Estudio de Caso Clínico

Clinical Chemistry 54:10 1733–1737 (2008)

Una Nin˜a con Hinchazo´n Severa en las Manos y Calambres Abdominales Arturo Borzutzky,1,a Lynda C. Schneider,1 and Raif S. Geha1

´ N DEL CASO DESCRIPCIO Una nin˜a de 16 an˜os fue presentada en el a´rea de emergencia con hinchazo´n severa de su mano y antebrazo izquierdos. Sus sı´ntomas comenzaron 12 horas antes iniciando en el antebrazo y yendo progresivamente a la punta de los dedos. Reporto´ que sentı´a su antebrazo normal, pero que en su mano sentı´a un hormigueo y apenas podı´a mover los dedos. Tambie´n reporto´ que ma´s temprano habı´a tenido calambres moderadamente dolorosos en el abdomen. Nego´ tener urticaria o erupciones pruriginosas, dificultad para respirar u opresio´n en la garganta. Durante las semanas anteriores se habı´a sentido estresada debido al trabajo escolar y tambie´n habı´a desarrollado dolores de cabeza leves, rinorrea clara y catarro. Nunca habı´a tenido episodios de hinchazo´n en el pasado. La historia familiar revelo´ episodios similares en muchos miembros de la familia. El padre de la paciente y su hermana de 15 an˜os tenı´an historias de numerosos episodios de edema doloroso localizado desde la infancia. Su abuela paterna, bisabuelo y tatarabuelo murieron por asfixia debida a ataques de angioedema e hinchazo´n de la garganta. Su madre y su hermano de 13 an˜os eran sanos. En el examen, la paciente parecı´a estar bien y sin problemas respiratorios. Los signos vitales estaban estables. Su piel no tenı´a salpullido. Su extremidad izquierda superior estaba severamente hinchada desde el antebrazo hasta la punta de los dedos. Su mano izquierda estaba frı´a y el relleno capilar se retrasaba levemente. La paciente reporto´ una sensacio´n de hormigueo cuando sus dedos eran tocados en la superficie. La flexio´n y extensio´n de sus dedos estaban grandemente reducidas. El abdomen de la paciente era suave pero difusamente tierno, sin hepatosplenomegalia. No existı´a hinchazo´n en otra parte del cuerpo. Los resultados del examen fı´sico por otra parte, eran de poca importancia. La cuenta de sangre completa mostro´ leve leucocitosis con predominancia neutrofı´lica. La proteı´na C

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Division of Immunology, Children’s Hospital Boston, Harvard Medical School, Boston, MA. Dirigir correspondencia al autor a: Children’s Hospital Boston, Division of Immunology, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115. Fax 617-730-0249; e-mail [email protected]. 1 Abreviaturas no esta´ndar: HAE, angioedema hereditaria; C1-INH, Inhibidor de C1. a

reactiva era de 15 mg/L (intervalo de referencia ⬍5mg/ L), el C3 que´ de 1170 mg/L (intervalo de referencia 830-1770 mg/L), y el C4 fue de ⬍60 mg/L (intervalo de referencia 140 – 420 mg/L). ´N DISCUSIO El angioedema en una paciente con historia familiar positive y bajo C4 es caracterı´stica de angioedema hereditario(HAE).1 El HAE, un raro desorden gene´tico con herencia autosomal dominante, es causado por una deficiencia del inhibidor de C1 (C1-INH). La incidencia de HAE es estimada en 1 de 10 000 a 1 en 150 000, sin diferencia entre sexo o etnia (1 ). La enfermedad esta´ caracterizada por episodios recurrentes de hinchazo´n localizada subcuta´nea o mucosa que por lo general afecta las extremidades pero tambie´n involucra la cara, genitales, tronco, lengua, labios y laringe. Los ataques cuta´neos pueden ser temporalmente desfigurantes pero no son peligrosos. Adema´s, los pacientes con HAE frecuentemente tienen episodios de dolor abdominal debido a la hinchazo´n del intestino. Los ataques de dolor abdominal ocasionalmente llevan u una cirugı´a innecesaria debida a la suposicio´n de abdomen agudo. Los ataques de HAE por lo general no involucran urticaria o prurito, una caracterı´stica que ayuda a diferenciar el HAE de la angioedema ale´rgica. Sin embargo, aproximadamente en uno de tres pacientes de HAE puede no existir erupcio´n serpiginosa precediendo los ataques de angioedema. Los episodios por lo general se limitan por sı´ solos y tardan de uno a cinco dı´as, teniendo un inicio gradual y una gradual resolucio´n. Cuando la laringe esta´ comprometida, sin embargo, los ataques pueden llevar a asfixia y, si no es tratada a tiempo, la muerte. Muchos ataques son espora´dicos y no tienen un factor de inicio reconocible. Sin embargo, los pacientes reportan que los episodios son desencadenados por un trauma local o presio´n y en cerca de un tercio de los casos, por estre´s emocional. Otros desencadenadores reportados son infeccio´n, trabajo dental, cirugı´a, menstruacio´n, embarazo, anticonceptivos orales e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (2 ). La edad en la que los ataques comienzan es variable, muchos pacientes han tenido su primer ataque en la infancia o adolescencia. La frecuencia de los ataques 1733

