Tumores Neuroendocrinos Terapia con radiofármacos Selección de pacientes Evaluación pre y post tratamiento Protocolos Dra. Pilar Orellana B. Profesor Asociado Unidad de Medicina Nuclear. Departamento de Radiología Pontificia Universidad Católica de Chile

Cronograma

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Fundamentos Selección de pacientes Evaluación pre y post tratamiento Protocolos actuales Perspectivas Futuras

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Fundamentos Selección de pacientes Evaluación pre y post tratamiento Protocolos actuales Perspectivas Futuras

Tumores Neuroendocrinos • • • •

Relativamente raros 2-3/100,000 nuevos casos anuales Crecimiento lento : alta prevalencia Incluye – Tumores carcinoides – Tumores neuroendocrinos pancreaticos (islet cell tumours: non-functional; insulinomas; gastrinomas; glucagonomas) – Cancer medular de tiroides – Paragangliomas – Feocromocitomas

• Más frecuentes intestino delgado y apéndice

Epidemiología rising incidence & prevalence (~ 5/100000) - the majority Israel: 300 new NETs/year

Modlin I., Oberg K. et al, Lancet Oncology, 2008

Terapia NET o Cirugía es la única forma de curación o Enfermedad metastásica  pobre respuesta a tratamientos oncológicos convencionales • Cirugía • Quimio-embolización

• Terapia con drogas – Tratamiento sintomático – Tratamiento antiproliferativo • Terapia antihormonal (Sandostatin) • Bioterapia (Sandostatin + Interferon) • Citotóxicos

• Terapia de receptores con péptidos marcados (PRRT)

Distribucion de Receptores- SST en NETs in vitro receptor status

• Gastrinoma, Glucagonoma

100 %

• Insulinoma

72%

• Carcinoides

88%

• Paraganglioma

92 %

• Cáncer Medular de Tiroides

38 %

• Ca. Pulmonar Células Pequeñas

57 %

• Feocromocitoma

73 % Reubi et al. JNM 1999 adapted from Curr Med Chem 2000

Porque Terapia con PAS ? • Relación background tumor alta • Imágenes diagnósticas con PAS marcados pueden utilizarse para eligir pacientes suceptibles de terapia. • Existe en la actualidad disponibilidad de moléculas marcadas.

Radioterapia con Péptidos Marcados • Presencia de receptores de somatostatina (SSR) en la membrana celular de tumores neuroendocrinos. • Péptidos radiomarcados análogos de la SST permiten de manera no tóxica el control tumoral.

• Radiación entregada específicamente a las células con SSR. • Tejido normal protegido

Tratamiento de TNE con radiofármacos • 1980’s

 I131-MIBG  gránulos secreción CA

• 1994 • Fines 90’s • 2000’s

 In111 –Pentatreotide  Y90-DOTA-TOC  Lu177-DOTA-TATE

Receptores Somatostatina

Péptidos Análogos de Somatostatina • ¿Isótopo? • ¿Quelante? • ¿Péptido?

Diseño de un Radiofármaco Específico

Antigeno

Ac. Monoclonal

Unión

Citotóxico

funcional

Radionucleidos

Avidina

Biotina

Ligando

Receptor

Ligando

quelante metálico

In-111

Y-90

Somatostatina-R

Octreotido

DOTA

Lu-177

Ga-68

Tc-99m

Re-186

Cu-64

Cu-67

Ag-111

Au-199

111In

68Ga

(β+)

90Y 177Lu

[DOTA0-Tyr3]-octreotide Receptor sst2

unión radionucleido

péptido

blanco

Radioisótopos de uso terapéutico

In 111

Y90 Lu177

Péptidos Análogos de Somatostatina

Diferentes péptidos Diferente comportamiento Diferente afinidad por SSR

DOTATATE vs DOTANOC Captación Bazo, hígado, riñón: = Tumoral > 4 veces Tiempo residencia tumor > 2.1 Retención corporal total <

< toxicidad médula ósea

DOTATATE

DOTANOC Kam R, et al

¿Que radiofármaco? Múltiples variables • Propias del radiofármaco • Características tumorales • Regulaciones locales • Recursos humanos capacitados • Costos

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Fundamentos Selección de pacientes Evaluación pre y post tratamiento Protocolos actuales Perspectivas Futuras

Criterios para terapia con PRRT • TNE inoperables y/o metastásicos • Expresion de receptores – Alta afinidad – Alta densidad ? – Distribución homogénea ? • Tumores radiosensibles

Criterios de Inclusión • TNE inoperable/metastásico • Tumor neuroendocrino metastásico con sobreexpresión de receptores de somatostatina • Creatinina plasmática 100.000 plaquetas • Sobrevida estimada > 6 meses • Autovalente

