratamiento de las infecciones urinarias bajas y en los antibióticos de primera elección para el tratamiento empírico de las mismas. Por eso es necesario realizar una revisión constante de la situación, y replantear la utilidad de los distintos antimicrobianos en el tratamiento empírico de las infecciones no complicadas del tracto urinario. Desde hace años, para el tratamiento de las ITU bajas no complicadas se dispone de antibióticos eficaces de administración

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Esta revisión pretende evaluar la utilidad de fosfomicina trometamol en función de los últimos datos publicados en la literatura científica, comparándola con el resto de antimicrobianos útiles en el tratamiento de las infecciones urinarias. Fosfomicina trometamol posee características específicas que lo hacen particularmente indicado en el tratamiento en dosis única por vía oral de las ITU bajas no complicadas.

FOSFOMICINA La fosfomicina es un agente bactericida derivado del ácido fosfónico, cuyas principales características son(1): - La alta seguridad de uso clínico - Su fórmula estructural y mecanismo de acción muy diferente de los demás antimicrobianos, lo que disminuye la probabilidad de crear resistencias cruzadas. Hasta la fecha se han desarrollado tres sales de la fosfomicina: fosfomicina cálcica, fosfomicina disódica de administración parenteral y fosfomicina trometamol de administración oral en pauta corta o dosis única.

2.1. Mecanismo y lugar de acción Las bacterias tienen una pared celular que les protege y les confiere su forma. 2

en pauta corta de 3 días (cotrimoxazol, fluorquinolonas como ciprofloxacino o norfloxacino) e incluso de administración en dosis única (fosfomicina trometamol, única sal de la fosfomicina de administración en pauta corta). Las Guías de Práctica Clínica priorizan sus recomendaciones para el tratamiento empírico de las ITU bajas en función de los patrones de sensibilidad de los gérmenes más frecuentes, de la eficacia demostrada de cada antibiótico, de la comodidad de la posología y del coste y duración del tratamiento.

Esta pared celular está formada fundamentalmente por el peptidoglicano, que se compone de una secuencia alternante de la N-acetil-glucosamina (NAG) y del ácido N-acetilmurámico (NAM) unidos mediante enlaces ß-1,4. Durante la síntesis de la pared bacteriana, el fosfoenolpiruvato se une a la uridin-Nacetilglucosamina para formar el ácido UDP-N-acetilmurámico. Esta unión está catalizada por una transferasa, la N-acetilglucosamina-O-enolpiruviltransferasa. La fosfomicina, para ejercer su acción, debe penetrar en el interior de la bacteria. Lo hace mediante transporte activo, a través de dos sistemas de permeasas: el sistema de transporte hacia el interior de la célula del L-a-glicerofosfato y el de la D-glucosa-6-fosfato (G6P). La fosfomicina tiene un rápido efecto bactericida sobre las células bacterianas, que se produce frente a las bacterias que

Fosfomicina trometamol posee características específicas que lo hacen particularmente indicado en el tratamiento en dosis única por vía oral de las ITU bajas no complicadas.

Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas

se encuentran en fase de crecimiento (2). Actúa mediante la inhibición de la primera fase de la síntesis protéica de la pared de la célula bacteriana, bloqueando el primer paso de la síntesis del peptidoglicano de la pared bacteriana y actuando como un análogo estructural del fosfoenolpiruvato, con el que compite, uniéndose a la transferasa y formando un complejo irreversible. De esta manera produce el bloqueo de la síntesis de UDP-N-acetilmurámico y, por tanto, el proceso de formación de la pared bacteriana(3). Fosfomicina también actúa frente a los patógenos urinarios bloqueando la adhesión bacteriana de los uropatógenos a la pared vesical. La adhesión de las bacterias al epitelio vesical es uno de los principales factores patogénicos de las infecciones urinarias. Determinados patógenos como Escherichia coli, tienen la capacidad de producir adhesinas, sustancias protéicas o polisacáridos que permiten su adhesión a superficies epiteliales. La fosfomicina, al igual que otros antibióticos como la vancomicina, el norfloxacino, ciprofloxacino y el cotrimoxazol, bloquea la adhesión de las bacterias uropatógenas al epitelio vesical(2). En estudios in vitro se ha demostrado la capacidad de la fosfomicina para inhibir la expresión genética de las fimbrias de tipo 1 de E. coli, con un efecto superior al de ciprofloxacino (4). Fosfomicina es asimismo capaz de reducir la capacidad de adhesión al uriotelio incluso en bacterias mutantes resistentes al antibiótico (5). Además de este efecto antiadhesivo, fosfomicina es uno de los antibióticos con capacidad para inhibir la formación e incluso fomentar la destrucción de las biopelículas de E. coli presentes en la vejiga urinaria cuando existe una cistitis aguda(5), lo cual facilita la prevención de las recidivas y la instauración de una infección crónica. A concentraciones sub-CMI disminuye la producción de hemolisinas y la hidrofobicidad de E. coli, aspecto relevante en el tratamiento de las infecciones urinarias y en la prevención de su repetición(6). La fosfomicina, al igual que algunos antibióticos, además del efecto antimicrobiano tienen efecto inmunomodulador(2).

