Universidad Austral de Chile Facultad de Ciencias Escuela de Química y Farmacia

PROFESOR PATROCINANTE: Jorge Soto B. INSTITUCIÓN : Laboratorio Petrizzio S.A.

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M. INSTITUTO : Farmacia FACULTAD : Ciencias

“CALIFICACIÓN DE EQUIPOS Y EVALUACIÓN DE PROCESOS DE FABRICACIÓN DE GRANELES EN EL DEPARTAMENTO DE PRODUCCIÓN DE LABORATORIO PETRIZZIO S.A.”

Internado presentado como parte de los requisitos para optar al Título de Químico Farmacéutico.

DANIEL IVÁN BARRÍA AGUILAR VALDIVIA-CHILE 2010

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“ LA SABIDURÍA SUPREMA ES TENER SUEÑOS BASTANTE GRANDES PARA NO PERDERLOS DE VISTA MIENTRAS SE PERSIGUEN ” William Faulkner

Dedicado a mis padres Iván y Alicia y a mi hermano Rodrigo, Los amo.

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AGRADECIMIENTOS

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A Dios por la posibilidad de haber triunfado en mis estudios, por todas las puertas que ha abierto en mi camino y seguirá abriendo; por todas las personas que ha cruzado en mi camino y me han ayudado a crecer en la vida.

•

A mis padres Iván y Alicia, por amarme incondicionalmente, apoyarme en todo lo que he decidido emprender, por darme la posibilidad de estudiar y ser un profesional. Porque siempre nosotros sus hijos fuimos y somos la prioridad en sus vidas. Gracias Papás porque todo lo que voy consiguiendo en la vida, son los frutos de la educación y valores que ustedes me han entregado.

•

A mi Hermano Rodrigo, simplemente por ser mi “hermano”, gracias por ser mi hermano, amigo y colega, gracias por todo lo compartido en nuestras vidas.

•

A mi amor Loreto por entregarme todo su cariño y apoyo incondicional en este largo camino, por la comprensión en los momentos difíciles, las alegrías compartidas y espero sigamos compartiendo.

•

A mis familiares cercanos: abuelos, tíos, primos y sobrino, por apoyarme en todas las circunstancias de la vida.

•

A mis profesores Alejandro Jerez y Annemarie Nielsen por todos los conocimientos entregados en mi etapa de estudios, por haber confiado en mí y apoyado en la recta final de mi carrera.

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•

A la Sra. Tamara Zurich, Q.F. Director Técnico del Laboratorio, por haber confiado en mí y apoyado en todo a lo largo de mi internado.

•

A Don Jorge Soto, Q.F. Jefe de Producción del Laboratorio por haberme acogido y acompañado en todo mi internado, por la paciencia y disposición a enseñar y trabajar conmigo. Por la amistad y consejos otorgados.

•

A todas aquellas personas que hicieron grata mi estadía en el Laboratorio: Sra. María Victoria, Srta. Caroline, Don Leo, Anita, Claudia, Gaby, Claudio, Reinaldo y Daniel.

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A todos mis amigos y personas cercanas que colaboraron en mi desarrollo académico.

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TABLA DE CONTENIDOS

Abreviatura………………………………………………………………………………………7 Índice de tablas…………………………………………………………………………………8 Índice de gráficos……………………………………………………………………………..10 Índice de figuras………………………………………………………………………………11 Resumen........................................................................................................................12 Summary……………………………………………………………………………………….13 I. Introducción................................................................................................................14 1.1 Descripción de la Planta de Producción………………………………………...14 1.2 Concepto de calidad.………………………………………………………………19 1.3 Buenas prácticas de manufactura (BPM)….……………………...…………….22 1.4 Validación - generalidades……...………………………………………………...26 1.4.1 Validación de procesos………………………………………………….27 1.4.2 Tipos de validación………………………………………………………28 1.4.3 Beneficios de validar procesos…………………………………………32 1.5 Calificación………………………………………………………………………….32 1.5.1 Etapas de calificación……………………………………………………33 1.6 Fundamento del trabajo realizado en Laboratorio Petrizzio S.A……………..34 II. Objetivos....................................................................................................................38 2.1 Objetivo general……………………………………………………………………38 2.2 Objetivos específicos………………………………………………………………38 III. Desarrollo del seminario de investigación: “Calificación de equipos y evaluación de procesos de fabricación de graneles en el DEPARTAMENTO DE PRODUCCIÓN DE LABORATORIO PETRIZZIO S.A.”.................................................40 3.1 Materiales......................................................................................................40 3.1.1 Calificación Reactores de Producción…………………………………40

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3.1.2 Calificación Viscosímetro Brookfield RVT…………………………….40 3.1.3 Calificación Peachímetro Metrohm 827……………………………….41 3.1.4 Evaluación de procesos de fabricación……………………………….41 3.2 Metodología...................................................................................................42 3.2.1 Calificación Reactores de Producción…………………………………42 3.2.2 Calificación Viscosímetro Brookfield ………………………………….55 3.2.3 Calificación Peachímetro Metrohm ……………………………………61 3.2.4 Evaluación de procesos de fabricación……………………………….64 3.3 Resultados…………………………………………………………………………71 3.3.1 Resultados calificación Reactor Trevi-1000………………………….71 3.3.2 Resultados calificación viscosímetro Brookfield……………………..82 3.3.3 Resultados calificación peachímetro Metrohm……………………….84 3.4 Protocolo evaluación de proceso de fabricación de Crema Protectora FPS-50..................................................................................................................90 IV. Discusión………………………………………..........................................................119 V. Conclusiones……………………………………………………………………………..126 VI. Proyecciones...........................…………………………………………………………129 VII. Referencias Bibliográficas...………………………………………………………….130 VIII. Anexos……………………...……………………………………………………………134 Anexo 1: Organigrama Laboratorio Petrizzio S.A…………………………………134 Anexo 2: Protocolo Calificación Reactores de Producción………………………135 Anexo 3: Protocolo Calificación viscosímetro Brookfield RVT…………………...141 Anexo 4: Protocolo Calificación peachímetro Metrohm 827……………………..146 Anexo 5: Procesos de fabricación evaluados de manera satisfactoria…………150 Anexo 6: Equipos Calificados………………………………………………………. 152

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ABREVIATURA

I.

BPM: Buenas Prácticas de Manufactura.

II.

POS: Procedimiento Operativo Estándar.

III.

CD: Calificación de Diseño.

IV.

CI: Calificación de Instalación.

V.

CO: Calificación de Operación.

VI.

CF: Calificación de Funcionamiento.

VII.

DQ: Design Qualification.

VIII.

IQ: Installation Qualification.

IX.

OQ: Operation Qualification.

X.

PQ: Performance Qualification.

XI.

FPS: Factor de Protección Solar.

XII.

ISP: Instituto de Salud Pública.

XIII.

MINSAL: Ministerio de Salud Pública.

XIV.

OMS: Organización Mundial de la Salud.

XV.

PAF: Prácticas Adecuadas de Fabricación.

XVI.

CEE: Comisión de las Comunidades Europeas.

XVII.

COLIPA: The European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association.

XVIII.

ISO: International Standard Organization.

XIX.

MERCOSUR: Mercado Común del Sur.

XX.

UE: Unión Europea.

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ÍNDICE DE TABLAS

Tabla N°1: Descripción Reactor Trevi-1000………………………………………………...71 Tabla N°2: Verificación de componentes Reactor Trevi-1000……………………………73 Tabla N°3: Comprobación especificaciones componentes Reactor Trevi-1000………..74 Tabla N°4: Marcha y detención en condiciones normales Reactor Trevi-1000………...75 Tabla N°5: Puesta en marcha y detención en caso de corte de energía eléctrica……..75 Tabla N°6: Verificación de la operación y funcionamiento general del sistema………..76 Tabla N°7: Funcionamiento del panel de operaciones…………………………………….76 Tabla N°8: Resultados operación de sistemas de apoyo…………………………………77 Tabla N°9: Funcionamiento sensores de cabezal de Reactor……………………………78 Tabla N°10: Funcionamiento marcadores de temperatura Reactor principal…………..79 Tabla N°11: Funcionamiento marcadores de temperatura Reactor auxiliar…………….79 Tabla N°12: Funcionamiento sistema contrarrotante……………………………………...80 Tabla N°13: Funcionamiento sistema de vapor…………………………………………….80 Tabla N°14: Funcionamiento sistema de agua……………………………………………..80 Tabla N°15: Resultados Calificación de Instalación viscosímetro RVT………………….82 Tabla N°16: Resultados chequeo de oscilación (primera prueba)……………………….83 Tabla N°17: Resultados chequeo de oscilación (segunda prueba)……………………...83 Tabla N°18: Resultados verificación eje de rotación………………………………………84 Tabla N°19: Resultados Calificación de Instalación peachímetro Metrohm…………….84 Tabla N°20: Funcionalidad del teclado peachímetro Metrohm…………………………...85 Tabla N°21: Resultados calibración de pH………………………………………………….86 Tabla N°22: Resultados chequeo de pendiente y voltaje peachímetro Metrohm………87 Tabla N°23: Resultados Calificación Funcional peachímetro con buffer 4.00………….88 Tabla N°24: Resultados calificación Funcional peachímetro con buffer 7.00…………..88 Tabla N°25: Fórmula patrón Crema Protectora FPS-50…………………………………..94

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Tabla N°26: Equipos utilizados en manufactura de Crema Protectora FPS-50………..95 Tabla N°27: Equipos utilizados en Control de Calidad para análisis…………………….95 Tabla N°28: Resultados proceso de emulsión……………………………………………102 Tabla N°29: Resultados pH Eusolex 232 neutralizado…………………………………..102 Tabla N°30: Aspecto luego de la emulsión………………………………………………..103 Tabla N°31: Resultados viscosidad Crema Protectora FPS-50………………...………104 Tabla N°32: Resultados pH Crema Protectora FPS-50………………………………….104 Tabla N°33: Resultados peso neto final Crema Protectora FPS-50……………………105 Tabla N°34: Resultados prueba de estabilidad de emulsión……………………………106 Tabla N°35: Resultados evaluación características organolépticas……………………106 Tabla N°36: Pesos de estándar para valoración de filtros solares……………………..109 Tabla N°37: Resumen de resultados de tres inyecciones de estándar………………..111 Tabla N°38: Resumen de resultados inyecciones muestra 0510619…………………..113 Tabla N°39: Resumen de resultados inyecciones muestra 0510628…………………..115 Tabla N°40: Resumen de resultados inyecciones muestra 0610722…………………..117

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ÍNDICE DE GRÁFICOS

Gráfico N°1: Inyección n°1 estándar………………………………………………………109 Gráfico N°2: Inyección n°2 estándar………………………………………………………110 Gráfico N°3: Inyección n°3 estándar………………………………………………………110 Gráfico N°4: Inyección n°1 muestra serie 0510619……………………………………...112 Gráfico N°5: Inyección n°2 muestra serie 0510619……………………………………...112 Gráfico N°6: Inyección n°1 muestra serie 0510628……………………………………...114 Gráfico N°7: Inyección n°2 muestra serie 0510628……………………………………...114 Gráfico N°8: Inyección n°1 muestra serie 0610722……………………………………...116 Gráfico N°9: Inyección n°2 muestra serie 0610722……………………………………...116

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ÍNDICE DE FIGURAS

Figura N°1: Diagrama de flujo del proceso de fabricación de Crema Protectora FPS50………………………………………………………………………………………………...96

Figura N°2: Esquema de fabricación de Crema Protectora FPS-50…………………….98

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RESUMEN

Se realizó un seminario de investigación en Industria Cosmética, enfocado a evaluar procesos de fabricación de productos a granel, previa calificación de equipos de producción y analíticos; aportando así a un elevado control de procesos. Para ello se realizó una recopilación de información de los equipos a partir de sus manuales, especificaciones e información otorgada por proveedores, con el fin de aplicar el proceso de calificación de Instalación, Operación y Funcionamiento a los siguientes equipos: Reactor Trevi PCTF-1000, Reactor Trevi PCTV-500, Reactor Dulox Termo1000, Reactor Dulox Termo-300, Reactor Dulox Termo-60, Viscosímetro Brookfield RVT y Peachímetro Metrohm 827. Se diseñaron y aplicaron protocolos de calificación para los equipos mencionados, generándose un informe de calificación con los resultados de cada una de las pruebas. Para realizar la evaluación de procesos de fabricación de graneles se basó en estudios de validación concurrente de procesos. Se siguieron en terreno tres procesos consecutivos de fabricación de cada producto en análisis, observando las etapas críticas del proceso y el cumplimiento del P.O.S. de fabricación. Para evaluar el proceso se realizaron controles en proceso y de producto a granel en el Departamento de Control de Calidad para compararlos con los criterios de aceptación establecidos para cada producto en análisis. Se analizó: pH, viscosidad, estabilidad, características organolépticas y se valoraron los filtros solares de la fórmula; acorde a lo estipulado por el Instituto de Salud Pública.

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SUMMARY An investigation seminary was realised in Cosmetic Industry, focused to evaluate processes of product manufacture in bulk, previous qualification of analytical equipment of production and; thus contributing to a high process control. For it a compilation of information of the equipment from its manuals was realised, specifications and information granted by suppliers, with the purpose of to apply the process of qualification of Installation, Operation and Operation to the following equipment: Reactor Trevi PCTF1000, Reactor Trevi PCTV-500, Reactor Dulox Termo-1000, Reactor Dulox Termo-300, Reactor Dulox Termo-60, Viscometer Brookfield RVT and pHmeter Metrohm 827. Protocols of qualification for the mentioned equipment were designed and applied, being generated a report of qualification with the results of each one of the tests. All the equipment approved the procedure of qualification for their use proposed in the laboratory. In order to realise the evaluation of processes of manufacture of bulks one was based on studies of concurrent validation of processes. Three consecutive processes of manufacture of each product in analysis were followed in land, observing the stages critics of the process and the fulfillment of the P.O.S of manufacture. In order to evaluate the process controls were realised in process and of product in bulk in the Department of Quality control to compare them with the established defect acceptance numbers for each product in analysis. It was analyzed: pH, viscosity, stability, organoleptic characteristics and evaluated the solar filters of the formulation; agreed to the stipulated thing by the Institute of Public Health.

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I. INTRODUCCIÓN 1.1 DESCRIPCIÓN DE LA PLANTA DE PRODUCCIÓN. Si acudimos a las primeras referencias de la historia cosmética nos encontramos que está asociada con la medicina y las prácticas religiosas o simplemente a la higiene y el embellecimiento (Deon, 2006). En el antiguo Egipto, así como en la actualidad ha existido la capacidad de fabricar productos de síntesis, algunos de ellos para conseguir ciertas virtudes terapéuticas; por lo tanto la cosmética no es un patrimonio de la Era Moderna. En el Egipto de hace 4.000 años ya se conocían las técnicas más sofisticadas de maquillaje y fabricaban productos de síntesis para embellecer y, quizá, curar o prevenir cierto tipo de enfermedades, en hombres, mujeres y niños (Deon, 2006). La palabra cosmético procede del griego “Kosmetés”, traducido como “que pone en orden” o “que adorna” (Deon, 2006). Se entenderá por cosmético cualquier preparado que se destine a ser aplicado externamente al cuerpo humano con fines de embellecimiento, modificación de su aspecto físico o conservación de las condiciones físico-químicas normales de la piel y de sus anexos (ISP, 2010; D.S. 239/02). Laboratorio Petrizzio S.A. es una empresa nacional que lleva más de 50 años en el mundo de la cosmética y cuenta con numerosos productos con posicionamiento en el mercado. Su línea de producción es muy amplia y variada e incluye una completa línea de productos de protección solar, perfumes y colonias, línea completa de tratamiento facial, línea completa para el cuidado de las manos, productos para el cuidado y protección corporal y una línea completa de maquillaje, entre otros; todos ellos son analizados por el Departamento de Control de Calidad de Laboratorio Petrizzio S.A.

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Laboratorio Petrizzio S.A. cuenta con distintos departamentos cada uno con una función específica para el desarrollo y proyección de la empresa, los cuales son dirigidos por una Gerencia General (Anexo 1). Dentro de las dependencias se encuentra la Planta de Producción, en ella se encuentran el Departamento de Producción y el Departamento de Control de Calidad. El Departamento de Producción, es el encargado de elaborar un plan de producción en base a las exigencias establecidas por el plan de ventas, y además, este departamento

debe

ejecutar

dicha

planificación,

fabricando,

envasando

y

acondicionando los productos cosméticos, de acuerdo a las exigencias de calidad existentes en el país y adoptadas por el laboratorio. De este departamento dependen las áreas de fabricación, envasado y acondicionado, sección caldera y la bodega de materias primas y material de envase-empaque. Cada sección tiene un jefe o supervisor, todos bajo la supervisión del Q.F. Jefe de Producción, quien es el responsable de dar curso al plan de producción elaborado por el Q.F. Director Técnico. La sección de acondicionado es un área destinado al envase-empaque de los productos fabricados, consta de líneas de envasado donde el producto se adapta en su envase primario y secundario, si es que lo posee. La bodega de materias primas es un recinto cerrado destinado a la recepción, almacenamiento, fraccionamiento y despacho de materias primas a las salas de fabricación.