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Figura 1. El inhibidor C1 juega un papel esencial de regulacio´n de funciones en el sistema de contacto (calicreı´naquinina) y el sistema complementario. Los efectos biolo´gicos de la bradicinina, un mediador de angioedema, tambie´n esta´n representados. Las lı´neas punteadas representan los caminos inhibidores. MASP, lectina vinculada a la manosa, asociada a serina proteasa. El contacto o sistema calicreı´na-quinina es una red de proteı´nas que modulan la inflamacio´n, presio´n sanguı´nea, coagulacio´n y dolor. El factor XII activado convierte la precalicreı´na en calicreı´na, y al final escinde la cininocreı´na de alto peso molecular en bradicinina, lo que media muchos de los efectos biolo´gicos de este sistema. La C1-INH es un inhibidor principal de la calicreı´na y el factor de coagulacio´n XII (fig. 1).

esta´ en el rango entre una vez a la semana y una vez cada pocos an˜os. A pesar del hecho de que el HAE es frecuentemente clasificado como una enfermedad ale´rgica, no lo es, y sus ataques no son mediados por la histamina (3 ). En 1963, Donaldson y Evans reconocieron que la concentracio´n de una proteı´na en suero, actualmente conocida como C1-INH era deficiente en la mayorı´a de los pacientes con HAE (4 ). Subsecuentemente, ma´s de 190 mutaciones diferentes del gen que codifica la C1INH, inhibidora de la serpina peptidasa, clado G (inhibidor de C1), segmento 1 (SERPING1), han sido descritas (5 ). Aproximadamente un 25% de los pacientes no tienen historia familiar, indicando que su enfermedad es atribuible a nuevas mutaciones. Existen 2 variantes principales de HAE. Tipo 1, que afecta al 85% de los pacientes, es caracterizada por bajas concentraciones de C1-INH atribuibles a mutaciones que llevan a que no exista sı´ntesis o a la falla en la secrecio´n de proteı´na. Tipo II, afecta al restante 15% de los pacientes que secretan un mutante de la proteı´na C1-INH no funcional, que por tanto tiene concentraciones incrementadas o normales de C1-INH en plasma. Un tercer tipo raro ha sido descrito en pacientes, predominantemente mujeres, que tienen concen1734 Clinical Chemistry 54:10 (2008)

traciones de C1-INH cerca del intervalo de referencia y una funcio´n normal de C1-INH. Este tipo de HAE puede deberse a un incremento de actividad del factor XII de coagulacio´n (6 ). La C1-INH es un inhibidor de serpina tipo proteasa, activa a trave´s de mu´ltiples proteasas de plasma. E´sta simula el sustrato de la proteasa y la atrapa a trave´s de uniones covalentes a su lugar activo. La C1-INH regula muchas de las cascadas mediadoras en el suero, los sistemas complementario y de contacto son mucho ma´s importantes. El sistema complementario consiste de las proteı´nas que participan en las defensas humorales inmunes del cuerpo. Tiene tres diferentes caminos (cla´sico, alternativo y de lectina) que difieren en sus mecanismos de activacio´n. Los tres caminos convergen en uno final comu´n en el nivel de activacio´n del componente complementario C3 y por lo tanto tiene los mismos efectos biolo´gicos, lo que incluye opsonizacio´n, lisis de pato´genos o ce´lulas anfitrio´n alteradas, inflamacio´n y quemotaxis. La C1-INH actu´a como el regulador primario del camino complementario cla´sico inhibiendo el C1r y C1s, dos componentes tempranos de este camino. Adema´s, la C1-INH ejerce un efecto inhibitorio en la lectina vinculante de manosa asociada a la serina proteasa 1, 2 dos encimas tempra-