2.2. Espectro de actividad Fosfomicina es un antibiótico de amplio espectro, con una actividad intrínseca “in vitro” moderada que, de forma general, es algo mayor frente a bacterias grampositivas. Fosfomicina actúa frente a la mayoría de las bacterias grampositivas y gramnegativas patógenas y oportunistas aisladas en pacientes con ITU bajas no complicadas, presentando una elevada actividad frente a E. coli, principal germen uropatógeno, responsable en nuestro medio de más del 80% de los episodios de ITU baja no complicada en la mujer. Entre los cocos grampositivos es activo frente a Staphylococcus aureus y S. epidermidis, incluyendo cepas productoras de betalactamasas y a menudo cepas resistentes a meticilina. Se han descrito CMI50 de 2 mg/l y CMI90 de 32 mg/l para estas dos bacterias(2). No tiene actividad frente a otros Staphylococci. Es poco activo frente a Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos. Los enterococos muestran un elevado porcentaje de cepas resistentes. La CMI de otros Streptococci es variable, entre 16 y 32 mg/l. Corynebacterium spp. tiene una sensibilidad intermedia. Listeria presenta una sensibilidad moderada y Nocardia asteroides y N. farcinica son resistentes a la fosfomicina. Presenta actividad frente a Neisseria y Pasteurella.

En estudios in vitro se ha demostrado la capacidad de la fosfomicina para inhibir la expresión genética de las fimbrias de tipo 1 de E. coli, con un efecto superior al de ciprofloxacino (4).

Fosfomicina presenta una elevada actividad frenta a E.coli.

Entre los bacilos gramnegativos aerobios, Haemophillus influenzae y la mayor parte de las enterobacterias son sensibles a fosfomicina, con independencia de la producción de betalactamasas. Es activo frente a Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. Otras bacterias gramnegativas como Vibrio, Legionella, Pasteurella y Bartonella presentan sensibilidad intermedia. Su actividad es inconstante por la aparición de resistencias, frente a Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas aeruginosa y Serratia. Es inactivo frente a otras especies de Pseudomonas y frente a Acinetobacter calcoaceticus. Fosfomicina es activo frente a la mayoría de cepas de Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Fusobacterium, Clostridium, Bifidobacterium y 3

Actinomyces, e inactivo frente a Bacteroides. Algunos como Clostridium perfringens y Prevotella son moderadamente sensibles con CMI de 16-64 mg/l. No tiene actividad sobre Bacteroides fragilis. Otros microorganismos como Mycobacterium, Legionella, Borrelia y las bacterias sin pared como Coxiella Burnetii, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma y Ureaplasma son resistentes.