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La bodega de materiales envase-empaque es un recinto destinado a la recepción, almacenamiento, revisión y aprobación de Control de Calidad para luego ser despachados a la sección de acondicionado. La sección caldera es un recinto destinado a mantener el funcionamiento eficiente de los equipos de caldera y de tratamiento de agua purificada para la planta, y abastecimiento de la misma. También está destinado a la entrega de energía por medio de generadores a las distintas secciones para el óptimo funcionamiento de los equipos y reactores en condiciones de emergencia. El área de fabricación cuenta con cuatro secciones: Sección Cremas y Protectores Solares: Consta de seis salas de fabricación con equipos como Reactor Trevi PCTF-1000, Reactor Trevi PCTV-500, Reactor Dulox Termo-1000 y 300 Kg de capacidad. Las líneas de productos que destacan en la sección corresponden a: Línea Miel® (cremas y tónicos), Línea Jeans Les Pins® (Cremas), Línea Pielarmina® (cremas) y Línea Rayito de Sol® correspondiente a bronceadores y protectores solares. Sección Perfumería: Esta se encuentra en una sala aislada, está destinada a la fabricación de perfumes, colonias y lociones para después de afeitarse, filtración de colonias y almacenamiento y control de alcohol para ser utilizado como materia prima en la fabricación de diversos productos cosméticos. También en esta sección se encuentra una cámara de refrigeración destinada a la etapa de maceración de los procesos de producción de esta sección.

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Sección Maquillaje: Es una sala de fabricación que cuenta con dos reactores de producción destinados a la fabricación de máscaras de pestañas y brillos labiales de líneas Lip Gloss y Lip Glass. Sección Cuarentena: Es una sala donde se realiza el pesaje y almacenamiento de los productos a granel fabricados a la espera de la aprobación del Departamento de Control

de

Calidad,

para

posteriormente

ser

envasados

en

el

área

de

acondicionamiento. Dentro de esta misma sección se almacenan los productos a granel aprobados por Control de Calidad. A continuación se realizará una breve descripción del cargo de los dos Químicos Farmacéuticos que trabajan en el Departamento de Producción: Q.F. Director Técnico y Q.F. Jefe de Producción. Director Técnico: -

Representa al laboratorio ante la Autoridad Sanitaria.

-

Es responsable de la organización del proceso de producción conforme a los requerimientos comerciales del laboratorio.

-

Le corresponde impulsar el desarrollo de los componentes del proceso de producción en el orden técnico, por ejemplo adquisición de equipos y maquinaria, materiales para la producción etc.

-

Es responsable de garantizar la conformidad de la fórmula de los productos que se elaboren, envasen o importen con la declarada y aprobada en los documentos del registro.

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-

Es responsable de observar y hacer cumplir las buenas prácticas de manufactura (ISP, 1995; Descripción de cargos Laboratorio Petrizzio S.A., 2009).

Jefe de Producción: -

Realizar todas las acciones concernientes a fabricar productos de calidad y en conformidad con lo declarado en el Registro Sanitario, incluyendo la supervisión de instalaciones, personal, equipos y cualquier factor que influya en la calidad de los productos.

-

Coordinar y realizar todas las gestiones y acciones destinadas a llevar a cabo el plan de producción en los plazos y términos requeridos.

-

Supervisar y velar por el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura y Procedimientos Operativos Estándar (P.O.S.) tanto por parte del personal como en las instalaciones de producción.

-

Velar por el cumplimiento de la normas de higiene y seguridad al interior de las instalaciones de producción (ISP, 1995; Descripción de cargos Lab. Petrizzio S.A., 2009).

La Planta de Producción cuenta además con su propio Departamento de Control de Calidad, el cual es independiente del Departamento de Producción. Está destinado al análisis de materias primas, materiales de envase-empaque, productos intermedios, a granel y productos terminados, todos con el fin de asegurar que la calidad de ellos, esté acorde con sus especificaciones. El control de calidad se refiere al muestreo, especificaciones

y

ensayos,

así

como a la organización,

documentación

y

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procedimientos de aprobación que garantizan la realización de los ensayos pertinentes y necesarios y la no aprobación de los materiales para su uso ni de los productos para su venta o distribución hasta que su calidad haya sido considerada satisfactoria.

1.2 CONCEPTO DE CALIDAD La palabra “calidad” se define como “la totalidad de las características de una entidad que le confieren aptitud para satisfacer necesidades establecidas o implícitas” (ISO 9000:2000). La política de la calidad y los objetivos de la calidad se establecen para proporcionar un punto de referencia para dirigir una organización. Ambos determinan los resultados deseados y ayudan a la organización a aplicar sus recursos para alcanzar dichos resultados. La política de la calidad proporciona un marco de referencia para establecer y revisar los objetivos de la calidad. Los objetivos de la calidad tienen que ser coherentes con la política de la calidad y el compromiso de mejora continua y su logro debe poder medirse. El logro de los objetivos de la calidad puede tener un impacto positivo sobre la calidad del producto, la eficacia operativa y el desempeño financiero y, en consecuencia, sobre la satisfacción y la confianza de una organización (ISO 9000:2000).

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Para que una empresa u organización funcione de manera eficaz, tiene que identificar y gestionar actividades relacionadas entre sí. Una actividad que se gestiona con el fin de permitir que los elementos de entrada se transformen en resultados, se puede considerar como un proceso. Una de las ventajas de procesos adecuados es el control continuo que proporciona sobre los vínculos entre los procesos individuales dentro de un sistema de procesos, así como sobre su combinación e interacción (ISO 9001:2000). Para cumplir con los objetivos de la calidad que una empresa se propone, es de vital importancia establecer, documentar y mantener un sistema de gestión de la calidad y mejorar continuamente de acuerdo a los objetivos propuestos. Para ello se debe: -

identificar procesos y determinar la secuencia e interacción de éstos.

-

determinar los criterios y métodos necesarios para asegurarse de que tanto la operación como el control de estos procesos sean eficaces.

-

realizar el seguimiento, la medición y el análisis de los procesos.

-

implementar las acciones necesarias para alcanzar los resultados planificados y la mejora continua de estos procesos (ISO 9001:2000).

Sin duda para un laboratorio de manufactura es de suma importancia un control de la producción, para lo cual se deben planificar y llevar a cabo la producción bajo condiciones controladas. La organización debe validar aquellos procesos de producción en que las deficiencias se hagan aparentes durante la manufactura o después de que el producto se esté utilizando. La validación debe demostrar la capacidad de estos procesos para alcanzar los resultados planificados, para ello debe incluir:

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-

los criterios definidos para la revisión y aprobación de los procesos.

-

la aprobación de equipos y calificación del personal.

-

el uso de métodos y procedimientos específicos

-

los requisitos de los registros pertinentes.

-

revalidación cuando sea necesario (ISO 9001:2000).

Tanto en la industria farmacéutica como cosmética, la administración de la calidad se define como el aspecto de la función administrativa que determina y pone en práctica la “política de la calidad”, es decir la orientación y las intenciones generales de un organismo en lo que respecta a la calidad, en la forma como lo expresan y lo autorizan las autoridades superiores de dicho organismo. Los elementos básicos de la administración de la calidad son: -

Infraestructura apropiada que abarque la estructura, procedimientos, procesos y recursos.

-

Acciones sistemáticas necesarias para asegurar la confianza suficiente en que el producto satisface determinadas condiciones de calidad. El conjunto de esas acciones se denomina “garantía de la calidad”.

Los conceptos de calidad, buenas prácticas de manufactura, garantía y control de la calidad constituyen aspectos de la administración de la calidad que se relacionan entre sí; es de fundamental importancia su relación con la fabricación y el control de los productos farmacéuticos y cosméticos (OMS, 1992).

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1.3 BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (BPM). Al igual que los medicamentos, los productos cosméticos deben ser fabricados bajo normas específicas de Buenas Prácticas de Manufactura, para garantizar su calidad. Los productos de higiene, cosméticos y perfume deben ser seguros bajo las condiciones normales o previsibles de uso (Mercosur, 1996). Las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM o GMP, “Good Manufacturing Practices”) constituyen la parte del Aseguramiento de la Calidad que garantiza que los productos sean fabricados y controlados consistentemente, de acuerdo a estándares apropiados para su finalidad de uso, como lo requieren las especificaciones del producto (ISP, 2010). Estas normas de buenas prácticas de manufactura reflejan los requisitos mínimos indispensables a ser utilizados por las industrias que elaboran tales productos, en su producción, envasado, almacenamiento, control de calidad y distribución de los productos referidos y son necesarias para garantizar la calidad de ellos (ISP, 2010). Las normas de BPM incluyen todos los procedimientos a lo largo de la fabricación de un producto, pasando por los vitales sistemas de limpieza y sanitización, sistema de agua, sistema de vapor, entre otros; y controlan adecuadamente las diferentes etapas relacionadas con personal, equipos, edificaciones (infraestructura, instalaciones), materiales de entrada, almacenamiento y distribución, autoinspección, control de calidad, registros de control y los procedimientos de manufactura se hayan desarrollado de una manera planificada y controlada (OMS, 2006).

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Todo apuntando a una práctica adecuada de fabricación lo cual nos lleva a un aseguramiento de la calidad de un producto. Aplicando BPM se pueden controlar con eficacia los factores del ser humano, técnicos y administrativos que pueden tener una influencia en la calidad de productos. Este control apunta a reducir, eliminar y el más importante de todos, anticipar cualquier deficiencia de calidad (COLIPA, 1994). Entendemos por Aseguramiento de Calidad como todas las actividades planificadas y sistematizadas, implementadas dentro del sistema de calidad y demostradamente necesarias, para proveer la adecuada confianza que una entidad cumplirá plenamente con los requisitos de calidad (ISP, 2010). Este conjunto de medidas es muy amplio, abarcando las normas que deben afectar al personal, locales, maquinarias, instalaciones, materias primas, productos terminados,

fabricación,

control

de

calidad,

documentación

y

expedición

de

especialidades. Las BPM establecen una serie de pautas para las diferentes etapas del proceso de manufactura y cada industria puede implementarlas de acuerdo a su realidad, con tal que aseguren un nivel de garantía al menos igual al propuesto en estas normas. Son la parte del aseguramiento de la calidad que garantiza que los productos se produzcan en forma homogénea y se controlen para conseguir los niveles de calidad adecuados a su uso previsto, con arreglo a los requisitos de autorización de comercialización. Las BPM se refieren tanto a la Producción como al Control de Calidad. En cuanto a la Producción, los requisitos básicos son los siguientes:

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-

Todos los procesos de fabricación deben definirse claramente, revisarse en forma sistemática, fabricando los productos en forma homogénea y con la calidad requerida de modo que cumplan con sus especificaciones.

-

Las fases críticas de los procesos de fabricación y los cambios significativos de dichos procesos deben estar validados.

-

Debe disponerse de todo lo necesario para el cumplimiento de las BPM, como: • Personal calificado y formado de manera conveniente. • Espacio y locales adecuados. • Equipos y servicios convenientes. • Materiales, envases y etiquetas correctos. • Instrucciones y procedimientos aprobados. • Almacenamiento y transporte adecuado.

-

Las instrucciones y procedimientos deben estar escritos, siendo aplicables específicamente a las instalaciones y equipos de que se disponga.

-

Es necesario formar a los operarios para que realicen los procedimientos en forma correcta.

-

Es necesario registrar datos durante la fabricación en forma manual y/o mediante instrumentos de registro, para demostrar que se cumplen en la realidad todas las fases descritas en los procedimientos e instrucciones definidos y que la calidad del producto es la prevista. Se debe investigar a fondo cualquier desviación significativa.

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-

Es necesario examinar los reclamos sobre los productos comercializados, investigar las causas de los defectos de calidad y tomar las medidas convenientes respecto a los productos defectuosos para evitar la repetición de estos casos (OMS, 1992; Mercosur, 1996).

El Control de Calidad es la parte de las BPM que se refiere al muestreo, especificaciones y ensayos de los materiales de partida, productos intermedios, a granel y terminados conforme a sus especificaciones (OMS, 1992; Mercosur, 1996). Los Químicos Farmacéuticos responsables de los Departamentos de Producción y Control de Calidad deben velar por el cumplimiento de estas normas, asegurando que cada proceso o actividad allí realizados, se desarrollen conforme a documentos con las instrucciones actualizadas y claras para hacerlo, lo cual es indispensable para asegurar la calidad de los procesos y de los productos. Un adecuado procedimiento de manufactura debe cumplir normas BPM en cada etapa del proceso para lograr un producto de calidad. Antes de comenzar el proceso de manufactura las materias primas deben ser identificadas y cuantificadas, acorde a la fórmula del producto a elaborar. Deben pesarse en recipientes limpios, balanzas verificadas documentalmente y acordes al peso a determinar. Deberán tomarse las precauciones de almacenamiento de materias primas y evitar contaminación cruzada (ISP, 2010; Mercosur, 1996).

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Los laboratorios manufactureros de Industria Cosmética antes de comenzar cualquier proceso de manufactura deben precisar: maquinaria necesaria para manufacturar, fórmula, tamaño del lote, lista de materias primas intervinientes con número de lote y cantidad pesada. Además un método operativo detallado que incluya secuencias de agregado, temperatura, velocidades de agitación, tiempos y procesos de transferencia (ISP, 2010).

1.4 VALIDACIÓN - GENERALIDADES La OMS define las Prácticas Adecuadas de Fabricación (PAF) como “el área de garantía de la calidad que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercialización”. El principio rector de las PAF es que la calidad forma parte integral de la elaboración del producto, y no es algo en que solamente se somete a prueba en el producto. Por consiguiente, con esto se asegura que el producto no sólo cumple con las especificaciones finales, sino que se ha hecho por los mismos procedimientos y en las mismas condiciones cada vez que se elabora. Hay muchas formas de lograr esto: la validación es la parte de las PAF por lo cual se logra que los sistemas, los equipos, los procesos, y los procedimientos para los ensayos del establecimiento estén bajo control y, por consiguiente, se produzca uniformemente un producto de calidad (OMS, 2006).

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La validación, uno de los objetivos de las Buenas Prácticas de Manufactura, se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuará uniformemente en conformidad con los resultados previstos. Los estudios de validación son aplicables a las pruebas analíticas, los sistemas y servicios del establecimiento (aire, agua, vapor) y procesos (fabricación, limpieza, etc.). Es preciso demostrar que cada paso del proceso de fabricación de un medicamento se efectúa según lo previsto (OMS, 1998). 1.4.1 Validación de procesos. Los estudios de validación verifican el sistema en estudio y en condiciones de prueba extremas semejantes a las que cabría esperar durante el proceso, a fin de comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo (OMS, 1998). Una definición que relaciona a la validación con análisis y producción correspondería a la comprobación formal y sistemática de que un proceso de fabricación y análisis de un producto, al mantener los métodos de producción y control establecido, satisface los requisitos de calidad (Flores, 2002).

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Se entiende por proceso una serie de funciones y actividades mutuamente relacionadas en las que intervienen diversas acciones y equipos determinados, que está diseñado para producir un resultado definido. Para validar la reproducibilidad y consistencia de un proceso, el proceso definido completo se lleva a cabo utilizando equipos calificados, de conformidad con el procedimiento establecido, tres veces como mínimo. El proceso tendrá que satisfacer en forma adecuada y uniforme todos los criterios de aceptación cada vez para que pueda considerarse un proceso validado (OMS, 2006). En cada proceso a validar, los parámetros de procesado de todas las etapas se describirán con detalles suficientes para permitir la reproducibilidad completa del proceso cada vez que éste se efectúa: periodos de tiempo, valores de pH, volúmenes, temperaturas, mediciones, especificaciones, márgenes aceptables, etc. Es imprescindible definir los controles y pruebas, así como sus especificaciones (OMS, 2006). 1.4.2 Tipos de validación. Existen 3 tipos de Validación: Prospectiva, Concurrente y Retrospectiva. La validación puede completarse normalmente antes de la producción de un fármaco o cosmético (validación prospectiva). Cuando esto no sea posible, será necesario validar los procesos durante la producción habitual (validación concurrente). De otra manera deberán

validarse

los

procesos

utilizados

durante

retrospectiva) (UE, 2001; OMS,2006; González, 2005).

cierto

tiempo

(validación

29

Validación Prospectiva: se aplica sobre un producto nuevo e involucra una fase experimental, se realiza en conjunto con el desarrollo de nuevos productos y procesos. Se hace antes de una fabricación convencional. Significa controlar el proceso de fabricación con un mayor número de muestras y ensayos de los productos, en cada una de las operaciones fundamentales o críticas en el proceso. Validación Concurrente: está basada en los datos recogidos durante la ejecución efectiva de un proceso que ya se ha implementado en una planta de producción. En esta situación, los datos de validación se reúnen durante varios ciclos del proceso continuo y se evalúan para determinar si éste es válido (OMS, 1998). Es el establecimiento de una evidencia documentada de que un proceso específico cumple con su propósito, basado en información obtenida de procesos que se encuentran en marcha, en la cual se ha introducido alguna variación (Flores, 2002). Para efectos de la validación se considera lo siguiente (Caro, 1996): •

Se realiza el monitoreo en procesos de las variables críticas que demuestre que el proceso esté bajo control.