Estudio de Caso Clínico nas del camino de la lectina (7 ). La C1-inh tambie´n ha reportado ser un regulador del camino alternativo de convertasa por vinculacio´n a la C3b, por tanto no a trave´s de un enlace covalente (8 ) (Fig. 1). Pato-fisiolo´gicamente, el angioedema es causado por fuga de ve´nulas post capilares y formacio´n de edema en el tejido suave subcuta´neo o mucoso. Despue´s de an˜os de debate acerca de si el angioedema es causado por activacio´n del sistema complementario o de contacto, actualmente se esta´ de acuerdo generalmente en que la bradicinina es probablemente el u´nico mediador de los ataques de angioedema en HAE (9 ). ´ STICO DEL HAE DIAGNO

El HAE se diagnostica a trave´s de la evaluacio´n de CaINH en suero. Ambas pruebas cuantitativa y funcional esta´n disponibles, lo que ayuda a determinar si un paciente tiene HAE tipo I o tipo II. El C2 y C4, ambos componentes tempranos del cla´sico camino complementario, son casi siempre bajos en pacientes con HAE, con C4 como la mejor prueba de deteccio´n. Debido a que el HAE por lo general implica una activacio´n constante esponta´nea de bajo grado, el C4 tambie´n puede ser bajo cuando los pacientes son asintoma´ticos. El C1q, otro complemento temprano de la proteı´na se encuentra cerca de los intervalos de referencia en HAE, pero la medicio´n de C1q es inu´til para diferenciar HAE de angioedema adquirida, una condicio´n en donde C1q es por lo general ma´s baja. La angioedema adquirida puede estar asociada con desordenes linfoproliferativos, o anticuerpos contra C1-INH deben ser sospechosos en pacientes sin historia familiar y con sı´ntomas que inician a una edad mayor. Las pruebas gene´ticas para el gen SERPING 1 tambie´n pueden hacerse pero son inusualmente innecesarias. TRATAMIENTO DE HAE

El tratamiento de HAE puede ser profila´ctico o directo a los ataques agudos. Los andro´genos atenuados han sido usados exitosamente para la profilaxis. Los efectos adversos laterales restringen su uso en nin˜os, sin embargo, y en ocasiones llevan a interrumpir el tratamiento, especialmente en mujeres. Para los ataques de angioedema existen tratamientos no aprobados en los EEUU. Actualmente han surgido terapias que pueden cambiar radicalmente el tratamiento de HAE como C1-INH purificado, que ha sido usado con efectividad en Europa por an˜os y el recombinante C1-INH. La acreditacio´n de la FDA para el uso de ambos tratamientos en los EEUU actualmente esta´ siendo buscada. Otras nuevas terapias prometedoras que esta´n siendo probadas que abordan directamente la patofisiologı´a de HAE, incluyendo un inhibidor de calicreı´na y un receptor de bradicinina (10 ).

PUNTOS PARA RECORDAR • El HAE, un desorden episo´dico de hinchazo´n hereditario autosomal dominante, es causado por deficiencia de C1-INH. • La deficiencia de C1-INH causa activacio´n del sistema complementario y de contacto. La bradicinina ha sido identificada como la sustancia ma´s probablemente responsable del angioedema. • Las manifestaciones clı´nicas incluyen hinchazo´n episo´dica de extremidades, dolor abdominal recurrente y ataques de angioedema de la laringe. Esto u´ltimo puede ser tratado de por vida • Se ha confirmado el diagno´stico cuantificando y midiendo la actividad funcional de C1-INH. El C4 es una buena prueba de diagno´stico debido a que es baja en la mayorı´a de los pacientes con HAE. • Las causas adquiridas de angioedema se deben considerar en pacientes mayores que no tienen una historia familiar de HAE.