2.3. Farmacocinética - Vías de administración. Absorción Fosfomicina se administra por vía oral e intravenosa en forma de distintas sales de fosfomicina: Fosfomicina cálcica (Fosfocina®, Solufos®, cápsulas y suspensión oral) es el producto de la sustitución de los dos átomos de hidrógeno del radical fosfórico por un átomo de calcio; es una formulación para administración oral. Se absorbe débilmente por vía entérica (20-40% de la dosis) con la consiguiente reducción de las concentraciones hemáticas y urinarias con respecto a las otras sales de la fosfomicina. Se presenta en cápsulas de 500 mg o suspensión oral, indicada en el tratamiento de las ITU no complicadas, infecciones del tracto gastrointestinal e infecciones dermatológicas producidas por microorganismos sensibles a su acción. La posología recomendada Fosfomicina trometamol

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es de 500 mg a 1 gr cada 8 horas en adultos y de 250 - 500 mg cada 8 horas en niños. Fosfomicina disódica (Fosfocina ®, Solufos®, ampollas) resulta de la sustitución de los dos átomos de hidrógeno del radical fosfórico por dos átomos de sodio. Esta sal disódica se administra por vía parenteral. Fosmicina trometamol (Monurol®, sobres) es una sal monosódica que, a diferencia de las dos anteriores, incorpora la base orgánica tri-hidroximetil-aminometano (trometamol o trometamina) y que se administra por vía oral. Se presenta en sobres de 2 y 3 g, para niños y adultos, respectivamente. Fosfomicina Trometamol conserva la actividad antibacteriana y las características de alta tolerabilidad y seguridad comunes a todos los antibióticos fosfónicos, diferenciándose de ellos por su perfil farmacocinético, que le caracteriza como un antibiótico específico para el tratamiento en dosis única de las ITU bajas no complicadas. La sal de trometamol evita que la fosfomicina sea hidrolizada e inactivada por el pH ácido del estómago y aumenta la biodisponibilidad por vía oral con respecto a la fosfomicina cálcica. Alcanza una biodisponibilidad del 58 ± 4% si se utilizan datos de eliminación urinaria, del 44 ± 9% si se utilizan datos plasmáticos(2). Fosfomicina cálcica

Jóvenes

Ancianos

Jóvenes

Ancianos

Dosis (g)

2,03 ±0,44

1,81 ± 0,28

3,03 ± 0,66

2,69 ± 0,41

Cmax (mg/l)

18,5 ±10,3

22 ± 8,7

7,4 ± 4,3

5,9 ± 1,7

ABC (mgxh/l)

102,9 ± 42,1

221,4 ± 94,9

50 ± 20,4

116,1 ± 66,3

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos de fosfomicina trometamol y fosfomicina cálcica, por vía oral, en jóvenes y ancianos(7)

Tras una dosis de 2 g de fosfomicina trometamol se han descrito concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) dos y tres veces superiores a las obtenidas con 3 g de fosfomicina cálcica, y valores de área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el tiempo (ABC) dobles, tanto en voluntarios sanos jóvenes como en ancianos(7), tal como se muestra en la tabla 1.

centración plasmática máxima (Cmax) media oscila entre 14,7 y 32 mg/l con dosis de 25 mg/kg y 50 mg/kg respectivamente y se alcanza 2 horas (Tmax) después de la administración.

Tras una dosis única de 3 gr de fosfomicina trometamol en adultos sanos la con-

En la curva de concentraciones plasmáticas obtenida tras la administración de

El valor medio del área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas (ABC) con dosis de 25 mg/kg y 50 mg/kg oscila entre 79,3 y 193 mgxh/l respectivamente(7-9).

Fosfomicina Trometamol conserva la actividad antibacteriana y las características de alta tolerabilidad y seguridad comunes a todos los antibióticos fosfónicos, diferenciándose de ellos por su perfil farmacocinético, que le caracteriza como un antibiótico específico para el tratamiento en dosis única de las ITU bajas no complicadas.

Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas

fosfomicina trometamol(8) se ha observado un segundo pico de concentración que puede deberse a la circulación enterohepática. Sin embargo, este hecho no se ha descrito en otros estudios(10). La administración con alimentos da lugar a una disminución de la Cmax, pero no varía la cantidad total absorbida ni la fracción eliminada de fosfomicina en orina(11). Se han observado valores medios de Cmax de 12,1 ± 0,6 mg/l en ayunas y de 7,8 ± 1,6 mg/l tras la comida, después de una dosis de 1 g de fosfomicina trometamol. En otro estudio llevado a cabo en voluntarios sanos tras la administración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol se observaron resultados similares, con una Cmax media de 22,55 mg/l en ayunas y de 12,74 mg/l tras alimentos, con una Tmax más elevada y una mayor semivida de eliminación tras la administración con alimentos (7,3 horas versus 10,3 horas). La administración simultánea de fosfomicina y cimetidina no modifica la absorción del antibiótico. Sin embargo la administración conjunta de metoclopramida reduce la absorción debido, probablemente, a la competición en el lugar en que ésta se lleva a cabo y a que produce aceleración del vaciado gástrico. La eliminación urinaria tras la admi-

nistración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol fue del 36,1 ± 6% de la dosis en 48 horas, en 9 voluntarios sanos, reduciéndose al 27,7 ± 5,1% cuando se administró de forma concomitante con metoclopramida(12). - Distribución Sus características de hidrosolubilidad, bajo peso molecular y mínima unión a proteínas plasmáticas (3%)(13), permiten una buena difusión al líquido intersticial y tejidos. Fosfomicina se distribuye a los riñones, pared vesical, próstata y vesículas seminales(14,15). Tiene una buena penetración en la mucosa vesical y en el tejido renal. El volumen de distribución de fosfomicina es de 2,4 l/kg en adultos sanos(7).

Mientras que una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol consigue concentraciones elevadas en orina durante un intervalo de 3 días, la sal cálcica requiere la administración cada 8 horas durante 7 días debido a su menor biodisponibilidad.

Fosfomicina atraviesa la barrera placentaria, obteniéndose un cociente entre la sangre materna y la fetal de 0,9 a los 30 minutos de la administración y de 0,68 a las dos horas(16). - Eliminación urinaria Fosfomicina no se metaboliza y se excreta de forma inalterada con la orina mediante filtración glomerular. Únicamente el 0,5% de la fosfomicina se elimina vía biliar.

Fosfomicina Trometamol Fosfomicina Cálcica 60

Figura 1: Porcentaje acumulado de Fosfomicina en orina tras la administración de 50 mg/ kg de Fosfomicina Trometamol o Fosfomicina Cálcica por vía oral (19)

40

20

0 0

12

24

36

48

horas

El 35-60% de una dosis administrada vía oral de fosfomicina trometamol se excreta vía renal en las primeras 48 horas y, de ésta, del 85 al 90% lo hace en las primeras 24 horas. Tras la administración de la sal cálcica se produce una eliminación en orina del 25% de la dosis administrada, entre el 18 y el 29%(13). La semivida de eliminación de fosfomicina trometamol (t1/2) es de 5,4 ± 2,6 horas y el aclaramiento plasmático total (Cl) de

323,6 ± 139,8 ml/min por 1,73 m2. El aclaramiento renal es de 179,6 ± 25,1 ml/min por 1,73 m2 (7). - Concentraciones en orina Las concentraciones en orina son elevadas y se mantienen en el tiempo, de forma que superan los 100 mg/l 48 horas después de la administración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol(8). En la orina recogida durante las primeras 8 horas tras la administración de 50 mg/kg 5

de fosfomicina trometamol en ayunas a 10 voluntarios sanos, se ha observado una eliminación del 25% del fármaco, con una Cmax media de 2.187 mg/l(17). Una dosis oral única de 3 gr en el adulto permite alcanzar concentraciones elevadas en orina (1.000-4.000 mg/l) a las 2-4 horas. Transcurridas 60 horas desde la administración, se han observado concentraciones urinarias medias de 64 mg/l en orina, aún muy superiores a la concentración inhibitoria mínima del principal germen uropatógeno, E. coli(18).

descrito una semivida de eliminación de 8,3 ± 5,5 horas y un aclaramiento plasmático total de 161,1 ± 70,1 ml/min por 1,73 m2. La diferencia es más acusada en el aclaramiento renal, que en los ancianos es de 48,8 ± 17 ml/min por 1,73 m2 (7).