•

Se toma datos sobre la marcha del proceso en estado productivo.

• Se necesitan como mínimo tres lotes estándares de tamaño comercial consecutivos.

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Se debe elaborar un protocolo de validación concurrente, el cual entre otras cosas, incluirá lo siguiente (UE, 2001): a) Breve descripción del proceso. b) Resumen de las fases críticas del proceso de fabricación que se van a investigar. c) Listado de los equipos/instalaciones que se van a utilizar junto con su estado de calibración. d) Especificaciones del producto terminado para su aprobación. e) Propuesta de controles durante el proceso, junto con los criterios de aceptación. f) Ensayos adicionales, junto con los criterios de aceptación y la validación analítica, según corresponda. g) Plan de muestreo. h) Evaluación de resultados. En una validación concurrente de procesos como la producción a granel, el proceso completo para cada lote definido deberá ejecutarse según la fórmula maestra aprobada, con inclusión de todas las materias primas, personal, preparativos de los equipos y el establecimiento de pruebas durante la fabricación y procesado hasta las pruebas finales del lote. Es necesario producir tres lotes consecutivos y las instalaciones, sistemas y equipos que se vayan a utilizar deberán haber sido calificados previamente y los métodos analíticos de control estarán validados. El personal que participe en las tareas de validación deberá contar con la formación apropiada (UE, 2001; OMS, 1998).

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Es imprescindible que, durante todos los estudios de validación de un proceso, éste se efectúe en el ambiente “real” en que tendrá lugar la producción. Todas las actividades periféricas normales asociadas con el proceso en cuestión deberán llevarse a cabo mientras se efectúa la validación. Validación Retrospectiva: Consiste en establecer una evidencia documentada de la idoneidad de un producto o proceso basándose en la evaluación de los datos históricos acumulados existentes del mismo siempre y cuando no se hayan modificado los procedimientos, maquinarias, tamaño de lote y características de las sustancias empleadas. Generalmente se examinan los datos de entre 10 y 30 lotes consecutivos para evaluar la regularidad del proceso (González, 2005). Una vez que el sistema o proceso se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen problemas, o si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar una revalidación, la cual corresponde a una evaluación periódica para confirmar que el sistema o los procesos siguen siendo válidos (OMS, 2006; UE, 2001; Flores, 2002).

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1.4.3 Beneficios de validar procesos (Aulton, 2004) Son: -

Prevenir las desviaciones en el desarrollo de procesos.

-

Optimizar el uso de equipos y personal en procesos críticos.

-

Facilitar el planeamiento y control de la producción.

-

Incremento en el conocimiento del proceso y la calidad del producto.

-

Verificación de la reproducibilidad del proceso.

1.5 CALIFICACIÓN La calificación de equipos y sistemas se dividen normalmente en cuatro segmentos: calificación de diseño, calificación de la instalación, calificación operativa y calificación funcional, que se abrevian respectivamente CD, CI, CO y CF en español; y DQ, IQ, OQ y PQ en inglés. En el caso de los sistemas y equipos la calificación es homologable a validación. Dependiendo de la función y la operación de ciertos equipos, sólo se requieren CI/CO, es el caso de equipos cuya operación correcta es un indicador suficiente de su funcionamiento y que se monitorean o calibran regularmente (OMS, 1998; Hoffmann, 2007).

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1.5.1 Etapas de calificación Calificación de diseño (CD): es el primer elemento de validación de nuevos equipos, se deberá demostrar y documentar la adecuación del diseño de las Normas de correcta Fabricación (UE, 2001). Calificación de instalación (CI): entre otras cosas incluye: comprobación de que la instalación de equipos, conducciones, servicios e instrumental es conforme con los diagramas y especificaciones del fabricante, exigencias de mantenimiento, requisitos de calibración y verificación de los materiales de construcción. Se debe documentar los números de modelo e identificación, los requisitos de servicios básicos, las conexiones y toda la medida de seguridad del sistema o equipos. (UE, 2001). Calificación de operación (CO): aporta pruebas de que todos los componentes de un sistema o de un equipo funcionan según lo especificado. Esto exige someter a prueba todos los controles de operación normal, todos los puntos de alarma, todos los interruptores y dispositivos visualizadores, controles interactivos y cualquier otra indicación de operaciones y funciones. Se deben definir las especificaciones y los criterios de aceptación para todas las operaciones. (OMS, 1998). Calificación de funcionamiento (CF): se describe el procedimiento o procedimientos necesarios para demostrar que un sistema o un equipo puede funcionar uniformemente y cumplir las especificaciones exigidas bajo la operación ordinaria y, cuando corresponda, en las peores situaciones posibles. Se deben detallar las pruebas de funcionamiento que deben efectuarse, y los criterios de aceptación de cada prueba. (OMS, 1998).

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Durante la calificación de un equipo se exige que otro equipo o sistema de apoyo utilizado durante la calificación se haya validado, por ejemplo, el sistema de vapor se tendrá que validar antes de calificar un autoclave. Las etapas de calificación tendrán que realizarse en orden: CD, CI, CO y CF; reportando cualquier desviación encontrada y la justificación si es que es aceptada (UE, 2001; OMS, 2006; Hoffmann, 2007).

1.6 FUNDAMENTO DEL TRABAJO REALIZADO EN LABORATORIO PETRIZZIO S.A. Actualmente, el Departamento de Producción de Laboratorio Petrizzio S.A., cuenta con procedimientos y métodos de manufactura para sus distintos tipos de productos, los cuales son sometidos a controles de parámetros de producto intermedio, a granel y terminado por su Departamento de Control de Calidad. No obstante, no cuenta con sistemas ni procesos validados, y los equipos de fabricación y algunos del Departamento de Control de Calidad no se encuentran calificados, lo cual deja un espacio abierto y pendiente en busca del aseguramiento de calidad, aumento de la productividad y reducción de costos. Tanto a nivel nacional como internacional la validación en busca de aseguramiento de calidad en industria farmacéutica es primordial y todas las referencias y regulaciones gubernamentales apuntan a ello. No obstante, el tema de validación en industria cosmética es más bien esquivo, pues existen muy pocas referencias internacionales referente a esto y la mayoría son de carácter voluntario. Esto conlleva a la imposibilidad de validar procesos productivos sin antes haber validado los sistemas

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de la planta (agua, vapor, etc.) y las metodologías analíticas involucradas en el análisis de los parámetros de productos a granel (OMS, 2006). Es por esto que a pesar de no poder validar procesos productivos propiamente como tal, debido a la inexistencia de un plan maestro de validación de la planta de producción completa y lo anteriormente mencionado, de común acuerdo con Gerencia de Producción y el Departamento de Producción de Laboratorio Petrizzio S.A. se ha planteado la necesidad de evaluar procesos de fabricación de graneles basándose en estudios de validación concurrente, estableciendo así, documentación y pautas necesarias en procesos de fabricación para cuando se requiera iniciar un plan maestro de validación en Industria Cosmética. Para ello hay que comenzar por calificar los equipos que se utilizan con este fin. Conforme a lo estipulado en la “Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas adecuadas de Fabricación” (1998), se realizará la Calificación de Instalación, Calificación Operacional y Calificación Funcional a los equipos utilizados ya que su correcta calificación y calibración son un indicador que cumplen satisfactoriamente su función en los procesos correspondientes. Cabe mencionar que son equipos ya instalados y en funcionamiento óptimo pero sin documentación de aquello.

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Luego, los análisis de la evaluación, se realizan en base a las especificaciones de producto terminado. En el caso de productos cosméticos como: emulsiones, suspensiones,

soluciones,

geles

y

pastas

corresponden

a:

características

organolépticas (aspecto, color, olor), pH, viscosidad y control microbiológico. Además en el caso de los protectores solares será necesario identificar y valorar él o los ingredientes que den cuenta de su acción específica (ISP, 2005). El Instituto de Salud Pública de Chile es la autoridad sanitaria encargada en todo el territorio nacional del control sanitario y registro de los productos cosméticos y de velar por el cumplimiento de las disposiciones que sobre la materia se contienen en el Código Sanitario y en su reglamentación complementaria, así como de verificar la ejecución del control y verificación de calidad de los mismos productos (D. S. 239/02). Con el mismo fin, el ISP estipula en su guía técnica de BPM que: Un buen sistema de manejo de documentación constituye una parte esencial del sistema de aseguramiento de calidad. La comunicación escrita, de manera clara, previene errores de comunicación verbal y permite la trazabilidad del historial de la partida, serie o lote. Las especificaciones, fórmula e instrucciones de fabricación, procedimientos y registros no deben presentar errores y se deben encontrar disponibles por escrito. La legibilidad de los documentos es extremadamente importante (ISP, 2010). Diversos procesos pueden estar involucrados en las operaciones de fabricación, para un producto determinado y combinados en un solo procedimiento. Tales procesos deben ser estandarizados antes que el producto salga al mercado (ISP, 2010).

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Este trabajo se desarrolló con la consigna de que un sistema evaluado y aprobado, es un sistema estable, capaz y robusto y es así como interesa mantenerlo, dado que estas características son esenciales para mantener altos niveles de calidad. Con la evaluación y aprobación de procesos de fabricación de productos a granel se pretende conseguir: •

Aseguramiento de la calidad.

•

Reducción de costos.

•

Aumento de la productividad.

•

Cumplimiento de las regulaciones.

•

Optimización de procesos.

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II. OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GENERAL • Realizar una calificación de equipos y evaluación de procesos de fabricación de graneles en el DEPARTAMENTO DE PRODUCCIÓN de LABORATORIO PETRIZZIO S.A. 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1.- Describir las funciones y responsabilidades de los Químicos Farmacéuticos del Departamento de Producción. 2.- Conocer y participar en las actividades habituales que realiza el Químico Farmacéutico en un laboratorio cosmético, principalmente en el área de producción. 3.- Relacionarse y trabajar en equipo con los distintos departamentos del laboratorio; además de lograr un adecuado manejo de personal. 4.- Conocer y analizar los reactores Trevi PCTF-1000, Trevi PCTV-500, Dulox Termo-1000, Dulox Termo-300 y Dulox Termo-60, utilizados en el Departamento de Producción, para posteriormente realizar la calificación CI/CO/CF de acuerdo a protocolo elaborado. 5.- Conocer y analizar los instrumentos del Departamento de Control de Calidad utilizados en el análisis de parámetros de producto terminado, para posteriormente realizar la calificación CI/CO/CF de peachímetro Metrohm modelo 827 y viscosímetro modelo RVT, de acuerdo a protocolo elaborado.

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6.- Seguir y supervisar en terreno los procesos de manufactura del Departamento de Producción. 7.- Evaluar procesos de fabricación de productos a granel basado en estudios de validación concurrente.

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III. DESARROLLO DEL SEMINARIO DE INVESTIGACIÓN: “CALIFICACIÓN DE EQUIPOS Y EVALUACIÓN DE PROCESOS DE FABRICACIÓN DE GRANELES EN EL DEPARTAMENTO DE PRODUCCIÓN DE LABORATORIO PETRIZZIO S.A.” 3.1 MATERIALES 3.1.1 Calificación Reactores de Producción - Reactor Trevi PCTF 1000 - Reactor Trevi PCTV 500 - Reactor Dulox Termo 1000 - Reactor Dulox Termo 300 - Reactor Dulox Termo 60 - Agua desmineralizada - Termómetro HANNA modelo HI 93501 - Cronómetro - Huincha 100mt - Pie de metro Bulltools 15cm

3.1.2 Calificación Viscosímetro Brookfield - Viscosímetro Brookfield modelo RVT - Set spindles Brookfield - Baño termorregulado 25ºC - Pie de metro Bulltools 15cm

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3.1.3 Calificación Peachímetro Metrohm - Peachímetro Metrohm 827 pH lab. - Solución tampón Biftalato Metrohm pH 4.00 - Solución tampón Fosfato Metrohm pH 7.00 - Solución KCl 3M 3.1.4 Evaluación de procesos de fabricación - Reactor Trevi PCTF 1000 - Reactor Trevi PCTV 500 - Reactor Dulox Termo 1000 - Reactor Dulox Termo 300 - Termómetro HANNA modelo HI 93501 - Cronómetro - Agua desmineralizada - Viscosímetro Brookfield RVT - Peachímetro Metrohm 827 pH lab - Pesa Mettler-Toledo modelo Panther - Balanza analítica Mettler-Toledo modelo PB303-5/FACT - HPLC Hitachi, modelo Lachrom Elite, columna C18 125-4 - Estándar Parsol-5000 (Eusolex 6300) 99.957%, lote st - Estándar Octilsalicilato (Escalol 587) 99.83%, lote st - Estándar Parsol 1789 102.18%, lote 0702090069 - Estándar Homometilsalicilato 97.53%, lote 29101 - Estándar Octocrileno 95.811%, lote 00201 - Estándar Eusolex 232 (Parsol HS) 99.147%, lote st - Estándar Parsol MCX 101.06%, lote 703090005

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- Estándar Benzofenona-3 (Uvinul M-40) 99.7%, lote st - Estándar Uvinul A plus B 64.35%, lote st - Matraz erlenmeyer 100mL - Pipeta pasteur 1mL - Incubadora Memmert modelo INB-500

También se utilizaron estándares de productos cuya fabricación fue evaluada, para analizar sus características organolépticas. Además para el desarrollo del trabajo se utilizó un computador con sistema Office 2007 e impresora.

3.2 METODOLOGÍA 3.2.1 Calificación Reactores de Producción Los reactores marca TREVI (Anexo 6) de acero inoxidable, son reactores compuestos por un reactor principal con motor contrarrotante. Poseen doble camisa, estas trabajan con vapor y con agua como sistemas de calentamiento y enfriamiento respectivamente. Cuentan con un sistema de elevación de cabezal neumático. El sistema de mezclado se realiza por medio de un ancla y palas de giro inverso, además de un homogenizador incorporado en el sector inferior del reactor el cual tiene la posibilidad de trabajar con presión o en vacío. Además posee un fundidor con motor dispersor que también posee doble camisa. Todos los motores que participan en el funcionamiento del Reactor (contrarrotante, homogenizador, dispersor y bombas) requieren de corriente eléctrica trifásica, son motores de inducción trifásica 380V. Las

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bombas que posee son de presión de vacío y limpieza. Los reactores Trevi PCTF-1000 y PCTV-500 tienen una capacidad útil de 1000 y 500 kilos respectivamente, siendo el mínimo útil de fabricación 500 y 250 kilos respectivamente de acuerdo a información de fabricante (Manual Instructivo Trevi, 2009). Estos reactores son de fabricación Argentina y son utilizados para la fabricación de línea “Rayito de Sol” y “Miel” de Laboratorio Petrizzio S.A. Los reactores marca Dulox (Anexo 6) al igual que los Trevi, son de acero inoxidable y están compuestos por un reactor y fundidor que funcionan con sistemas de apoyo. Los reactores Dulox son reactores de fabricación nacional y se caracterizan por ser menos automatizados que los reactores Trevi. Las principales diferencias es que el motor homogenizador es externo al reactor principal y no posee bombas de vacío ni de limpieza en su funcionamiento, lo cual presenta ciertas desventajas al fabricar algunas líneas productivas de Laboratorio Petrizzio S.A., pero favorecen la producción de productos de línea “Pielarmina body” y “Pielarmina líquida”. El proceso de fabricación tanto en reactores Trevi como Dulox (Anexo 6) se realiza de forma similar, las fase grasa se funde en el reactor auxiliar o fundidor y la fase acuosa se calienta en el reactor principal, luego las fase grasa se transfiere al reactor principal por sistema de vacío en reactores Trevi, o gracias al homogenizador en reactores Dulox. Luego se realiza la emulsión con motor homogenizador y contrarrotante, y se comienza el proceso de enfriamiento con sistema de vacío (si el reactor lo posee).