Criterios de Exclusión • • • • • • •

Mielosupresión Compromiso tumoral médula ósea Insuficiencia Renal Compromiso hepático extenso Embarazo/Lactancia Paciente no autovalente Incapacidad de dar consentimiento informado • Qumioterapia 6 semanas previas

Evaluación Post-terapia • Respuesta sintomática – Karnofsky – QoL • Respuesta Hormonal – Serotonina Plasmática – Cromogranina A – 5 HIAA urinario • Respuesta Tumoral

– WHO – RECIST

- SWOG - PERCIST

Evaluación Post-terapia • A las 4 semanas – Hemograma – Recuento plaquetas – Creatinina Plasmática – Perfil hepático • ¿Imágenes?

IMÁGENES EN TNE • RNM • TAC • Medicina Nuclear – In111 Octrotide – I131 MIBG – Tc99m Hynictoc – Ga68 DOTATATE

In111 Octreotide

– Análogo somatostatina – Alta afinidad por SSR2 y SSR5 – Sensibilidad 50-75%

Tc99m-HYNIC-TOC

Ga68 DOTATATE

Problemas con el uso del criterio “RECIST“ (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) de OMS en la evaluación de respuesta terapéutica

-1 ó 2 dimensions solamente - ¿Cuál es la cantidad de tumor vital?

RECIST

PERCIST (PET RESPONSE CRITERIA FOR SOLID TUMORS)

J. Nucl. Med. 2009;5 (Suppl):122S-150S

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Protocolos Actuales PRRT • • • • • •

Múltiples Similitudes No estandarizados Diferentes Isótopos, Péptidos Diferentes dosis Diferentes esquemas de administración

Protocolo PUC • Exámenes evaluación – Hematológica – Renal – Hepática • Evaluación Cardiológica • Suspensión octrotide • Consentimiento Informado • Dos vías venosas permeables • Pretratamiento con corticoides e.v. y antiheméticos. • Sandostatina subcutánea SOS

Protocolo PUC • • • •

Protección renal Infusión endovenosa del RF en 30 minutos. Obtención de imágenes a las 24 h. Control hematológico, renal y hepático a las 4 semanas. • Serotonina intraplaquetaria a las 4 semanas • Repetir dosis a los 2 meses • 4 dosis

Protección Renal  Solución aminoácidos al 5% (1500 cc) + Suero Ringer Lactato (500 cc), a pasar en 4 horas, 30 min antes de la dosis y 3.5 hrs después.  1 ampolla de Sulfato Magnesio / 500 cc de solución de aminoácidos. • Gelofusine: • 1 ml/Kg de peso a infundir en 10 minutos inmediatamente antes de la dosis. • 0,02 ml/Kg/min en infusión por 3 horas, a iniciar después de terminada la administración del radiofármaco

•Ausencia estudios randomizados •16 artículos; 5 péptidos •Diferentes TNE •Sobrevida promedio: 16 m - 46m •Mejoría calidad de vida

Respuesta Tumoral Observada en PRRT

Van Vliet et al. Neuroendocrinology 2012; Jan 10

Efectos Colaterales

Kwekkeboom et al., J Nucl Med 2005; 46:62S-66S

Efectos Colaterales • Agudos – Náuseas – Vómitos – Dolor abdominal • Tardíos – Nefrotoxicidad – Depresión médula ósea • Efectos tardíos severos raros.

25% 10% 10% 9% 4%

Efectos Colaterales Directamente relacionados con       

Dosis Radiofármaco Edad > 70 años Quimioterapia previa Clearance creatinina < 60 mL/min Metástasis Oseas Enfermedades Concomitantes: HTA, DM

Dosimetría (mGy/MBq) Lu177 DOTATATE

Y90 DOTATOC

Riñónes

0.9 + 0.3

1.06 + 10.3

Bazo

1.2 + 0.5

1.5 + 19.6

Hígado

0.3 + 1.0

0.1 + 2.6

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:1257 Radiopharm 2007; 22:406

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Perspectivas Futuras • • • • •

Dosimetría Repetir ciclos Uso combinado (Y90/Lu177; péptidos) Uso de quimioterápicos radiosensibiladores Tratamiento intraarterial

Conclusiones • En tumores neuroendocrinos metastásicos y/o inoperables, la terapia con pèptidos análogos de somatostatina es una alternativa real, con baja toxicidad renal, hepática y hematológica y buena tolerancia. • La mayoría de los pacientes sintomáticos (síndrome carcinoide) presentan remisión de sus síntomas y/o respuesta tumoral variable. • En un gran número de países de nuestra región existe el recurso humano y la infraestructura para implementar PPRT.

GRACIAS

Radioactive Art by Lulu ‘radiation can be your friend’