Las concentraciones obtenidas en orina con fosfomicina trometamol son muy superiores a las que se obtienen con fosfomicina cálcica a la misma dosis debido a la mayor absorción que aporta la salificación con trometamol(19). (Figura 1)

La concentración de fosfomicina y su tasa de eliminación tienen una buena correlación con la función renal. En pacientes con insuficiencia renal severa se han descrito importantes modificaciones de la farmacocinética(21). Se ha observado un incremento de la semivida de eliminación hasta 48 horas(22) y un incremento en el valor de la Cmax y el ABC de hasta tres veces, aunque se mantienen concentraciones urinarias por encima de 100 mg/l(13).

- Dosificación en infecciones urinarias Como consecuencia de lo expuesto sobre la farmacocinética de fosfomicina, este fármaco puede utilizarse en el tratamiento de infecciones urinarias, dado que su eliminación es renal y las concentraciones en orina son elevadas. En este sentido existe una diferencia farmacocinética fundamental entre las dos formulaciones orales de fosfomicina: fosfomicina trometamol y fosfomicina cálcica. Mientras que una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol consigue concentraciones elevadas en orina durante un intervalo de 3 días, la sal cálcica requiere la administración cada 8 horas durante 7 días debido a su menor biodisponibilidad. Esto supone un manejo diferente de las ITU bajas no complicadas en función de la formulación utilizada, debido a que fosfomicina trometamol se utiliza con una única administración diaria y en cambio fosfomicina cálcica requiere la administración cada 8 horas durante siete días, lo cual puede llevar a diferencias de tolerancia y de cumplimento.

2.4. Farmacocinética en situaciones especiales. - Edad En los ancianos se retrasa la eliminación de fosfomicina, de forma que se reduce el aclaramiento plasmático y se alarga la semivida de eliminación. Se ha

6

En niños entre 5,5 y 13 años (20) los estudios farmacocinéticos avalan la dosis de 2 g de fosfomicina trometamol como la adecuada para el tratamiento de las infecciones de orina en la infancia. - Insuficiencia renal

La concentración urinaria media en pacientes que presentaban aclaramientos de creatinina inferiores a 40 ml/min era de 1.383 mg/l, menor que la observada en voluntarios sanos durante las primeras 12 horas, pero eran similares transcurridas 48 y 60 horas tras la administración de fosfomicina trometamol(23). Fosfomicina se dializa en un 70-80%, por lo que se recomienda la administración de una dosis suplementaria posdiálisis. Se ha descrito un aclaramiento de fosfomicina de 64 ml/min por hemodiálisis(22, 24). - Insuficiencia hepática No hay datos sobre la farmacocinética de fosfomicina trometamol en pacientes con alteración de la función hepática. - Embarazo/Lactancia En el embarazo no se modifican las concentraciones séricas ni en orina de la fosfomicina, por lo que no son necesarios ajustes en la posología. En un estudio de biodisponibilidad se evaluó la farmacocinética de fosfomicina trometamol, administrada a dosis de 50 mg/kg a 4 embarazadas, en dos ocasiones, en la semana 27 y en la 32 de embarazo. No se observaron modificaciones en las con-

Mientras que una dosis única de fosfomicina trometamol consigue concentraciones elevadas en orina durante un intervalo de 3 días, la sal cálcica requiere la administración cada 8 horas durante 7 días debido a su menor biodisponibilidad

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centraciones plasmáticas ni urinarias(25). Fosfomicina se excreta en la leche materna.

2.5. Farmacocinética/farmacodinamia A la hora de instaurar una terapia antimicrobiana se considera relevante la relación entre la farmacocinética y la farmacodinamia (PK/PD), de manera que se utilizan índices capaces de predecir la evolución clínica y de ser utilizados para individualizar la posología. En el caso de los antimicrobianos se ha utilizado el valor de la CMI de la bacteria como parámetro farmacodinámico. En la actualidad se han establecido tres grupos de antibacterianos, en función de su forma de actuar. Un primer grupo es el de los antibióticos tiempo-dependientes, en el que se incluyen beta-lactámicos y oxazolidinonas. La eficacia de estos fármacos depende de que las concentraciones en el lugar de acción se encuentren por encima de la concentración considerada eficaz. En este caso, no es tan importante conseguir concentraciones elevadas, sino mantenerlas por encima de un determinado valor. Un segundo grupo tiene un efecto concentración-dependiente, y está formado por aminoglucósidos. En este caso es importante alcanzar un valor determinado de concentración máxima. Quinolonas y vancomicina tienen un efecto mixto, de forma que son importantes tanto el tiempo como el valor de las concentraciones. Estas relaciones PK/PD se definen mediante parámetros, que se utilizan para optimizar el tratamiento, debido a la correlación observada entre ellos y la eficacia terapéutica. Entre estos parámetros destacan: - Tiempo de eficacia: (T>CMI): es el tiempo en el que las concentraciones en plasma exceden a la CMI de la bacteria, calculado en porcentaje respecto al intervalo de administración. - Cmax/CMI: es el cociente entre la concentración máxima del antibiótico y la CMI.