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Definición del equipo a calificar Se escogieron los Reactores del Departamento de Producción: Trevi PCTF-1000, Trevi PCTV-500, Dulox Termo-1000, Dulox Termo-300 y

Dulox Termo-60; por su

importancia en procesos de fabricación de cosméticos, lo cual influye directamente en la calidad del producto final. Desarrollo de la calificación El proceso de calificación de los equipos fue realizado en tres etapas consecutivas: la calificación de la instalación del equipo (CI), la calificación de la operación del equipo (CO) y la calificación del desempeño o funcionamiento del equipo (CF). La calificación de diseño (CD) no se llevó a cabo debido a que éstos reactores de fabricación se encuentran ya instalados y funcionando, por lo que no se solicita este parámetro (OMS, 2006). Primero se reunió información respecto a los equipos a calificar: manuales, catálogos y folletos entregados

por el proveedor y otro material pertinente como

planos, hojas de vida, protocolos y referencias bibliográficas. Se conoció y aplicó en terreno el funcionamiento de cada reactor utilizado en el área de fabricación, además se participó activamente en distintas fabricaciones donde se visualizó la función de cada componente del equipo. Luego se elaboraron protocolos de calificación para cada equipo, utilizando toda la información recopilada y usando como referencia los protocolos de calificación publicados en los artículos: “Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas adecuadas de fabricación (PAF)”, 1998; y “Who expert committee on specifications for pharmaceutical preparations”, 2006.

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Una vez creados los protocolos de calificación, se desarrolló cada etapa de acuerdo a la información recaudada, estableciendo las verificaciones y controles a realizar y los parámetros de aceptación de cada prueba. Posteriormente, se verifica en forma física la información, a través de listas de verificación, donde se apuntan las desviaciones. En tal caso, se estudia el impacto de dicha desviación sobre la calificación. Finalizado el estudio, se redacta un informe de la calificación colocando la fecha de inicio del estudio, la fecha de término, observaciones y problemas observados durante la calificación, la integridad de la información reunida, los resultados, la ubicación de los datos y las conclusiones de la calificación. El equipo es aceptado o rechazado según cumpla o no los criterios de aceptación de las pruebas a las que fue sometido. Finalmente el Jefe de Producción deberá firmar la aprobación de la calificación de los reactores de producción luego de la revisión y aprobación de cada ítem del estudio. CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (CI) Descripción del equipo, identificación y especificaciones: Se identificará el equipo con Marca, Modelo, Nº de serie, ubicación física, dimensiones, peso y capacidad de trabajo. Se incluye descripción de los sistemas de apoyo y/o los equipos auxiliares que requiere el equipo, utilizando información otorgada por el proveedor.

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Componentes principales del equipo: Se realiza una lista, para posterior verificación en terreno, con los componentes principales del equipo, indicando especificaciones, sistemas de apoyo y/o equipos auxiliares requeridos para su funcionamiento, manuales del equipo, listado de piezas y repuestos, y protocolos de limpieza y operación. El listado de verificación para cada componente del equipo y también para los equipos auxiliares se realiza en terreno con respecto a los puntos anteriores. Se debe consignar en esta lista si algún punto de ella no se aplica al componente o si existen desviaciones respecto a lo indicado en la documentación. Esta lista de verificación o “check-list” debe incluir la fecha en que se realizó la verificación del estudio y el nombre del ejecutor de la verificación. Presencia o ausencia de desviaciones: Se determina si lo encontrado físicamente coincide con la documentación del equipo existente. En caso de haber desviaciones, se deberá evaluar el impacto de ésta en la calificación. CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (CO) En el transcurso de la calificación, se realizan pruebas y ensayos funcionales de todos los componentes, certificando su correcto funcionamiento, luego de haber sido comprobada su correcta instalación durante la Calificación de la Instalación.

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Identificación de parámetros críticos: Se identifican los parámetros críticos del equipo, que son aquellos relevantes para el funcionamiento del éste y de cuyo desempeño depende alguna de las características de calidad presentes en el producto final. Para cada parámetro definido como crítico se realizaron pruebas, verificaciones o ensayos y se contrastaron los resultados con los criterios de aceptación definidos para cada una de ellas. Verificaciones y ensayos. Las pruebas realizadas en la calificación operativa de cada Reactor de Fabricación son: a) Prueba de la condición operativa del sistema de seguridad de los equipos. •

Puesta en marcha y detención en condiciones normales.

Criterio de aceptación: El equipo deberá funcionar correctamente partiendo y deteniéndose normalmente en las condiciones de trabajo habituales. •

Puesta en marcha y detención en caso de corte de energía eléctrica.

Criterio de aceptación: El equipo deberá funcionar normalmente posterior al corte de energía eléctrica. b) Verificación de la operación y funcionamiento general del sistema. •

Pantallas y luces: Al proporcionar tensión eléctrica al equipo se deben encender las pantallas, indicadores y luces que disponga el equipo. Esto

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se chequeó visualmente realizando un corte de la energía al Reactor presionando el botón parada/emergencia, con el cual se inhabilita completamente el equipo. •

Cañerías de conexión: Los segmentos de conexión de cañerías deben acoplarse de manera óptima con sus debidas uniones “clamp”, permitiendo un flujo adecuado y ninguna filtración. Esto se chequeó con una inspección visual de las maniobras realizadas por el operario, donde armará el sistema de cañerías y permitirá el flujo a través de él.

•

Modificación de funciones y parámetros: Se deben poder modificar todos los parámetros que competen al funcionamiento del Reactor y el equipo completo. Se debe tener acceso a todas las opciones que indica el manual, incluyendo las operaciones donde se involucran los sistemas de apoyo. Esto se chequeó con una inspección visual y participativa de las maniobras realizadas por el operario.

•

Iluminación: En el caso de los Reactores Trevi PCTF-1000 y PCTV-500, al activar la iluminación interna del reactor principal, debe quedar completamente iluminado. Esto se chequeó con una inspección visual al activar el mando de iluminación.

c) Funcionamiento del panel de operaciones. •

Funcionamiento y aplicaciones: El panel de operaciones consta de una variedad de mandos con distintas aplicaciones, cada una de ellas tiene

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que activarse y desactivarse con el mando correspondiente, cumpliendo su función. Debe activarse explícitamente la función correspondiente al botón de mando activado y no otra, además de indicar en el panel el estado activo/inactivo. Para ello se chequeó cada uno de los mandos (botones) del panel, activando y desactivando su función. •

Motores y bombas: Al activarse los mandos de contrarrotante y homomixer (homogenizador) el motor debe funcionar y responder de acuerdo al mando activado, ya sea en velocidad de contrarrotante y velocidad del homogenizador alta o baja en el caso de los Reactores Trevi, u homogenizador único en el caso de Reactores Dulox. Lo mismo con el motor dispersor del fundidor. De la misma forma deben responder la bomba de vacío y la bomba perteneciente al “sistema cip” de lavado. El funcionamiento de éstas se chequea activando/desactivando los mandos respectivos y verificando el funcionamiento del “sistema cip” al interior del Reactor y la generación de presión de vacío, la cual se visualiza digitalmente en el panel. Para esto se realizó un chequeó on/off de los mandos correspondientes a estas funciones del panel de operaciones y una inspección visual del funcionamiento de motores tanto como de bombas.

d) Operación y funcionamiento de sistemas de apoyo. •

Sistema de aire comprimido: En el caso de los Reactores Trevi, el alza y descenso del cabezal del Reactor principal funciona con un sistema de

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aire comprimido de manera neumática, es por eso que estas dos funciones

van

estrechamente

relacionadas.

El

cabezal

debe

ascender/descender al aplicar los mandos correspondientes, esto indicará el correcto funcionamiento del sistema de aire comprimido del equipo. Para esto se realizó un chequeo activando y desactivando los mandos de ascenso/descenso de cabezal del panel de operaciones. •

Sistema de agua: -

Sistema de enfriamiento: el Reactor principal posee una doble camisa la cual posee un sistema entrada/salida de agua, el panel de operaciones posee dos llaves de paso para permitir la entrada de agua a la camisa del Reactor. Para esto se chequeo abriendo y cerrando las llaves de paso, verificando que cumplan su función.

-

Sistema cip: el Reactor principal tiene entrada/salida de agua para el funcionamiento del “sistema cip” de lavado, se activará y desactivará el mando de “sistema cip” del panel de operaciones (en el caso que el Reactor posea la función), verificando visualmente el funcionamiento del lavado.

-

Sistema de vacío: para generar presión de vacío, el Reactor principal posee una bomba que funciona con agua. Se activará y desactivará el mando de “vacío” del panel de operaciones

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verificando el funcionamiento reflejado en la presión arrojada por el display. •

Sistema de vapor: Como sistema de calentamiento se utiliza vapor en un sistema entrada/salida y recirculación a la camisa del Reactor principal. De la misma forma el fundidor posee una doble camisa con un sistema entrada/salida de vapor para el calentamiento de fase grasa de las fabricaciones. Para ello el panel de operaciones posee dos llaves de paso, una para permitir o detener la entrada de vapor a la camisa y la otra para evacuar el condensado. Para esto se realizó un chequeo abriendo y cerrando las llaves de paso de vapor para el sistema de calentamiento, verificando el correcto funcionamiento.

e) Operación y funcionamiento de los sensores del cabezal del reactor (se aplica a Reactores Trevi). •

Sensores de cabezal: El Reactor principal posee seis sensores correspondientes a seguros del cabezal, estos se encuentran en el panel de operaciones, de modo que al retirarse cualquiera de ellos (Ej: sacando un seguro para colocar al cabezal) es imposible el ascenso del cabezal, se bloquea. Lo mismo pasa con dos sensores ubicados en la parte posterior del panel de operaciones, cada uno pertenece a un segmento distinto del sistema de cañerías de conexión entre Reactor y fundidor y el sistema de conexión para “sistema cip” respectivamente, es decir, al activarse dichos sensores el equipo asume el sistema de cañerías armado y bloquea el

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ascenso del cabezal. En este caso se chequeó realizando una prueba activando cada uno de los sensores por separado e intentando mover el cabezal del Reactor, el cual debe estar bloqueado. •

Sensor de escotilla: El cabezal posee una escotilla la cual posee un sensor que la conecta al contrarrotante, es decir, al abrir la escotilla inmediatamente se detiene el contrarrotante. Esto se chequeó abriendo y cerrando la escotilla con el contrarrotante en funcionamiento para observar el funcionamiento del sensor.

Verificación de procedimientos operativos estándar y registros. Criterio de aceptación: deben existir copias de los procedimientos operativos estándar de limpieza y mantenimiento cerca del equipo. Deberá revisarse si los registros se encuentran al día, completos y si se están cumpliendo los procedimientos. Desviaciones encontradas. Se debe realizar un informe escrito describiendo cualquier discrepancia encontrada durante la calificación de operación del equipo. También se coloca la justificación de la aceptación o rechazo de la calificación y se especifica el impacto sobre la operación que tiene el resultado de la calificación de la operación. CALIFICACIÓN DE FUNCIONAMIENTO (CF). La funcionalidad de los Reactores de producción se calificará con la inclusión del monitoreo de los sistemas de agua y vapor, así también el correcto funcionamiento del

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sistema homo-mixer (homogenizador) y la velocidad del sistema contrarrotante. Todas estas pruebas serán desarrolladas durante un proceso de fabricación cotidiano. Definición de los parámetros relevantes. Se debe identificar los parámetros críticos a determinar para verificar la eficiencia del equipo de acuerdo a la función de éste. En el caso de los Reactores de producción se determinaron los siguientes parámetros críticos: •

Funcionamiento de marcadores de temperatura; Para ello se harán tres pruebas de temperatura en el Reactor principal y en el Reactor auxiliar, luego se van a comparar con el valor de temperatura que indica el marcador del panel de operaciones del equipo. Se utilizó un termómetro marca HANNA modelo HI93501.

•

Funcionamiento motor Homo-mixer: En este caso, la correcta calificación operacional del motor es un indicador suficiente que cumple satisfactoriamente su función en los procesos correspondientes.

•

Funcionamiento sistema contrarrotante: Para ello se ajustará la velocidad de contrarrotante a cuatro velocidades distintas, luego se va a monitorear visualmente el ascenso y descenso de las velocidades observando el giro del ancla y paletas de agitación.

•

Funcionamiento sistema de vapor: Para monitorear la variable de calentamiento se tomará la temperatura al contenido del Reactor principal cuatro veces, cada cinco minutos mientras se encuentra activado el sistema de vapor, teniendo en

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cuenta la temperatura ambiente inicial. El incremento de la temperatura es prueba suficiente para verifica el funcionamiento del sistema. Repetir el mismo procedimiento para el Reactor auxiliar (fundidor). •

Funcionamiento del sistema de agua: Para monitorear la variable de enfriamiento se tomará la temperatura al contenido del Reactor principal cuatro veces, cada quince minutos mientras se encuentra activado el sistema de agua, teniendo en cuenta temperatura inicial de 85ºC. El descenso de la temperatura es prueba suficiente para verificar el funcionamiento del sistema.

Se elaborará un resumen de los datos obtenidos durante el desarrollo de las calificaciones. De forma adicional se anexarán al protocolo todos los documentos generados durante el desarrollo de esta calificación. Desviaciones encontradas en la calificación de funcionamiento. Al finalizar se completa el informe de desviaciones de la calificación señalando cualquier discrepancia encontrada durante la calificación de desempeño del equipo. Junto con lo anterior, se informará la justificación de la aceptación o rechazo y se describe el impacto sobre la función del equipo. Informe de calificación del equipo. Se considerará aprobada la Calificación de la Instalación si no hay desviaciones de importancia entre lo pesquisado físicamente y lo indicado por la documentación. En el caso de protocolos de operación y limpieza, debe estar claramente señalada la identificación del equipo, el título del POS y el código del protocolo. La calificación de

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operación y funcionamiento se considerarán aprobadas una vez terminada la verificación de los puntos para cada prueba. Una vez terminadas las tres etapas de calificación, se redacta el informe de la calificación colocando: fecha de inicio del estudio, fecha de término, observaciones realizadas respecto a la calificación de instalación, operación, y funcionamiento, problemas observados, integridad de la información reunida, resultados, ubicación de los datos y las conclusiones de la calificación. Luego de la revisión y aprobación del protocolo y de toda la documentación generada durante el proceso el Jefe de Producción deberá firmar el certificado de aprobación de la calificación de los equipos. Con este documento, se da por aprobada la calificación de los equipos, asegurando que cumplen con la función requerida según las necesidades establecidas por el laboratorio y que son operados bajo las recomendaciones señaladas por el fabricante. 3.2.2 Calificación viscosímetro Brookfield RVT El viscosímetro marca Brookfield RVT (Anexo 6) con el que cuenta el laboratorio de Control de Calidad es de tipo rotacional y se utiliza para las determinaciones de viscosidad de productos a granel y terminados, como emulsiones y geles, y de materias primas que lo requieran. Cuenta para su uso con agujas de medición verticales, y existe un baño termorregulado para su uso. Las lecturas de viscosidad se obtienen de la conversión entre el valor arrojado por el dial (% de torque) y el factor correspondiente al spindle y velocidad utilizados. Estos se encuentran en la tabla “factor finder” (Manual Nº M/00-151-E0808, Brookfield).

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La viscosidad es la medida de la resistencia al flujo de un fluido. El Viscosímetro Brookfield de lectura dial mide la viscosidad de fluidos en distintos rangos empleando el principio de viscosimetría rotacional, determinando la viscosidad midiendo el torque requerido por un spindle para rotar concéntricamente a velocidad constante mientras está inmersa en el fluido de muestra. El torque es sensado por un cilindro o disco suspendido de un muelle de cobre-berilio, el cual gira mediante un motor sincrónico dentro del líquido de muestra midiendo la deflexión producida en él, la cual es proporcional a la fricción que se produce en la aguja sumergida, y por lo tanto, a la viscosidad del fluido (Anexo “A guide to getting from your Brookfield viscometer”, Manual Nº M/00-151-E0808). Para una combinación dada de aguja y velocidad rotacional seleccionada, los valores de torque deben variar entre 10 y 100% de la escala total medible para obtener datos de precisión adecuada. Esto es así debido a que el fabricante entrega un valor de 1% de la escala total medible como el error en la lectura del viscosímetro, siendo este valor muy alto si se consideran torques muy bajos y casi despreciable si se trabaja con torques entre 50 y 80%(Manual Nº M/00-151E0808, Brookfield). El viscosímetro Brookfield RVT posee las siguientes características: 10 velocidades entre 0.5 y 100 rpm, midiendo un mínimo de 100cps y un máximo de 8000000cps, posee una precisión de 1% y una sensibilidad y reproducibilidad de 0.2% (Manual Nº M/00-151-E0808, Brookfield). Para realizar la calificación del viscosímetro, se procedió a revisar información del manual e instructivos del equipo, además de apartados que trataran acerca de

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mediciones de viscosidad y métodos de funcionamiento de viscosímetros. Esto para encontrar puntos críticos que debieran ser evaluados en la forma de determinación de viscosidad. Además se hizo una revisión de la calibración y mantención del viscosímetro, la cual es realizada por un servicio externo. CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (CI). En este punto se evaluó visualmente que el viscosímetro se encontrara mantenido en buenas condiciones, lo que considera la limpieza e integridad del aparato. Se evaluó también la existencia en el laboratorio de los certificados de la última calibración y mantención del aparato. En ellos también deben quedar claramente establecidos los detalles de las pruebas realizadas y sus resultados. Además, se evaluó la existencia de los manuales de uso del aparato, especificaciones, rangos y parámetros de operación del viscosímetro. Se pide evaluar también que se contara con todos los accesorios de trabajo necesarios que trae el equipo y que son de utilidad para el trabajo en el laboratorio de Control de Calidad: tabla de conversión “factor finder”, las agujas mantenidas en buen estado y un baño termorregulado, que aunque no es parte del viscosímetro cumple un rol fundamental a la hora de preparar la muestra para ser analizada. También un chequeo visual de la existencia de las conexiones eléctricas necesarias. Además se deben evaluar las condiciones ambientales de funcionamiento e instalación del viscosímetro. En este punto, el fabricante no exige mayores condiciones especiales, a excepción de contar con una superficie plana que permita la nivelación de equipo a través del posicionamiento centrado de la burbuja de nivelación antes de su funcionamiento.