´ N DEL CASO RESOLUCIO

La paciente del caso estuvo en observacio´n en el a´rea de emergencia por unas pocas horas, durante las cuales experimento´ un descenso en la hinchazo´n extrema y el dolor abdominal. Estudios adicionales mostraron una concentracio´n de C1-INH de 7 mg/L (intervalo de referencia 210 –390 mg/L) y un ensayo funcional de C1INH revelo´ un 38 –5 de actividad enzima´tica normal (intervalo de referencia ⬎68&). El diagno´stico de HAE tipo 1 fue establecido. Subsecuentemente la secuencia del gen de SERPING1 revelo´ una mutacio´n sin sentido (ARG472 stop). La paciente fue dada de alta en buenas condiciones y despue´s de 48 horas la hinchazo´n se resolvio´ por completo. Ella fue instruida para asistir a consulta al a´rea de emergencia ma´s cercana si se presentaba cualquier sı´ntoma de hinchazo´n oro-farı´ngea e informar a su dentista acerca de su condicio´n. Tambie´n se le advirtio´ contra viajar a a´reas remotas con dificultad para el acceso me´dico. En los siguientes an˜os desarrollo´ dos nuevos episodios de hinchazo´n extrema, posiblemente desencadenados por estre´s y/o infeccio´n viral. Debido a lo raro de los ataques de esta paciente y su juventud, no se inicio´ tratamiento profila´ctico. Durante las u´ltimas de´cadas, la investigacio´n combinada de clı´nicos y laboratoristas han elucidado la causa gene´tica y aclarado la patofisiologı´a de cua´l debio´ ser un sı´ndrome clı´nico misterioso. Esta mejora en la comprensio´n de HAE permite ahora buscar nuevas terapias que enfocan el mecanismo de la enfermedad y probablemente mejoren las vidas de pacientes que suClinical Chemistry 54:10 (2008) 1735

Estudio de Caso Clínico fren esta enfermedad. El HAE proporciona un claro ejemplo de co´mo la ciencia ba´sica contribuye en la comprensio´n de mecanismos de enfermedad y conducen a terapias especı´ficas efectivas.

Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han seguido los 3 siguientes reconocimientos: (a) contribuciones significativas para la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de ´estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Deslinde de los autores de posibles conflictos de intere´s: Sobre la presentacio´n, todos los autores elaboraron la forma de posible conflicto de intere´s. Posibles conflictos de intere´s. Empleo o liderazgo: No se declara. Papel del consultor o asesor: Lynda C. Schneider, Data Safety Monitoring Board for Dyax. Propiedad: No se declara. Honorarios: No se declara. Fondos de investigacio´n: Lynda C. Schneider, CSL Behring; Raif S. Geha, NIH Grant P01-AI-035714. Testimonio de expertos: No se declara. Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron participacio´n en el disen˜o del estudio, eleccio´n de pacientes reclutados, revisio´n e interpretacio´n de datos o preparacio´n y aprobacio´n del manuscrito.

Referencias 1. Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary angioedema: a broad review for clinicians (Angioedema hereditario: una amplia revision para medicos). Arch Intern Med 2001; 161:2417–2429.