- AUIC: es el cociente entre el ABC obtenido tras la administración del antibiótico y la CMI de la bacteria. Habitualmente se utiliza el ABC de 24 horas. No existen muchos datos sobre la relación entre la farmacocinética de trometamol y su farmacodinamia. En un estudio reciente se evaluó el efecto in vitro de fosfomicina sobre E. coli y P. mirabilis. Este estudio indica que fosfomicina parece actuar como antibiótico concentración dependiente(26). Las concentraciones de fosfomicina en orina se mantienen por encima del punto de corte de E. coli para este antibiótico (16 mg/l) durante 161 h cuando se administran 2 dosis de 3 g de fosfomicina trometamol separadas 72 h, es decir el 96% de un intervalo total de 7 días de tratamiento(27). Las concentraciones urinarias tan altas de fosfomicina durante un tiempo prolongado (debido principalmente a la mayor biodisponibilidad de fosfomicina trometamol y a la circulación enterohepática del fármaco), permitirían inhibir el crecimiento de los microorganismos uropatógenos, incluso de aquellos resistentes in vitro (valorados según los puntos de corte establecidos tradicionalmente para la fosfomicina). Además la probabilidad de seleccionar mutantes resistentes, disminuiría respecto a la observada a concentraciones inferiores(28) como podría ocurrir con la utilización de fosfomicina cálcica, de menor biodisponibilidad.

Las concentraciones urinarias tan altas de fosfomicina durante un tiempo prolongado (debido principalmente a la mayor biodisponibilidad de fosfomicina trometamol y a la circulación enterohepática del fármaco), permitirían inhibir el crecimiento de los microorganismos uropatógenos, incluso de aquellos resistentes in vitro (valorados según los puntos de corte establecidos tradicionalmente para la fosfomicina).

2.6. Efectos adversos - Fosfomicina trometamol es un fármaco generalmente bien tolerado. Apenas se han descrito efectos adversos serios durante la fase de investigación del fármaco. En general las alteraciones producidas fueron leves y limitadas en el tiempo (29, 30). La incidencia global de efectos adversos producidos por este antibiótico se estimó en un 6,1% en 1992, tras la revisión de 12 ensayos clínicos en los que se utilizó el fármaco, de los cuales el 88% afectaron al tracto gastrointestinal, el 56% de éstos fueron episodios de diarrea(31). Una evaluación de 15 estudios en los 7

que 2.119 pacientes recibieron fosfomicina trometamol mostró que la diarrea era el efecto adverso asociado con mayor frecuencia al antimicrobiano. Los episodios diarréicos fueron en general leves y transitorios. Se observaron otras alteraciones gastrointestinales con una menor incidencia: náuseas o vómitos (0,99%), dolor abdominal (0,24%) o pirosis (0,24%). La aparición de rash cutáneo o prurito fueron efectos adversos más raros el 0,24% de los casos en el primero y 0,05% en el segundo. Se han observado efectos sobre el sistema nervioso central, como fatiga, o mareo en el 0,09% de los pacientes(32). Durante el embarazo no se han observado efectos adversos diferentes a los del resto de la población. No se han obser-

8

vado alteraciones fetales ni se modifica la incidencia de abortos relacionados con la administración de fosfomicina trometamol. Se ha clasificado como un fármaco de la categoría B de la FDA (no hay evidencia conocida de riesgo en humanos) y se puede administrar durante el embarazo si está indicado (33). La diarrea asociada a la administración de trometamol se presenta en niños con una frecuencia ligeramente mayor a la observada en los adultos, en el 4,8% de los pacientes(34). En los ancianos la tolerancia es similar a la observada en adultos jóvenes(35). La aparición de efectos adversos graves es infrecuente(36).