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CALIFICACIÓN OPERACIONAL (CO) Para comprobar que el equipo opera de manera correcta se evaluaron los puntos críticos que estipula el fabricante para su correcto funcionamiento, se realizaron las siguientes pruebas recomendadas por el fabricante: -

Chequeo de la oscilación: Verificar la condición mecánica de la oscilación, debido a que posibles daños al interior del equipo, por ejemplo en los rodamientos que hacen girar un spindle afectan el mecanismo de detección del viscosímetro y con ello la exactitud y repetibilidad del aparato. Para ello se debe encender el viscosímetro y sin insertar ningún spindle, hacer rotar el motor a 10 y 20 rpm durante 2 minutos cada vez. Hacer lectura del % de torque (lectura del dial), el cual al lograr la estabilidad debe indicar 0.0% +/- 0.1% (Manual 3Qs006, Brookfield RVT, 2002). Otra prueba que el fabricante recomienda para chequear la oscilación es insertar un spindle (por ejemplo spindle nº4) con el equipo apagado y girarla hasta que el dial marque de 5 a 10, y soltarlo para que vuelva a la posición inicial. Si la oscilación es libre y vuelve a cero, el soporte y eje pívot están en buenas condiciones. El procedimiento se realizó cinco veces.

-

Chequeo de velocidad de rotación: Esta prueba es muy importante para verificar que el motor rotatorio gire a la velocidad que se programa, para realizar ésta prueba de manera fiable se requiere de un tacómetro calificado y hacer ensayos para cada una de las velocidades que dispone el viscosímetro. Para llevar a cabo esta prueba se presentó la dificultad que el Departamento de Control de

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Calidad no dispone de un tacómetro calificado con las respectivas adaptaciones al equipo, por ende esta prueba no se pudo realizar. No obstante, se consideró satisfactoria ya que el detalle de las operaciones realizadas en la última y reciente calibración del viscosímetro incluye el chequeo de velocidad del motor rotatorio, el informe de calibración fue realizado por un servicio externo y se encuentra en la documentación del Departamento de Control de Calidad con acceso a personal autorizado. -

Chequeo del eje de rotación: el fabricante recomienda verificar que el viscosímetro no tenga una rotación de tipo excéntrica en el eje central que produzca medidas erróneas. Para realizar esta prueba se procedió a insertar el spindle nº5 y hacer girar el motor a 10 y 20 rpm, al mismo tiempo acercar el spindle nº4 y tomar una distancia pertinente para verificar que ambas agujas no se tocan, si esto sucediera indica que hay errores en el eje de rotación. Se consideró un margen de distancia entre agujas de 2mm (Manual 3Qs006, Brookfield RVT, 2002), el cual fue medido con pie de metro. Esta prueba se repitió insertando el spindle nº6.

CALIFICACIÓN FUNCIONAL (CF) Para poder evaluar que el viscosímetro cumple en buena forma su función, se debe poner a prueba la exactitud y precisión. Para ello el fabricante estipula utilizar un estándar de viscosidad calificado marca Brookfield, y realizar siete mediciones consecutivas de viscosidad del estándar, considerándose un número estadísticamente válido, utilizando el spindle y velocidad correspondiente a 25 ± 0.5 ºC de temperatura.

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Los límites de aceptación estipulados por el fabricante de esta prueba corresponden a la suma del 1% del rango de viscosidad máxima que puede leer el aparato (con un spindle y velocidad específica) más el 1% del valor de viscosidad nominal del fluido estándar (Manual 3Qs006, Brookfield RVT, 2002) Una vez aprobada la prueba de exactitud, se debe evaluar la precisión. Para ello utilizar los datos de las mediciones hechas al estándar y calcular promedios, desviación estándar y coeficiente de variación. El viscosímetro cumple con el criterio de aceptación si el valor de desviación estándar se encuentra dentro del 0.2% de la máxima lectura en las condiciones de la prueba anterior (Manual 3Qs006, Brookfield RVT, 2002). La calificación funcional del viscosímetro RVT no se pudo realizar ya que no se dispone en el laboratorio de un estándar calificado de viscosidad, esto debido a que dentro de la mantención y calibración que realiza periódicamente un servicio externo se realizan pruebas de operación y funcionamiento de éste tipo, las cuales fueron satisfactorias y el informe final se encuentra archivado en la documentación del Departamento de Control de Calidad disponible a personal autorizado. Se contactó a la empresa externa que realiza la mantención y calibración de los instrumentos del Departamento de Control de Calidad para preguntar acerca del desempeño del equipo en éstas pruebas, y que otra alternativa puede suplir la calificación funcional. Ellos señalaron que el equipo opera correctamente ya que aprobó todas las pruebas a las cuales fue sometido, sin embargo, no se puede considerar válida una calificación funcional sin utilizar un estándar calificado; en consecuencia se tomó la determinación de no realizar la última etapa de calificación ya que no se daban

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las condiciones. Pero se redactó el protocolo de calificación del viscosímetro RVT completo (Anexo 3) para así poder realizar la etapa faltante en el momento que se encuentre pertinente. 3.2.3 Calificación peachímetro Metrohm 827 pH lab El pechímetro Metrohm 827 pH lab está ubicado en el Departamento de Control de Calidad (Anexo 6) y se utiliza para la determinación del pH del agua que se utiliza en Producción, de materias primas y productos, tanto a granel como terminados. Cuenta con un electrodo potenciométrico el cual además de medir pH, también permite determinar el voltaje relativo de una muestra y su temperatura. El peachímetro se calibra a diario en el laboratorio antes de su uso, de acuerdo al rango de pH que posee cada tipo de muestra que se analiza, y su mantención y calibración la realiza un servicio externo. Dentro de las especificaciones entregadas por el fabricante están: el rango de medición de 0.000 a 14.000, y la exactitud de la medición que es de ± 0.003 unidades de pH a temperatura ambiente (25 ± 0.6°C). CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (CI) La calificación de instalación incluyó la verificación del estado general del peachímetro, y el de sus accesorios. Entre estos se encuentran el electrodo, el que se encontraba en perfecto estado. Además se verificó que existieran las conexiones eléctricas adecuadas. También se verificó la existencia de certificados y detalles de la última calibración externa, en la que el aparato aprobó satisfactoriamente. Se verificó la

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existencia de protocolos operativos estándar de uso y calibración del peachímetro. Se observó que se cumplieran las condiciones mínimas de mantenimiento del electrodo con una solución de KCl 3M y las condiciones ambientales de instalación. CALIFICACIÓN OPERACIONAL (CO) Para poder evaluar la operación del peachímetro, se evaluaron los siguientes parámetros acorde a lo estipulado por el fabricante (Manual 8.827.1013 Metrohm 827): Encendido: se desconectó el peachímetro y se volvió a conectar a la fuente de poder, al encenderse automáticamente entra al estado “visualización del valor medido” que corresponde al estado normal del aparato. Funcionamiento del teclado: se debe verificar el correcto funcionamiento del teclado, y el acceso a todas las funciones que éste entrega. Para ello se probó el funcionamiento presionando las diferentes teclas del equipo en sus dos modos de visualización: “visualización del valor medido” y “visualización del menú”. Calibración de peachímetro: se verificó el acceso a todas las opciones de calibración, y se realizó una prueba de calibración con dos puntos: solución buffer pH 4.00 y 7.00, que es como se realiza a diario en el laboratorio. La medida de pH debe tener una exactitud de 0.003 y la diferencia de voltaje entre ambas soluciones buffer no debe ser inferior a 150mV según lo especificado por el fabricante (véase Anexo 4). Chequeo de pendiente y voltaje: se hace para verificar la respuesta actual del electrodo potenciométrico. Para ello sumergir el electrodo en solución buffer pH 7.00 a 25±0.6°C y registrar la lectura de mV la cual debe arrojar un valor entre 0±25 mV, lecturas fuera

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de éste rango es indicación de problemas. Este es el llamado “punto cero”. Luego repetir el procedimiento con la solución buffer pH 4.00, cuyo valor de voltaje debe caer entre ±150 mV y ±186mV. Finalmente el display debe arrojar un valor de pendiente (slope) entre un 90 a 105%, si estas condiciones se cumplen, el electrodo está y opera en buenas condiciones (Manual 8.827.1013 Metrohm 827; Apartado: Evaluación de la eficiencia del electrodo de pH interpretando valores de mV, Hanna Instruments). CALIFICACIÓN FUNCIONAL (CF) Se evaluó la exactitud y la repetibilidad de las mediciones utilizando para ellos soluciones buffer Metrohm certificadas de pH 4.00 y 7.00. Se realizarán 10 mediciones consecutivas para cada solución, el criterio de aprobación es que todas las mediciones que arroje el peachímetro se mantengan dentro del rango permitido, que es de ± 0.003 unidades de pH respecto al valor de pH del buffer (Manual 8.827.1013 Metrohm 827). Esta prueba se desarrolló de la siguiente manera: a) Verificar Temperatura de 25 ± 0.6ºC de ambas soluciones buffer. b) Agitar el electrodo en la solución buffer pH 4.00 y realizar 10 mediciones consecutivas con intervalos de 1 minuto entre una medición y otra. c) Repetir el procedimiento utilizando la solución buffer pH 7.00

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3.2.4 Evaluación de procesos de fabricación El siguiente trabajo se desarrolló bajo la metodología descriptiva y observacional, la cual corresponde a la evaluación de procesos de fabricación de productos a granel, basado en estudios de validación concurrente de procesos de fabricación. Los equipos del Departamento de Control de Calidad y Producción utilizados se encuentran debidamente calificados ya que cumplen con las especificaciones para su correcto funcionamiento, por lo tanto la calificación es conforme. Se elaboró un protocolo de evaluación para distintos productos con la ayuda de referencias bibliográficas acerca de validación concurrente de procesos de fabricación y visitas al Departamento de Inspección del ISP. Se realizó un seguimiento y supervisión en terreno de diversas fabricaciones, siguiendo y registrando cada etapa del proceso de fabricación detalladamente, se vigiló que se cumplan temperaturas, tiempos y velocidades de agitación y todo lo que conlleva una correcta fabricación. Se siguieron tres lotes comerciales, consecutivos e idénticos de fabricación de un producto y se analizaron los parámetros de producto a granel en Control de Calidad de acuerdo a lo estipulado para una validación concurrente, obteniendo conclusiones y resultados para posteriormente poder aprobar la evaluación del proceso de fabricación de cada producto en estudio. El procedimiento para la evaluación de cada producto en estudio se realizó de la siguiente manera:

65

1) Se emite la Orden de Fabricación correspondiente, la cual debe encontrarse en concordancia con la fórmula patrón. Además se revisa código de producto, cantidad a fabricar, número de lote/serie, listado de materias primas requeridas y método de manufactura; en el cual se detallan las instrucciones correspondientes a cada una de las etapas de fabricación, incluyendo los equipos a ser utilizados. Esta información, a excepción del número de serie, debe ser exactamente idéntica para los tres lotes en estudio. 2) Se verifica a través del sistema interno de Laboratorio Petrizzio S.A. que todas las materias primas a utilizar se encuentran aprobadas por Control de Calidad, y que no existe cambio de proveedor en ninguna materia prima que afecte alguno de los tres lotes comerciales en estudio. 3) Se supervisa que el fraccionamiento de materias primas para cada uno de los tres lotes a fabricar, sea realizado por el mismo operario fraccionador, y a su vez, pesadas en los mismos instrumentos de pesaje con sus debidos certificados de calibración actualizados. Posteriormente se revisa personalmente el peso de cada una de las materias primas a utilizar, etiquetas, y que corresponden a las estipuladas en la orden de fabricación. Luego se envía a la sala de fabricación correspondiente. 4) Se comprueba que la sala de fabricación no contiene elementos ni documentos ajenos al lote a fabricar; además que cumple con los siguientes protocolos: -

POE PR 005/00 “Limpieza y sanitización de salas de producción”.

-

POE PR 009/00 “Limpieza de Reactores”.

66

Los tres lotes en estudio deben ser fabricados por el mismo operario, el cual debe utilizar los mismos equipos de fabricación en cada proceso. A su vez el operario y cualquier persona que ingrese a la sala de fabricación debe utilizar: ropa blanca, gorro, mascarilla y guantes a lo largo de todo el proceso. 5) Una vez recibidas las materias primas y efectuadas las operaciones previas, el operario procede a realizar las operaciones correspondientes siguiendo las instrucciones del método de manufactura incluida en la Orden de Fabricación correspondiente. Se siguió y supervisó todo el proceso, cada una de las etapas críticas del proceso fueron verificadas y supervisadas cuando correspondió, éstas acciones fueron anotadas en un Registro de Fabricación de cada lote. La existencia de cualquier evento no planificado o problema durante la fabricación, excluye el lote en cuestión para el estudio de evaluación del proceso de fabricación de ese producto. Por lo cual, se debe realizar otro proceso de fabricación totalmente por completo. 6) Una vez finalizado el proceso de fabricación se toman muestras para análisis de producto a granel de acuerdo a lo estipulado por el ISP y bajo las condiciones de análisis de Laboratorio Petrizzio S.A. Los parámetros de producto a granel fueron medidos y analizados de la siguiente manera: - Viscosidad: se analizó con respecto a una escala de rangos elaborada por el Departamento de Desarrollo y Control de Calidad para cada producto. a) Muestrear 200g de muestra de cada uno de los 3 lotes en análisis.

67

b) Utilizar Viscosímetro Brookfield RVT calificado para la medición. c) Verificar con termómetro calibrado la temperatura de la muestra, si no se encuentra a 25 ± 0.5ºC utilizar baño termorregulado. d) Seleccionar spindle determinado para el producto e instalarlo en viscosímetro. e) Ajustar la altura del vástago de modo que el spindle se introduzca en la muestra hasta la marca indicada y centrado en la muestra, luego seleccionar velocidad determinada de acorde a las condiciones de medición para cada producto y esperar 1 minuto la medición. f) Registrar la lectura del dial del viscosímetro y utilizar la tabla “factor finder” para obtener la viscosidad de la emulsión. g) Repetir el procedimiento para las 3 muestras de los distintos lotes.

- pH: se analizó con respecto a una escala de rangos elaborada por el Departamento de Desarrollo y Control de Calidad. a) Se utilizan las muestras con las que se midió viscosidad de cada uno de los 3 lotes en análisis. b) Utilizar pHmetro Metrohm modelo 827 calificado y con calibración diaria realizada exitosamente. c) Introducir el electrodo potenciométrico en la muestra y registrar el valor de pH que indica la pantalla. d) Repetir el procedimiento para las 3 muestras de los distintos lotes.

68

- Valoración de filtros solares: Se utilizó un HPLC Hitachi, modelo Lachrom Elite de inyección manual. Se utilizó una columna C18 125-4 mm. Las metodologías analíticas utilizadas se consideran información restringida y se encuentran documentadas en los archivos del Departamento de Control de Calidad, con acceso a personal autorizado. a) Se utilizan las muestras con las que se analizó viscosidad y pH de los 3 lotes en análisis. b) Pesar en balanza analítica Mettler-Toledo 1.0 gr de cada muestra en un matraz de 100mL (un matraz para cada muestra), aforar con etanol y colocar las muestras 30 minutos a ultrasonido. Luego diluir las muestras extrayendo 1mL con pipeta graduada hacia otro matraz de 100mL y aforar con metanol. c) Pesar en balanza analítica Mettler-Toledo los estándares correspondientes a la fórmula patrón en un matraz 100mL y aforar con etanol. Luego diluir extrayendo 1mL hacia otro matraz de 100mL y aforar con metanol La cantidad a pesar de cada estándar se obtiene del promedio del límite inferior y superior de valoración del filtro de acuerdo al producto en estudio. Por ejemplo para el filtro solar “Octocrileno” en la Crema Protectora FPS-50: Límite de especificación: 2.70 – 3.30% Promedio: 3.0%, lo que es equivalente a 0.03g de Octocrileno en 1.0g de muestra. Por lo tanto, la cantidad a pesar del estándar de Octocrileno es de 30mg.