2. Bowen T, Cicardi M, Bork K, Zuraw B, Frank M, Ritchie B, et al. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, VII (Angioedema hereditaria: una revision actualizada del estado del arte, VII). Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:S30 –S40. 3. Brickman CM, Frank MM, Kaliner M. Urine-histamine levels in patients with hereditary angioedema (HAE) [Niveles de histamine en orina en pacientes con angioedema hereditaria(HAE)]. J Allergy Clin Immunol 1988; 82:403– 406. 4. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C’ 1-esterase (Una anormalidad bioquı´mica en edema angioneuro´tico: ausencia de inhibidor de C’1-enterasa en suero). Am J Med 1963; 35:37– 44. 5. Kalma´r L, Heged°s T, Tordai A. HAEdb–C1 inhibitor gene mutation database (Base de datos del la mutacio´n del gen inhibidor HAEdb-C1). Disponible en: http://www.hae.enzim.hu/. Acceso en: Febrero 2008. 6. Cichon S, Martin L, Hennies HC, Mu¨ller F, Van Driessche K, Karpushova A, et al. Increased activity of coagulation factor XII (Hageman factor) causes hereditary angioedema type III [Actividad de coagulacio´n factor XII (factor Hageman) incrementada causa de angioedema tipo III hereditaria]. Am J Hum Genet 2006; 79:1098 –1104. 7. Matsushita M, Thiel S, Jensenius JC, Terai I, Fujita T. Proteolytic activities of two types of mannose-binding lectin-associated serine protease (Actividades proteolı´ticas de dos tipos de lectina vinculada a manosa asociada a serina protease). J Immunol 2000; 165:2637–2642. 8. Jiang H, Wagner E, Zhang H, Frank MM. Complement 1 inhibitor is a regulator of the alternative complement pathway (El inhibidor del complemento 1 es un regulador del camino alternative del complement). J Exp Med 2001; 194:1609 –1616. 9. Davis AE, 3rd. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, III: mechanisms of hereditary angioedema (Angioedema hereditario: una revision actualizada del estado del arte, III: mecanismos de angioedema hereditario). Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:S7–S12. 10. Frank MM, Jiang H. New therapies for hereditary angioedema: disease outlook changes dramatically (Nuevas terapias para angioedema hereditario: una perspective de cambios drama´ticos de la enfermedad). J Allergy Clin Immunol 2008; 121:272–280.

Comentario Michael M. Frank

En los pasados 50 an˜os, nuestra comprensio´n del angioedema hereditario (HAE) se ha expandido notablemente. Sin embargo, el HAE fue definido primero en te´rminos genereales en el siglo XIX, actualmente tenemos una visio´n extensa de la expresio´n clı´nica, causa, patofisiologı´a y tratamiento de la enfermedad, por lo que el HAE representa una historia de e´xito para la medicina moderna. Sabemos que el estre´s emocional, trauma y factores endo´crinos pueden contribuir a desencadenar la enfermedad. El padecimiento tiene una sintomatologı´a u´nica, en ocasiones se puede hacer el diagno´stico u´nicamente con la historia clı´nica. Las observaciones de que la enfermedad puede volverse ma´s severa durante la pubertad y de que

Duke University Medical Center, Durham, NC. Dirigir correspondencia al autor a: Duke University Medical Center, DUMC 3010, 445 Sands Bld, Box 3352, Durham, NC, 27710. Fax 919-681-0847; e-mail [email protected].

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los sı´ntomas de estro´genos marcadamente exacerbados llevan al uso empı´rico de andro´genos en el tratamiento. A su vez, este tratamiento lleva a un alto decremento en mortalidad porque los pacientes tienen menos ataques de las vı´as ae´reas peligrosas para la vida. Debido a que el HSAE es ciertamente una rara enfermedad, ocasionalmente el diagno´stico es equivocado si no se toma en cuenta las caracterı´sticas reportadas en la historia clı´nica. Los pacientes ocasionalmente pasan de´cadas sin un diagno´stico apropiado. Cuando publicamos nuestro estudio detallado de expresio´n clı´nica de la enfermedad en 1976, encontramos que despue´s del inicio de los ataques en un promedio de 21 an˜os pasados los pacientes han recibido un diagno´stico apropiado (1 ). Estos pacientes estuvieron en alto riesgo de ataque de las vı´as ae´reas y asfixia. Tambie´n notamos que aproximadamente el 30% de parientes afectados de nuestros pacientes habı´an fallecido por edema de las vı´as respiratorias altas. Ma´s recientemente, una compan˜´ıa

Estudio de Caso Clínico farmace´utica reporto´ que en pacientes europeos habı´an pasado 9 an˜os entre el inicio de los ataques y el diagno´stico. Este lapso de tiempo es obviamente inaceptable, dado el hecho de que hay tratamientos exitosos disponibles, y muestra que la educacio´n de me´dicos como de pacientes todavı´a es desesperadamente necesaria. Como se presenta en el estudio de caso clı´nico, hay en el horizonte nuevas y mejores terapias para HAE. Au´n en ausencia de la terapia gene´tica, esta enfermedad hereditaria puede ser considerada una condicio´n menor y no una enfermedad de tratamiento de por vida.

Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han seguido los 3

siguientes reconocimientos: (a) contribuciones significativas para la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de ´estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Deslinde de posibles conflictos de intere´s de los autores. Ningu´n autor declaro´ algu´n posible conflicto de intere´s. Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron participacio´n en el disen˜o del estudio, eleccio´n de pacientes reclutados, revisio´n e interpretacio´n de datos o preparacio´n y aprobacio´n del manuscrito.

Referencias 1. Frank MM, Gelfand JA, Atkinson JP. Hereditary angioedema: the clinical syndrome and its management (Angioedema hereditario: el sı´ndrome clinic y su manejo). Ann Intern Med 1976; 84:580 –593.

Comentario Bruce L. Zuraw

El angioedema hereditario (HAE) es una enfermedad poco comu´n causada por las mutaciones en el gen SERPING 1, que codifica para la proteı´na inhibidora de C1 (C1-INH) y se transmite de un modo dominante autosomal con alta penetancia. Se tiene la sospecha clı´nica que debe confirmarse por una historia de angioedema recurrente, como en la paciente descrita en el reporte de caso de Borzutzky et al. El diagno´stico necesita de confirmacio´n del laboratorio. El estudio de pacientes por medicio´n de concentraciones de C4 es u´til para excluir el diagno´stico de HAE. Au´n cuando permanece asintoma´tico, los pacientes con HAE casi siempre tienen bajo C4, y las concentraciones de e´ste son invariablemente bajas durante los ataques. Par establecer el diagno´stico, se debe demostrar decremento en concentraciones de C1-INH o su funcionamiento. En el 85% de los pacientes con HAE tipo I, el diagno´stico se puede establecer midiendo concentraciones antige´nicas de C1-INH. En HAE tipo II se requiere la demostracio´n de baja actividad funcional de C1-INH. La sensibilidad diagno´stica de estos estudios no es ideal, sin embargo. Por tanto, en algunos casos se requiere una secuencia del gen SERPING 1 para establecer el diagno´stico del HAE tipo II. Sin embargo las mutaciones que llevan a que ocurra el C1-INH tipo 1 a trave´s del gen y tambie´n en casi todas las mutacionesC1-INH tipo II, ocurren cerca del centro reactivo Arg444-Thr445 de SERPING 1, por tanto se simplifica la estrategia de secuenciacio´n. El HAE con funcio´n normal de C1-INH en principio, pero no exclusivamente, afecta a mujeres y parece ser transmitido de modo dominante autosomal con baja

Department of Medicine, University of California San Diego, CA. Dirigir correspondencia al autor a: 9500 Gilman Dr., Mailcode 0732, La Jolla, CA 92093-0732; e-mail [email protected].

penetrancia. En algunas familias, los individuos con HAE y funcio´n normal de C1-INH tienen una ganancia en la funcio´n de mutacio´n en el factor de coagulacio´n XII que puede resultar en aumento en la generacio´n de bradicinina. Con los me´todos actuales es difı´cil confirmar un diagno´stico de HAE en pacientes con funcio´n normal de C1-INH. Adema´s de la funcio´n normal de C1-INH, estos pacientes tienen concentraciones de C1-INH dentro de los intervalos de referencia. La secuenciacio´n de coagulacio´n XII puede confirmar el diagno´stico, pero solamente en un pequen˜o grupo de pacientes. Se necesita urgentemente una mejor comprensio´n de lo que subyace en la etiologı´a molecular y las estrategias de diagno´stico para esta enfermedad.

Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han seguido los 3 siguientes reconocimientos: (a) contribuciones significativas para la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de ´estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Deslinde de posibles conflictos de intere´s de los autores: Sobre la presentacio´n, todos los autores elaboraron la forma de posibles conflictos de intere´s. Posibles conflictos de intere´s. Empleo o liderazgo: No se declara. Papel del consultor o asesor: B. Zuraw, Lev Pharmaceuticals, Jerini, CSL Behring, and Dyax. Propiedad: No se declara. Honorarios: No se declara. Fondos de investigacio´n: B. Zuraw, NIH, CDC, Lev Pharmaceuticals, and Pharming. Testimonio de expertos: B. Zuraw, Lev Pharmaceuticals. Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron participacio´n en el disen˜o del estudio, eleccio´n de pacientes reclutados, revisio´n e interpretacio´n de datos o preparacio´n y aprobacio´n del manuscrito.

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