Fosfomicina trometamol es un fármaco generalmente bien tolerado.

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INFECCIONES URINARIAS BAJAS NO COMPLICADAS Las ITU bajas no complicadas son frecuentes, constituyen la segunda infección extrahospitalaria, aunque su aparición depende de diferentes factores, entre ellos la edad. Antes de los 10 años el 1% de los niños y el 3% de las niñas desarrollan una infección de orina. Se calcula que entre un 50 y un 75% de las mujeres experimentarán una ITU baja a lo largo de su vida(37). Entre un 50 y un 60% de las mujeres premenopáusicas experimentan una ITU antes de los 40 años, de las cuales el 90% será una cistitis. Un 1-3% de las mujeres jóvenes presentan algún episodio de ITU al año, mientras que por debajo de los 50 años son raras en los hombres. A partir de los 65 años la incidencia de ITU en hombres y mujeres es similar. Se calcula que a los 70 años un 15% de mujeres presenta bacteriuria asintomática. Una ITU se define como recurrente (ITUR) cuando se han producido tres episodios de infección urinaria en los últimos 12 meses o dos episodios en los últimos seis meses. En algunos estudios se estima que el 20-30% de las mujeres que han tenido una ITU tendrán una ITUR. Las recidivas constituyen el 20% de las recurrencias. En general las infecciones del tracto urinario bajo no complicadas tienen una etiología conocida, por lo que es frecuente tratarlas de forma empírica. Por este hecho es importante conocer la etiología de estas infecciones y la sensibilidad de los microorganismos a los antibióticos disponibles(38, 39).

3.1. Etiología de la infección urinaria baja no complicada El espectro etiológico de las ITU bajas no complicadas es reducido y tanto los microorganismos causantes más fre-

cuentes como su patrón de susceptibilidad son predecibles(40). Por este motivo el manejo de este tipo de infecciones es habitualmente empírico y no requiere un cultivo de orina o un antibiograma para seleccionar el tratamiento.

En las ITU bajas agudas no complicadas E.coli es el uropatógeno más frecuente (70-80% de los gérmenes aislados).

En las ITU bajas agudas no complicadas E. coli es el uropatógeno más frecuente (70-80% de los gérmenes aislados), seguido de Proteus, Klebsiella Enteroccocus spp., S. saprophyticus(41,42) . Otros microorganismos menos comunes son anaerobios, virus, Gardenerella vaginalis, Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis. La etiología de la ITU no ha sufrido grandes variaciones a lo largo de los últimos años, como se observa en los últimos estudios publicados tanto en España(41) como en otros países(42, 43). En el estudio llevado a cabo en España en el año 2006, se aislaron bacilos gramnegativos en el 89,6% de las muestras de orina. Las bacterias grampositivas se aislaron en el 10,4% de los cultivos. En este estudio se incluyeron 3.055 pacientes con ITU bajas, adquiridas en la comunidad, con una edad media de 54 años, el 80,3% eran mujeres. Klebsiella spp, Enterobacter spp y P. aeruginosa se asilaron con mayor frecuencia en edades avanzadas, mientras que S. saprophyticus y S. agalactie fueron más frecuentes en edades tempranas(41). Los resultados son similares a los de un estudio llevado a cabo por los mismos autores durante el año 2002(44), a los observados entre los años 1997 y 2001 en Barcelona en más de 16.000 cultivos(45) y a los obtenidos en el estudio ARESC en 4.264 mujeres de Europa y Brasil(42, 43) en el que se incluye los resultados en la población española(46). (Tabla 2)

Tabla 2: Uropatógenos aislados en infecciones urinarias del tracto inferior

%

Lorente 2005(45)

Andreu 2005(44)

Andreu 2008(41)

ARESC Palou 2008 España(46)

ARESC Naber 2008 Global(42)