69

d) Se carga la metodología analítica a utilizar en el equipo HPLC, se verifica que se cumplan todas las condiciones estipuladas en dicha metodología, como correcta fase móvil, columna, longitud de onda, flujo; las cuales se encuentran estipuladas y documentadas en el Departamento de Control de Calidad con acceso solo a personal autorizado. Posteriormente se ingresan los pesos de las muestras y los estándares, para ingresar el peso de cada estándar debe ser considerado el % de pureza. e) Estabilizar la columna inyectando estándar hasta que las ventanas de cuantificación abarquen los picos del estándar en su totalidad, la jeringa antes de inyectar se debe cebar al menos 3 veces. f) Comenzar a inyectar las muestras de acuerdo a lo indicado en la metodología analítica empleada. g) Registrar resultados de área bajo la curva, tiempo de retención y concentración para compararlos con las especificaciones analíticas del producto en cuestión. Para el análisis de los datos se considera un máximo de 2,0% de desviación estándar relativa, esto en valoraciones se considera estadísticamente aceptable (USP, 2009). - Prueba de estabilidad de emulsión: Esta es una prueba de carácter interno que realiza el Departamento de Control de Calidad. a) Muestrear 200g de cada uno de los lotes en análisis. b) Colocarlos en incubadora Memmert modelo INB-500 durante 48 horas a 38ºC de temperatura.

70

c) Observar aspecto de las muestra, no debe haber separación de fases. -

Peso neto: Se registró el peso neto final de cada lote de producción y se analizó con respecto a límites de aceptación establecidos por el Departamento de Producción (±1.5% del peso teórico). Se utilizó una pesa marca Mettler-Toledo, modelo Panther certificada y con certificados de calibración al día.

-

Características organolépticas: Se analizaron cada una de las muestras frente a un estándar existente en Control de Calidad para cada producto, además de las especificaciones declaradas por el Departamento de Desarrollo para cada producto. Se registró aspecto, color y olor.

El procedimiento para el análisis de cada uno de estos parámetros se encuentra en el protocolo de evaluación de cada uno de los productos estudiados. Finalizado el análisis de todos los parámetros de producto a granel, la evaluación de fabricación del producto recibe la afirmación de “aprobada” o “rechazada”, es aprobada si los resultados coinciden con los límites de aceptación establecidos por los respectivos Departamentos de Laboratorio Petrizzio S.A., de lo contrario la evaluación es rechazada y se debe someter nuevamente a estudio el producto.

71

3.3 RESULTADOS En este informe solo se presentan resultados de uno de los Reactores Calificados; el procedimiento para los restantes fue el mismo. 3.3.1 Resultados Calificación Reactor Trevi - 1000 Calificación de Instalación (CI) Tabla N°1: Descripción Reactor Trevi-1000. Fabricante

Trevisin Metalúrgica, Argentina

Marca

Trevisin

Modelo

PCTF-1000

Nº serie

7370

Dimensiones

Alto: 2.85m, Ancho: 1.75m y largo: 4.75m

Capacidad útil

1000Kg

Capacidad total

1200Kg

Esp. Interior

8mm

Esp. camisa

6mm

Aislación

50mm

Vacío

750mmHg

Presión operación interior

1Kg/cm

Presión diseño interior

1.5Kg/cm

Presión operación camisa

3Kg/cm

Presión diseño camisa

5Kg/cm

Presión de prueba

1.5Kg/cm

Material

AISI 316

Año

2009

Ubicación

Área Fabricación, Departamento Producción

2

2

2

2

2

72

Lista de los componentes principales. - Reactor principal con motor contrarrotante y sensor de temperatura interior. - Fundidor con motor dispersor y sensor de temperatura interior. - Motor Homo-Mixer marca WEG. - Bomba vacío marca WEG de 750mmHg. - Bomba de lavado “sistema cip” marca SIMES - Panel de operaciones.

Servicios de apoyo. - Sistema de cañerías de conexión entre Reactor y fundidor, ocho segmentos. - Sistema de cañerías de conexión “sistema cip”, diez segmentos. - Sistema de aire comprimido. - Sistema de agua. - Sistema de vapor. - Red de energía eléctrica de 380V. Procedimientos Operativos Estándar: Se verifica la existencia de POS de limpieza, mantenimiento y operación. -

POE PR 008/00 “MANTENCIÓN Y CALIBRACIÓN DE EQUIPOS DE LA PLANTA DE PRODUCCIÓN”.

-

POE PR 009/00 “LIMPIEZA DE REACTORES”.

-

POE GC 001/00 “CAPACITACIÓN Y ENTRENAMIENTO”.

73

Listado de verificación de componentes. Se realizó una lista de verificación de cada uno de los componentes principales, donde la información requerida se obtiene principalmente del material otorgado por el proveedor, anotando si se cumple o no con las indicaciones de éste. Se utilizó el siguiente formato: Tabla N°2: Verificación de componentes Reactor Trevi-1000. COMPONENTE

PRESENTE SI/NO

Reactor principal más cabezal con escotilla

SI

Contrarrotante interior de Reactor

SI

Sensor de temperatura PT-100 interior Reactor

SI

Lámpara interior de Reactor

SI

Bomba de vacío

SI

Bomba de Sistema Cip

SI

Motor Homo-mixer marca WEG

SI

Fundidor con sistema dispersor

SI

Sensor de temperatura PT-100 interior fundidor

SI

Panel de operaciones

SI

Sistema de cañerías de conexión entre Reactor y fundidor (8 segmentos).

SI

Sistema de cañerías de conexión Sistema Cip (10 segmentos)

SI

Llave de descargue Reactor

SI

8 sensores de cabezal

SI

10 mangueras de conexión a servicios de apoyo de Reactor (agua, vapor, aire)

SI

2 mangueras de conexión a servicios de apoyo de fundidor (vapor)

SI

Conexiones a red eléctrica de 380V

Si

74

Tabla N°3: Comprobación especificaciones componentes Reactor Trevi-1000. COMPONENTE

ESPECIFICACIÓN

RESULTADO OBTENIDO

CONFORMIDAD

Cabezal de Reactor con escotilla

Sensor de parada en escotilla.

Presente

SI

Contrarrotante interior de reactor

12.5 Mm de espesor

12.5 Mm de espesor

SI

Sensor temperatura interior de Reactor

Sensor PT-100

Sensor PT-100 en el fondo del Reactor

SI

Iluminación

Lámpara al interior del reactor

Presente

SI

Bomba de vacío

Marca WEG, 4HP, 3KW

Marca WEG, 4HP, 3KW

SI

Sistema Cip

Marca SIMES, 10HP, 7.5KW

Marca SIMES, 10HP, 7.5KW

SI

Motor Homo-Mixer

Marca WEG, modelo 160L 4/2 De 2 velocidades (1450 y 2920 rpm)

Marca WEG, modelo 160L 4/2 De 2 velocidades (1450 y 2920 rpm)

SI

Fundidor

Modelo FT-500, N°7370-1, cap útil 500Kg, Esp.Interior 6mm, año 2009

Modelo FT-500, N°7370-1, cap útil 500Kg, Esp.Interior 6mm, año 2009

SI

Motor dispersor fundidor

Marca Siemens, modelo BB, nº7371-2; 4HP

Marca Siemens, modelo BB, nº7371-2; 4HP

SI

Llave de descargue de Reactor

Ausente de daño visible y problemas en hilo

Sin problemas ni daños aparentes

SI

Panel de Operaciones

Tablero eléctrico con comandos digitales de control.

Tablero eléctrico con comandos digitales de control.

SI

Sistema de cañerías de conexión Reactorfundidor

Con 8 uniones “clamp” en perfecto estado con sus respectivos “o´ring” herméticos

Posee 8 uniones “clamp” con “o´ring” herméticos sin daño aparente.

SI

Sistema de cañerías de conexión sistema cip

Con 11 uniones “clamp” en perfecto estado con sus respectivos “o´ring” herméticos.

Posee 11 uniones “clamp” con “o´ring” herméticos sin daño aparente.

SI

Entorno

Libre de polvo y basura; conexión a sistemas complementarios.

Libre de polvo y basura; con conexión a sistemas complementarios.

SI

75

Desviaciones encontradas. No se encontraron desviaciones ni discrepancias de los datos obtenidos en la inspección física respecto de la información recopilada luego de la revisión de todo el material escrito disponible para cada equipo, por lo tanto, se justifica la aprobación de la calificación de instalación, ya que comprueba que las especificaciones necesarias para mantener instalados los equipos se cumplen a cabalidad; por lo tanto pueden ser utilizados para las operaciones asignadas. Calificación de Operación (CO). A continuación se muestran los resultados de las pruebas de verificación realizadas al Reactor Trevi PCTF-1000. Se incluye la fecha en que se realiza la prueba y también quien la realizó. Tabla N°4: Marcha y detención en condiciones normales Reactor Trevi-1000. Si

No

Fecha

Nombre

El equipo comienza a operar después de pulsar el interruptor de partida.

X

10/05/10

D. Barría

El equipo se detiene al pulsar el interruptor para parada.

X

10/05/10

D. Barría

Tabla N°5: Puesta en marcha y detención en caso de corte de energía eléctrica. Si Equipo se detiene al ocurrir corte de energía eléctrica Restaurada la normalmente.

energía

eléctrica

vuelve

a

su

función

No

Fecha

Nombre

X

10/05/10

D. Barría

X

10/05/10

D. Barría

76

Tabla N°6: Verificación de la operación y funcionamiento general del sistema. Si

No

Fecha

Nombre

Encendido de pantallas y luces al proporcionar tensión eléctrica al equipo.

X

10/05/10

D. Barría

Acceso a todas las opciones que indica el manual

X

10/05/10

D. Barría

Modificación digital de todos los parámetros que competen el funcionamiento del equipo.

X

10/05/10

D. Barría

Modificación de la velocidad de contrarrotante, a su vez se visualiza en pantalla de panel.

X

10/05/10

D. Barría

Se puede visualizar la temperatura de reactor y fundidor en pantalla de visualización del panel de operaciones.

X

10/05/10

D. Barría

El sistema de cañerías de conexión entre reactor y fundidor permite el adecuado flujo del producto en fabricación sin filtración ni pérdida alguna.

X

10/05/10

D. Barría

Fecha

Nombre

Tabla N°7: Funcionamiento del panel de operaciones. Si

No

Al activar “sistema cip” comienza el funcionamiento de la bomba y lavado del equipo.

X

11/05/10

D. Barría

Al desactivar “sistema cip” se detiene la bomba.

X

11/05/10

D. Barría

Se produce el ascenso del cabezal al activar el mando.

X

11/05/10

D. Barría

Se produce el descenso del cabezal al activar el mando.

X

11/05/10

D. Barría

Al activar turbo velocidad alta comienza el funcionamiento del motor homo-mixer a máxima velocidad.

X

11/05/10

D. Barría

Al activar turbo velocidad baja comienza el funcionamiento del motor homo-mixer a baja velocidad.

X

11/05/10

D. Barría

Al desactivar el turbo se detiene el funcionamiento del motor homo-mixer.

X

11/05/10

D. Barría

Al activar bomba de vacío se genera la presión necesaria, la cual se refleja en el display del panel de operaciones.

X

11/05/10

D. Barría

Al activar bomba de vacío se genera la presión necesaria para traspasar a través de cañerías de conexión el contenido del fundidor al Reactor principal.

X

11/05/10

D. Barría

Al activar marcha contrarrotante comienza el funcionamiento

X

11/05/10

D. Barría

77

de la agitación. Al desactivar marcha contrarrotante se detiene la agitación inmediatamente.

X

11/05/10

D. Barría

Se puede incrementar o disminuir la velocidad contrarrotante manipulando el mando de velocidad.

de

X

11/05/10

D. Barría

Al activar marcha de dispersor comienza el funcionamiento del motor dispersor del fundidor.

X

11/05/10

D. Barría

Al desactivar marcha dispersor se detiene el funcionamiento del motor.

X

11/05/10

D. Barría

Al activar el mando de iluminación se ilumina completamente el interior del reactor.

X

11/05/10

D. Barría

Al presionar el interruptor de emergencia se produce el término del funcionamiento completo del equipo.

X

11/05/10

D. Barría

Al abrir/cerrar las llaves de paso de agua, permite o detiene la entrada de agua a la camisa del reactor según corresponda.

X

11/05/10

D. Barría

Al abrir/cerrar las llaves de paso de vapor, permite o detiene la entrada de vapor a la camisa del reactor según corresponda.

X

11/05/10

D. Barría

Fecha

Nombre

Tabla N°8: Resultados operación de sistemas de apoyo. Si

No

Al estar conectado el equipo al sistema de aire comprimido funciona el ascenso y descenso del cabezal del reactor.

X

12/05/10

D. Barría

Al estar conectado el equipo al sistema de agua, se abren las llaves de paso e ingresa agua a la camisa del reactor y comienza el sistema de enfriamiento.

X

12/05/10

D. Barría

El sistema de salida de agua funciona de tal manera que entra agua a la camisa del reactor, recircula al interior hasta cumplir el ciclo y salir a circuito de enfriamiento.

X

12/05/10

D. Barría

Al estar conectado el equipo al sistema de vapor, se abren las llaves de paso e ingresa vapor a la camisa del reactor y comienza a calentar el sistema.

X

12/05/10

D. Barría

El sistema de salida de vapor funciona de tal manera que entra vapor a la camisa del reactor, recircula al interior hasta cumplir el ciclo y salir a circuito de retorno condensado.

X

12/05/10

D. Barría

Al estar conectado el equipo al sistema de vapor, se abren las llaves de paso e ingresa vapor a la camisa del fundidor y

X

12/05/10

D. Barría

78

comienza a calentar el sistema. El sistema de salida de vapor funciona de tal manera que entra vapor a la camisa del fundidor, recircula al interior hasta cumplir el ciclo y salir a circuito de retorno condensado.

X

12/05/10

D. Barría

Fecha

Nombre

Tabla N°9: Funcionamiento sensores de cabezal de Reactor. Si

No

Al activar sensor 1, imposibilidad de ascenso/descenso cabezal de reactor.

X

14/05/10

D. Barría

Al activar sensor 2, imposibilidad de ascenso/descenso cabezal de reactor.

X

14/05/10

D. Barría

Al activar sensor 3, imposibilidad de ascenso/descenso cabezal de reactor.

X

14/05/10

D. Barría

Al activar sensor 4, imposibilidad de ascenso/descenso cabezal de reactor.

X

14/05/10

D. Barría

Al activar sensor 5, imposibilidad de ascenso/descenso cabezal de reactor.

X

14/05/10

D. Barría

Al activar sensor 6, imposibilidad de ascenso/descenso cabezal de reactor.

X

14/05/10

D. Barría

Al activar sensor 7 (segmento cañería conexión reactorfundidor), imposibilidad de ascenso/descenso cabezal de reactor.

X

14/05/10

D. Barría

Al activar sensor 8 (segmento cañería conexión “sistema cip”), imposibilidad de ascenso/descenso cabezal de reactor.

X

14/05/10

D. Barría

14/05/10

D. Barría

Al abrir escotilla de cabezal con contrarrotante funcionando, se activa sensor deteniendo el sistema contrarrotante.

X

Desviaciones encontradas durante la calificación de operación. Desviaciones: -

El sensor de parada de escotilla del cabezal del Reactor no funciona, al abrir la escotilla con contrarrotante en funcionamiento éste debería detenerse y no lo

79

hace. Esta desviación se acepta ya que no afecta la operación y correcto funcionamiento del equipo. No se observaron desviaciones con respecto a los criterios de aceptación. Por ende, se procede a ratificar la correcta operación del equipo ya que cumple con los requisitos impuestos en las pruebas realizadas.

Calificación de funcionamiento (CF). Tabla N°10: Funcionamiento marcadores de temperatura Reactor principal. Temperatura indicada en marcador

Temperatura real

Conformidad

20ºC

20ºC

Cumple

40ºC

44ºC

No cumple

60ºC

62ºC

No cumple

Tabla N°11: Funcionamiento marcadores de temperatura Reactor auxiliar. Temperatura indicada en marcador

Temperatura real

Conformidad

20ºC

25ºC

No cumple

40ºC

40ºC

Cumple

60ºC

60ºC

Cumple

80

Tabla N°12: Funcionamiento sistema contrarrotante. Si

No

Fecha

Nombre

La velocidad de agitación del sistema contrarrotante asciende gradualmente desde “velocidad 0.00” a “velocidad 60.00” según estipula el fabricante.

X

19/05/10

D. Barría

La velocidad de agitación del sistema contrarotante desciende gradualmente desde “velocidad 60.00” a “velocidad 0.00” según estipula el fabricante.

X

19/05/10

D. Barría

Tabla N°13: Funcionamiento sistema de vapor. Tiempo

Temperatura Reactor principal

Temperatura Fundidor

Conformidad

5 min

33ºC

42ºC

Cumple

10 min

49ºC

58ºC

Cumple

15 min

70ºC

76ºC

Cumple

20 min

88ºC

90ºC

Cumple

Tabla N°14: Funcionamiento sistema de agua. Tiempo

Temperatura

Conformidad

15 min

74ºC

Cumple

30 min

65ºC

Cumple

45 min

58ºC

Cumple

60 min

49ºC

Cumple

Desviaciones encontradas durante la calificación de funcionamiento. Desviaciones: -

Los marcadores de temperatura del panel de control no siempre reflejan la temperatura real que tiene el producto, ya sea al interior del Reactor principal o el

81

fundidor. Esta desviación se acepta ya que el fabricante estipula que los marcadores de temperatura tienen un carácter estimativo de la temperatura real de la mezcla al interior del Reactor. Esto sucede porque el sensor de temperatura PT-100 está ubicado en el fondo del Reactor por lo cual se ve influenciado por la entrada de agua a la camisa que también se produce allí, disminuyendo la temperatura local más rápido en un principio, que el resto del equipo. En conocimiento de aquello el Departamento de Producción establece la norma de instruir a los operarios a utilizar termómetros calificados marca HANNA modelo HI 93501 a lo largo de cualquier proceso de fabricación; por lo cual esta desviación no afecta el correcto funcionamiento del equipo. No se observaron otras desviaciones con respecto a los criterios de aceptación. Por ende, se procede a ratificar el correcto funcionamiento del equipo ya que cumple con los requisitos impuestos en las pruebas realizadas. Informe de la calificación del equipo Fecha inicio estudio: 03 - Mayo - 2010 Fecha término estudio: 24 - Mayo - 2010 El equipo cumplió con los requisitos impuestos de instalación y operación. Además de comprobar el correcto funcionamiento al no encontrarse desviaciones significativas en las pruebas realizadas, con esto certificamos que el equipo opera bajo las condiciones adecuadas para los procesos productivos y que todos los parámetros

82

son registrados adecuadamente, y los formularios adjuntos se completan de manera correcta. CALIFICACIÓN DISEÑO

No aplica

CALIFICACIÓN INSTALACIÓN

APROBADA

CALIFICACIÓN OPERACIÓN

APROBADA

CALIFICACIÓN FUNCIONAL

APROBADA

3.3.2 Resultados calificación viscosímetro RVT. CALIFICACION DE INSTALACIÓN La calificación de instalación se completó sin ningún inconveniente y los resultados indican una aprobación satisfactoria. Tabla N°15: Resultados Calificación de Instalación Viscosímetro RVT. Si

No

Fecha

Nombre

El equipo se encuentra íntegro con todos los repuestos y accesorios que detalla el fabricante para su correcta instalación.

X

12/07/10

D. Barría

Se cuenta con los materiales consumibles requeridos para el funcionamiento del aparato.

X

12/07/10

D. Barría

Las condiciones ambientales son adecuadas para la instalación y funcionamiento del instrumento.

X

12/07/10

D. Barría

Se cuenta con todos los accesorios de trabajo necesarios (spindles, recipientes) mantenidos en buen estado.

X

12/07/10

D. Barría

El aparato se encuentra mantenido en buenas condiciones.

X

12/07/10

D. Barría

Se cuenta con los certificados y detalles de calibración y mantención del equipo y sus intervalos de calibración están claramente establecidos.

X

12/07/10

D. Barría

83

Se cuenta con las instalaciones y conexiones eléctricas apropiadas para su funcionamiento

X

12/07/10

D. Barría

Se cuenta con acceso a los manuales de uso del aparato y de sus accesorios.

X

12/07/10

D. Barría

Se cuenta con acceso a la tabla de conversión “factor finder” para calcular viscosidades.

X

12/07/10

D. Barría

Se cuenta con procedimientos estándares para el uso, calibración y limpieza del viscosímetro.

X

12/07/10

D. Barría

CALIFICACIÓN OPERACIONAL Chequeo de la oscilación: las dos pruebas que indica el protocolo de calificación (Anexo 3) se efectuó sin inconvenientes y los resultados indica que su estado mecánico se encuentra sin problemas, aprobando esta evaluación. Tabla N°16: Resultados chequeo de oscilación (primera prueba). Velocidad del motor (rpm)

Lectura (% de torque)

Rango tolerado (%)

Conformidad

10

0.1

0.0 +/- 0.1

Cumple

20

0.0

0.0 +/- 0.1

Cumple

En la segunda prueba de chequeo de oscilación, el soporte y eje pívot se comportaron como especifica el fabricante, por ende, se encuentran en buenas condiciones. Tabla N°17: Resultados chequeo de oscilación (segunda prueba). Si La aguja posee una oscilación libre volviendo a cero las cinco veces que se realizó el ensayo.

X

No

Fecha

Nombre

16/07/10

D. Barría

84

Verificación del eje de rotación: esta prueba tuvo la complejidad de la precisión al colocar la aguja de referencia y medir la pequeña distancia de 2mm. Finalmente se colocó el pie de metro calibrado en ambos vértices de las agujas lo más preciso posible, verificando que el eje de rotación se encuentra en perfectas condiciones, los resultados demuestran que no existe una rotación excéntrica. Tabla N°18: Resultados verificación eje de rotación. Velocidad (rpm)

Condición de rotación

Distancia

Conformidad

10

Spindle nº5 y nº4

2 mm

Cumple

10

Spindle nº6 y nº4

2 mm

Cumple

20

Spindle nº5 y nº4

2 mm

Cumple

20

Spindle nº6 y nº4

2 mm

Cumple

3.3.3 Resultados Calificación peachímetro Metrohm 827 CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN El peachímetro aprobó sin inconvenientes todos los puntos de la calificación de instalación, los resultados son satisfactorios. Tabla N°19: Resultados Calificación de Instalación peachímetro Metrohm Si

No

Fecha

Nombre

El aparato se encuentra mantenido en buenas condiciones

X

26/07/10

D. Barría

Se cuenta con los accesorios necesarios para el funcionamiento normal del aparato (Ej: soporte del electrodo), mantenido en buenas condiciones.

X

26/07/10

D. Barría

Se cuenta con los certificados y detalles de calibración y mantención del aparato y sus intervalos de calibración están

X

26/07/10

D. Barría

85

claramente establecidos. Se cuenta con procedimientos estándares para el uso y calibración del peachímetro

X

26/07/10

D. Barría

El electrodo potenciométrico se encuentra en perfecto estado, sin daño aparente.

X

26/07/10

D. Barría

Se cuenta con solución de mantención para mantener la humedad del electrodo (KCL 3M)

X

26/07/10

D. Barría

Se cuenta con las instalaciones y conexiones eléctricas necesarias para el correcto funcionamiento del aparato.

X

26/07/10

D. Barría

Las condiciones ambientales son adecuadas para la instalación y funcionamiento del aparato.

X

26/07/10

D. Barría

Se cuenta con acceso al manual de uso y sus accesorios.

X

26/07/10

D. Barría

CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN Encendido: funciona sin problemas, al encenderse automáticamente entra al estado “visualización del valor medido” que corresponde al estado normal del aparato. Tabla N°20: Funcionalidad del teclado peachímetro Metrohm. Tecla

Visualización del valor medido

Visualización del menú

Cumple

ON/OFF

Esta tecla conecta o desconecta el equipo.

Esta tecla desconecta el equipo en todo momento.

SI

CAL

Esta tecla inicia la calibración de pH.

QUIT

Los mensajes visualizados confirman con ésta tecla.

se

Al presionar ésta tecla se cambia de nivel sin aceptar las modificaciones realizadas.

SI

◄►

Con estas teclas se pasa de un menú a otro.

En los parámetros de menú que permiten una selección fija de ajustes, se puede ver la lista de selección pulsando estas teclas. La flecha determina el sentido de selección

SI

▲▼

Pulsando estas teclas durante la visualización de los valores

-Pulsando estas teclas se puede desplazar en cada menú la barra

SI

SI

86

medidos se puede modificar el contraste de la pantalla LCD.

de selección una línea hacia arriba o hacia abajo. -En el editor de texto se selecciona el carácter que se desea entrar. -Se utilizan para revisar las entradas en la visualización de valores medidos.

OK

-Pulsando esta tecla continúa el desarrollo de la calibración. -Con ésta tecla se aceptan los datos de calibración si están fuera de los límites definidos.

Pulsando ésta tecla se cierra cada entrada. Al hacerlo, la barra de selección pasa al próximo parámetro. Si se sale de una entrada sin confirmarla, el valor entrado previamente es rechazado.

SI

Calibración de pH: Durante la calibración rutinaria que se realizó al viscosímetro, los resultados fueron los siguientes: Tabla N°21: Resultados calibración de pH. Buffer 4.00

pH: 3.998

24.7ºC

185.5 mV

Buffer 7.00

pH: 7.003

8.8 mV Pendiente: 98.51%

24.8ºC

87

Los resultados de calibración fueron exitosos, los valores de pH no superan ±0.003 de exactitud, la diferencia de los voltajes es mayor a 150mV; y la pendiente se aproxima a 100% por lo que el equipo automáticamente acepta la calibración como exitosa. Chequeo de pendiente y voltaje: los resultados obtenidos fueron los siguientes: Tabla N°22: Resultados chequeo de pendiente y voltaje peachímetro Metrohm. Buffer 7.00

pH: 7.002

24.9ºC

9.9 mV

Buffer 4.00

pH: 4.001

25.0ºC

181.4 mV Pendiente: 98.01%

Los resultados son satisfactorios indicando que el electrodo potenciométrico se encuentra en perfectas condiciones. El voltaje de la solución buffer pH 7.00 está dentro del rango 0±25 mV, el voltaje de la solución buffer pH 4.00 está dentro del rango ±150 a ±186 mV. Por último, la pendiente se encuentra próxima al 100% dentro del límite 90 a 105%. CALIFICACIÓN FUNCIONAL Al realizar la prueba de exactitud de las mediciones, todos los valores se encontraron dentro del rango tolerado. Por lo tanto se encuentra esta evaluación aprobada.

88

Tabla N°23: Resultados Calificación Funcional peachímetro con buffer 4.00 Nº

pH buffer

Lectura pH

Rango tolerado

Resultado

1

4.000

3.999

3.997 – 4.003

Cumple

2

4.000

3.998

3.997 – 4.003

Cumple

3

4.000

4.002

3.997 – 4.003

Cumple

4

4.000

4.001

3.997 – 4.003

Cumple

5

4.000

4.001

3.997 – 4.003

Cumple

6

4.000

4.000

3.997 – 4.003

Cumple

7

4.000

4.002

3.997 – 4.003

Cumple

8

4.000

4.002

3.997 – 4.003

Cumple

9

4.000

4.001

3.997 – 4.003

Cumple

10

4.000

3.999

3.997 – 4.003

Cumple

Promedio

-----

4.0005

-----

Cumple

D.S.

-----

0.00143

-----

-----

C.V. (%)

-----

0.036

-----

-----

Tabla N°24: Resultados Calificación Funcional peachímetro con buffer 7.00 Nº

pH buffer

Lectura pH

Rango tolerado

Resultado

1

7.000

7.003

6.997 – 7.003

Cumple

2

7.000

7.001

6.997 – 7.003

Cumple

3

7.000

7.001

6.997 – 7.003

Cumple

4

7.000

6.998

6.997 – 7.003

Cumple

5

7.000

7.001

6.997 – 7.003

Cumple

6

7.000

7.002

6.997 – 7.003

Cumple

7

7.000

7.002

6.997 – 7.003

Cumple

8

7.000

7.001

6.997 – 7.003

Cumple

89

9

7.000

6.999

6.997 – 7.003

Cumple

10

7.000

7.001

6.997 – 7.003

Cumple

Promedio

-----

7.001

-----

-----

D.S.

-----

0.00145

-----

-----

C.V. (%)

-----

0.021

-----

-----

Todos los valores se encontraron dentro del rango permitido, siendo el porcentaje de coeficiente de variación inferior a 0.1%, lo que se considera estadísticamente aceptable.

90

3.4 Protocolo evaluación de proceso de fabricación de Crema Protectora FPS-50

91

PRODUCCIÓN POE PR 100/01

PROTOCOLO DE EVALUACIÓN PROCESO DE MANUFACTURA: 79152 CREMA PROTECTORA FPS-50 1000Kg

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PROTOCOLO DE EVALUACIÓN DEL PROCESO DE MANUFACTURA DE CREMA PROTECTORA FPS-50 (CÓDIGO 79152)

Índice 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Objetivo Responsabilidad de aplicación y alcance Definiciones Referencia Criterios de aceptación Diseño del estudio Procedimiento 7.1 Precauciones 7.2 Fórmula patrón 7.3 Equipos utilizados 7.4 Diagrama de flujo proceso de fabricación 7.5 Esquema de fabricación 7.6 Método de fabricación 7.7 Etapa y condiciones críticas del proceso 8. Parámetros de controles 9. Estudio de parámetros 9.1 En proceso 9.2 Producto final 10. Evaluación

Preparado por : Nombre

Revisado por: Nombre

Autorizado por: Nombre

Cargo

Cargo

Cargo

Firma y Fecha

Firma y Fecha

Firma y Fecha

92

PRODUCCIÓN PROTOCOLO DE EVALUACIÓN PROCESO DE MANUFACTURA: 79152 CREMA PROTECTORA FPS-50 1000Kg

POE PR 100/01

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1. OBJETIVO El objetivo del siguiente protocolo es asegurar que el proceso de fabricación de Crema Protectora FPS-50, se realiza de acuerdo al procedimiento de fabricación correspondiente, y los resultados obtenidos sean consistentes y reproducibles conforme a las especificaciones preestablecidas. 2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE Este protocolo de validación se aplica a los lotes Nº 1, 2 y 3 cuyo número de serie son 0510619, 0510628 y 0610722 respectivamente, del proceso de manufactura de crema protectora FPS-50 elaboradas en el departamento de producción de Laboratorio Petrizzio S.A. Las diferentes responsabilidades del proceso de evaluación son asumidas por los siguientes profesionales Químicos Farmacéuticos: - Director Técnico - Jefe de Producción - Jefe de Control de Calidad - Responsable de la validación 3. DEFINICIONES Producto cosmético: Cualquier preparado que se destine a ser aplicado externamente al cuerpo humano con fines de embellecimiento, modificación de su aspecto físico o conservación de las condiciones físico-químicas normales de la piel y de sus anexos. Elaboración: Todas aquellas operaciones que permiten que las materias primas sean preparadas y combinadas, de acuerdo a procesos definidos y cuyo resultado es el producto a granel. Producto Granel: Todo producto que ha completado todas las etapas del procesamiento, hasta el envasado final, pero sin incluir este último. Director Técnico: Responsable de elaborar el plan de producción según las necesidades, requerimientos y expectativas de la empresa. Jefe de Producción: Responsable de coordinar y ejecutar las operaciones de fabricación de productos de acuerdo a las instrucciones establecidas. Jefe de Control de Calidad: Responsable de coordinar las operaciones en que interviene control de calidad dentro del proceso de fabricación tales como aprobación de materias primas, controles en proceso y aprobación del producto terminado. Fabricante: Responsable de realizar las operaciones de fabricación a partir de las materias primas entregadas conforme a los métodos de manufactura y la fórmula patrón establecida.