E. coli

69,3

73

70,8

79,2

76,7

P. mirabilis

5,9

7,2

6,4

4,3

3,45

Klebsiella spp

4,5

6,6

6,8

2,3

3,54

Enterobacter spp

-

0,9

1,8

4,4

1,13

Enterococcus spp

-

4,8

5,5

4,1

4,08

S. agalactiae

-

1,7

2,5

-

-

S. saprophyticus

-

0,7

1,1

4,4

3,58

9

En otro estudio llevado a cabo en España en el año 2004(47) en el que se incluyeron 1.521 mujeres, de las que 150 estaban embarazadas, se observaron algunas diferencias en la distribución de los microorganismos aislados respecto al resto de mujeres, aunque E. coli seguía siendo el microorganismo predominante. Las mujeres embarazadas presentaron aislamientos más frecuentes de microorganismos grampositivos, el 32,2% del total de aislados. Otro estudio publicado recientemente muestra datos en bacteriurias asintomáticas durante el embarazo más parecidos a los observados en mujeres no embarazadas(48). La distribución de los microorganismos aislados con mayor frecuencia se muestra en la tabla 3. No hay muchos datos en la bibliografía sobre los microorganismos aislados en ITU bajas en niños, en el estudio realizado durante el año 2006 en España se obtuvo la siguiente distribución de aislamientos en niñas entre 2 y 16 años (Guía Pediátrica Clínica: Cistitis no complicada en la niña: http://www.guiasalud.es/ newCatalogo.asp)(49): (Tabla 4).

Turiño-Luque 2006(47)

%

A lo largo del tiempo se ha ido observando un incremento progresivo de las resistencias de algunos uropatógenos frente a los antibióticos habitualmente utilizados en el tratamiento de las ITU, de forma que se ha llegado a la recomendación general de no utilizar de forma empírica un fármaco con una tasa local de resistencia de los microorganismos más frecuentes del 10-20%(50, 51). Los estudios comentados previamente, en los que se describe la frecuencia de aislamiento de cada microorganismo en las ITU bajas no complicadas, también evalúan su sensibilidad a diferentes antibacterianos y la evolución de las resistencias a lo largo del tiempo. En un estudio multicéntrico español llevado a cabo en 2006 en 3.055 mujeres con cistitis no complicada se evaluó la tasa de resistencias de E. coli a distintos antiinfecciosos y su evolución en relación con los datos observados en un estudio similar efectuado en el año 2000 (41). Estebánez 2009(48)

No gestante

Gestante

Bacteriuria asintomática

E. coli

73,5

54,6

64,1

P. mirabilis

6,4

4,6

7,7

K. pneumoniae

5,9

5,9

6,1

Enterococcus spp

4,4

6,6

7,7

S. agalactiae

1,9

24,3

7,6

S. saprophyticus

1,9

0

0,8

Uropatógenos Escherichia Coli Proteus mirabilis

%

Tabla 3: Uropatógenos aislados durante el embarazo.

Tabla 4: Uropatógenos aislados en niñas (49).

69,7 1

Klebsiella pneumoniae

5,8

Pseudomona aeruginosa

1,7

Enterococcus spp.

5,9

Staphilococcus saprophyticus

2,5

Se observaron incrementos significativos en la resistencia a ampicilina, cefixima y ciprofloxacino. No hay datos comparativos respecto a otros fármacos como cefuroxima axetilo, aunque el porcentaje de resistencia observado en las cepas de E. coli es incluso superior al observado con cefixima. 10

3.2. Sensibilidad y desarrollo de resistencias

Los resultados obtenidos de los pacientes estudiados en España del estudio multicéntrico ARESC(43) muestra aún mayores índices de resistencia a los betalactámicos: Ampicilina, Amoxicilina y Amoxicilina-Clavulánico. (Tabla 5).

Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas

% Ácido Nalidíxico

Estudio español

ARESC español

(41)

2000

2006

p

2006

-

34,5

-

26,6

Amoxicilina-a. clavulánico

6,7

8,1

ns

4,2

Ampicilina

53,3

60,7

0,003

60,0

Cefixima

1,7

6,9