93

PRODUCCIÓN PROTOCOLO DE EVALUACIÓN PROCESO DE MANUFACTURA: 79152 CREMA PROTECTORA FPS-50 1000Kg

POE PR 100/01

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Analista de Control de calidad: Responsable de realizar los controles en proceso, retiro de muestras y contramuestras. 4. REFERENCIA POE-PR 003-00 Procedimiento general Buenas Prácticas de Manufactura de fabricación. Laboratorio Petrizzio S.A. 5. CRITERIOS DE ACEPTACION 5.1 La evaluación del proceso de manufactura de Crema Protectora FPS50 se realizó en tres lotes comerciales consecutivos. 5.2 La evaluación del proceso de manufactura de Crema Protectora FPS50, es aceptable porque todos los resultados de los análisis de Control de Calidad de materia prima, producto intermedio y producto terminado cumplen con las especificaciones preestablecidas. 6. DISEÑO DEL ESTUDIO 6.1 La evaluación desarrollada se basa en estudios de validación concurrente, evaluando los siguientes lotes comerciales: 0510619, 0510628 y 0610722. 6.1 En la evaluación del proceso de manufactura de Crema Protectora FPS50 se realizó un plan de inspección y ensayo del producto en proceso y un seguimiento detallado de tres lotes comerciales consecutivos. 6.2 El tamaño del lote es de 1000Kg. 6.3 El estudio se aplicó para el mismo proceso de manufactura, fórmula, equipos utilizados tanto en fabricación como en análisis de resultados, y fabricados por el mismo operario. 7. PROCEDIMIENTO 7.1 Precauciones: 7.1.1 Durante el desarrollo del proceso de manufactura de Crema Protectora FPS50, se observó que el personal siguió el procedimiento POE-PR 00300. 7.1.2 Se deben tomar estrictas medidas para la elaboración y manipulación de las materias primas, como la utilización de guantes, delantal, gorro y mascarilla durante todo el proceso para así evitar la contaminación de la muestra, también se debe evitar pérdidas de materias primas en la manufacturación lo que llevaría a errores en la fabricación. 7.1.3 Se cumplió con las buenas prácticas de manufactura a través de todas las fases del proceso de evaluación:

94

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POE PR 100/01

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- Se verificó si las materias primas requieren protección de la luz y/o condiciones especiales de humedad y temperatura. - Todo personal en contacto con materias primas utilizó guantes, gorro, mascarilla y ropa blanca; además de utensilios alcoholizados. - Se colocó de manera ordenada y visible las etiquetas de peso. - Se revisó que los códigos de las materias primas correspondan a los especificados en la orden de fabricación, los pesos de cada una de las materias primas fraccionadas, en conjunto con su número de análisis (MP). - Las materias primas ingresaron a las salas de fabricación por el pasillo correspondiente. 7.2 Tabla N°25: Fórmula patrón Crema Protectora FPS-50. Código 2687 2977 3194 3154 79069 79070 3008 3160 2939 2773 77568 3217 2975 3234 2734 73606 3009 3201 79050 70954 2683

Descripción Alcohol Cetílico Crodamol AB (Cosmacol EBI) Silicona SS4267/Silicona 593 Oxinex 2004 Emulgade PL 68/50 Amphisol K Glicerilo Monoesterato Parsol MCX Eusolex 4360 Uvinil M-40 Eusolex OCR (Octocrileno) Uvinul A plus B Eusolex T2000 Eusolex 232 (Parsol HS) TEA 99% Ceraphyl 368 Antaron V-220 Glicerina Sodio edetato (di) Paragon III Sepigel 305 Agua desionizada

Cantidad A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U

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PRODUCCIÓN POE PR 100/01

PROTOCOLO DE EVALUACIÓN PROCESO DE MANUFACTURA: 79152 CREMA PROTECTORA FPS-50 1000Kg

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Se agrega un 3% más de agua a la fabricación por pérdidas de evaporación. 7.3 Equipos utilizados. Tabla N°26: Equipos utilizados en manufactura de Crema Protectora FPS-50. EQUIPO Reactor TREVI PCTF 1000

FUNDIDOR FT-500 (parte De TREVI PCTF 1000) Termómetro HANNA Modelo HI93501 Cronómetro Tambor acero inoxidable 120Lt Tambor acero inoxidable 120Lt Paleta acero inoxidable Pesa Mettler-Toledo Modelo Panther.

PROCESO CALIFICACIÓN Preparación fase grasa. Mezcla y Conforme Emulsión de ambas fases. Preparación fase acuosa. Conforme

Control de temperaturas a lo largo Del proceso. Control de tiempos de agitación a Lo largo del proceso. Mezcla de Uvinil M-40 y Ceraphyl 368 Mezcla de Eusolex 232 y TEA 99% Agitación manual de MP Registro de peso neto final

Conforme Conforme No aplica No aplica No aplica Conforme

Tabla N°27: Equipos utilizados en Control de Calidad para análisis. EQUIPO Viscosímetro Brookfield modelo RVT pHmetro Metrohm modelo 827 HPLC Hitachi Modelo Lachrom Elite Incubadora Memmert, INB-500

PROCESO Registro de viscosidad final Registro de pH de control en proceso y final Valoración de filtros solares Prueba estabilidad emulsión

CALIFICACIÓN Conforme Conforme Conforme Certificada

96

PRODUCCIÓN PROTOCOLO DE EVALUACIÓN PROCESO DE MANUFACTURA: 79152 CREMA PROTECTORA FPS-50 1000Kg

POE PR 100/01

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7.4 Diagrama de flujo. Figura N°1: Diagrama de flujo del proceso de fabricación de Crema Protectora FPS-50. Orden de Fabricación.

Fraccionamiento de materias primas.

Traslado a fabricación.

Preparación fase grasa.

Preparación fase acuosa.

Emulsión.

Neutralizar Eusolex 232 con TEA 99%.

Muestreo y análisis de Control de Calidad De Eusolex 232 neutralizado.

Aprobación de Control de Calidad.

97

PRODUCCIÓN PROTOCOLO DE EVALUACIÓN PROCESO DE MANUFACTURA: 79152 CREMA PROTECTORA FPS-50 1000Kg

POE PR 100/01

Página 7 de 28 Agregar Eusolex 232 neutralizado

Agregar preservante.

Mezcla final.

Muestreo y análisis de Control de Calidad.

Aprobación por Control de Calidad.

Traslado al área de cuarentena.

Pesado y registro.

Fin del proceso de fabricación.

Leyenda: Inicio

En espera

Proceso y Control

Fin

Proceso

Conector

Transporte

98

PRODUCCIÓN POE PR 100/01

PROTOCOLO DE EVALUACIÓN PROCESO DE MANUFACTURA: 79152 CREMA PROTECTORA FPS-50 1000Kg

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7.5 Esquema de fabricación. Figura N°2: Esquema de fabricación de Crema Protectora FPS-50. MATERIA(S) PRIMA(S)

PROCESO

EQUIPO

VARIABLE

Identificar materias primas

Antaron V-220 Parsol MCX Uvinul A plus B Octocrileno Silicona SS4267 Cosmacol EBI Alcohol Cetílico Emulgade PL Monoesterato Glicerilo Uvinul M-40 Ceraphyl 368

Amphisol K Eusolex T2000 Agua Glicerina Sodio edetato

Fundir y Homogenizar

Mezclar y Homogenizar

Reactor TREVI PCTF 1000

Alcanzar 80ºC

Tambor acero inox. capacidad:120Lt

Homogéneo

Agregar (verter)

Reactor TREVI PCTF 1000

Agregar (verter)

Reactor TREVI PCTF 1000

5 min de turbo chico

Fundidor FT-500 (Reactor TREVI PCTF 1000)

Alcanzar 82ºC

Reactor TREVI PCTF 1000

15 min de turbo grande

Calentar y Homogenizar

Agregar (verter) contenido Fundidor a reactor principal De TREVI PCTF 1000. Oxinex Sepigel 305

Emulsión

Enfriar Agua Eusolex 232 TEA 99%

Mezclar y Homogenizar

Tambor acero inox. capacidad:120Lt

pH 6.50 – 7.00

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PRODUCCIÓN POE PR 100/01

PROTOCOLO DE EVALUACIÓN PROCESO DE MANUFACTURA: 79152 CREMA PROTECTORA FPS-50 1000Kg

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Paragon III

Agregar (verter)

Reactor TREVI PCTF 1000

A 50ºC

Agregar (verter)

Reactor TREVI PCTF 1000

A 30ºC

Mezcla final

Reactor TREVI PCTF 1000

10 min de turbo grande

Muestreo Control de Calidad y recopilación de datos.

7.6 Método de fabricación Crema Protectora FPS50. Antes de comenzar el proceso el fabricante debe verificar el nombre, código y número de análisis de las materias primas prescritas en la fórmula. 7.6.1 Preparación fase grasa: a) En el reactor principal agregar: Antaron V-220 (triturar previamente), Parsol MCX, Uvinul A plus B, Octocrileno, Silicona SS4267, Cosmacol EBI, Alcohol cetílico, Emulgade PL, Glicerilo monoesterato. Calentar hasta 80ºC agitando suavemente con velocidad 5. b) En un tambor de acero inoxidable (capacidad:120Lt) limpio y alcoholizado mezclar Uvinil M-40 con Ceraphyl 368 agitando intensamente con paleta. Una vez homogéneo agregar al reactor principal mientras continúa calentando hasta la temperatura indicada. c) Agregar Amphisol K al reactor principal y aplicar 5 minutos de turbo chico para dispersarlo. Luego agregar por vacío Eusolex T2000 y continuar calentando hasta los 80ºC con velocidad 5. 7.6.2 Preparación fase acuosa: a) En el reactor auxiliar agregar el agua (separando 90Lt para disolver Eusolex 232), Glicerina y Sodio edetato. Mezclar con dispersor calentando hasta 82ºC.

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7.6.3 Neutralización Eusolex 232: a) En un tambor de acero inoxidable limpio y alcoholizado disolver Eusolex 232 en los 90Lt de agua antes apartada y neutralizar agregando TEA 99%. LLEVAR MUESTRA A CONTROL DE CALIDAD PARA MEDIR pH. (rango 6.50-7.00) 7.6.4 Emulsión: a) Cuando ambos reactores llegan a sus respectivas Temperaturas agregar el contenido del reactor auxiliar al reactor principal. Agregar Sepigel 305 y Oxinex y aplicar 15 minutos de turbo grande con velocidad 50 y vacío. Manteniendo 80ºC. b) Cumplido el tiempo comenzar a enfriar agitando con velocidad 30. 7.6.5 Enfriamiento: a) A los 50ºC previa aprobación de pH agregar Eusolex 232 neutralizado y continuar enfriando con velocidad 30 y vacío. b) A los 30ºC agregar Paragon III y continuar enfriando con velocidad 15 y vacío. 7.6.6 Mezcla final: a) A los 27ºC aplicar 10 minutos de turbo grande con velocidad 35 de agitación y vacío. 7.7 Etapa y condiciones críticas del proceso. 7.7.1 La etapa crítica del proceso de fabricación de Crema Protectora FPS50, es la emulsión. 7.7.2 El personal debe estar instruido en el monitoreo y registro de los parámetros de control tales como: a) Las áreas utilizadas deben estar limpias y ordenadas. No se debe encontrar productos diferentes al de la fabricación. Los utensilios deben encontrarse sanitizados. b) Durante todo el proceso de fabricación el personal que está en contacto con el producto debe utilizar los equipos de protección personal: uniforme blanco, gorro, mascarilla y guantes quirúrgicos, para evitar su contaminación. c) Verificar el nombre, código, número de análisis y peso de las materias primas descritas en la fórmula patrón.

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7.7.3 Durante la fabricación se realizó un control inspectivo, monitoreando las siguientes etapas del método: a) En cada etapa de la fabricación asegurarse de agregar la(s) materia(s) prima(s) correspondientes sin omitir ninguna de acuerdo al método de fabricación. b) En la preparación de la fase grasa verificar la temperatura final de 80ºC, la velocidad de agitación, corroborar que la mezcla se encuentre homogénea y las MP grasas absolutamente fundidas. c) En la preparación de la fase acuosa verificar la temperatura final de 82ºC y corroborar que la mezcla se encuentre homogénea. d) La emulsión es el proceso crítico, es por eso que necesita exhaustiva monitorización. Se debe verificar las temperaturas de ambos reactores, el cumplimiento de la velocidad y tiempo de agitación, y que la modalidad de turbo sea la indicada. e) Al neutralizar Eusolex 232 con TEA 99% evaluar pH, cuyo valor debe estar dentro del rango. (rango 6.50-7.00) f) En la etapa de enfriamiento corroborar que se agreguen las materias primas restantes a las temperaturas correspondientes. g) Durante la mezcla final verificar que el tiempo y velocidad sean las indicadas y la modalidad de homogenizador corresponda a la señalada. Todos los procedimientos fueron conformes durante todo el proceso de fabricación de Crema Protectora FPS-50. 8. PARAMETROS DE CONTROLES 8.1 Ensayos para Materia Prima. - Los análisis y resultados de las materias primas empleadas para cada lote fueron realizados por el Departamento de Control de Calidad de Laboratorio Petrizzio S.A., con procedimientos estandarizados y cumplió con sus especificaciones técnicas preestablecidas. Se observó que no hubo cambio de proveedor de ninguno de los componentes. - Los protocolos de análisis de materias primas emitidos por el Departamento de Control de Calidad se encuentran registrados en la documentación del mismo Departamento y accesible a las personas autorizadas. 8.2 En proceso. - Emulsión: control de temperatura, tiempo de agitación y modalidad de homogenizador.

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- pH de Eusolex 232 neutralizado con TEA 99%. - Aspecto luego de la emulsión. 8.3 Producto final. - Viscosidad. - pH. - Peso neto final. - Prueba de estabilidad de emulsión. - Características organolépticas. - Valoración de filtros solares. 9. ESTUDIO DE PARAMETROS 9.1 En proceso: Tabla N°28: Resultados proceso de emulsión. Lote/serie

0510619 0510628 0610722 Lote /serie 0510619 0510628 0610722

Tº de proceso 80ºC 80ºC 80ºC

Velocidad de contrarrotante 50 50 50

Bomba de vacío Activa Activa Activa

Modalidad Homo-mixer Turbo grande Turbo grande Turbo grande

Tiempo de proceso 15 min 15 min 15 min

Conformidad

Cumple Cumple Cumple Conformidad Cumple Cumple Cumple

Tabla N°29: Resultados pH Eusolex 232 neutralizado. Lote /serie

0510619 0510628 0610722

Resultado esperado (rango pH) 6.50 – 7.00 6.50 – 7.00 6.50 – 7.00

Resultado obtenido

Conformidad

6.60 6.62 6.67

Cumple Cumple Cumple

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Tabla N°30: Aspecto luego de la emulsión. Lote /serie 0510619

0510628 0610722

Aspecto esperado Mezcla homogénea con ausencia de grumos y restos de materias primas sin disolver. Mezcla homogénea con ausencia de grumos y restos de materias primas sin disolver. Mezcla homogénea con ausencia de grumos y restos de materias primas sin disolver.

Conformidad Cumple

Cumple Cumple

9.2 Producto final: 9.2.1. Viscosidad. Objetivo: Comprobar que el producto es consistente y corresponde a las especificaciones establecidas. Criterio de aceptación: El rango de viscosidad aceptable que establece el Departamento de Desarrollo en conjunto con el Departamento de Control de Calidad de Laboratorio Petrizzio S.A. para la Crema Protectora FPS-50 es de 12000 cps – 35000 cps. Este rango se establece bajo las siguientes condiciones de medición: spindle número 6, a una velocidad 20rpm, 25ºC de temperatura durante un minuto. Procedimiento: a) Muestrear 200g de muestra de cada uno de los 3 lotes en análisis. b) Utilizar Viscosímetro Brookfield RVT calificado para la medición. c) Verificar con termómetro calibrado la temperatura de la muestra, si no se encuentra a 25±0.6ºC utilizar baño termorregulado o enfriamiento para ajustar. d) Seleccionar spindle número 6 en instalarlo en viscosímetro. e) Ajustar la altura del vástago de modo que el spindle se introduzca en la muestra hasta la marca indicada y centrado en la muestra, luego seleccionar velocidad 20rpm y esperar 1 minuto la medición. f) Registrar la lectura del dial del viscosímetro y utilizar la tabla “factor finder” para obtener la viscosidad de la emulsión. g) Repetir el procedimiento para las 3 muestras de los distintos lotes.

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Tabla N°31: Resultados viscosidad Crema Protectora FPS-50. Lote/Serie

0510619 0510628 0610722

Rango viscosidad aceptable 12000 – 35000 cps 12000 – 35000 cps 12000 – 35000 cps

Resultado obtenido 13250 cps 17000 cps 12750 cps

Conformidad

Cumple Cumple Cumple

9.2.2. pH Objetivo: Comprobar que el producto registra un pH adecuado, el cual corresponde a las especificaciones establecidas. Criterio de aceptación: El rango de pH aceptable que establece el Departamento de Desarrollo en conjunto con el Departamento de Control de Calidad de Laboratorio Petrizzio S.A. para la Crema Protectora FPS-50 es de 6.20 – 7.20. El rango se establece bajo la condición de medir pH directo sobre la muestra. Procedimiento: a) Utilizar las muestras con las que se midió viscosidad de cada uno de los 3 lotes en análisis. b) Utilizar pHmetro Metrohm modelo 827 calificado y con calibración diaria realizada exitosamente. c) Introducir el electrodo potenciométrico en la muestra y registrar el valor de pH que indica el display. d) Repetir el procedimiento para las 3 muestras de los distintos lotes. Tabla N°32: Resultados pH Crema Protectora FPS-50. Lote/Serie

0510619 0510628 0610722

Rango pH aceptable 6.20 – 7.20 6.20 – 7.20 6.20 – 7.20

Resultado obtenido 6.59 6.62 6.41

Conformidad

Cumple Cumple Cumple

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9.2.3. Peso neto final. Objetivo: Comprobar que el producto registra un peso conforme a los límites establecidos para el proceso. Criterio de aceptación: El rango aceptable de peso neto final que establece el Departamento de Producción de Laboratorio Petrizzio S.A. para el proceso de manufactura de Crema Protectora FPS-50, es de +/- 1.5%. Es decir, el rango se establece entre 985Kg – 1015Kg de peso neto final. Procedimiento: a) Registrar la tara de un tambor de acero inoxidable de 1000Kg de capacidad, utilizando pesa Mettler-Toledo, modelo Panther ubicada en el área de Cuarentena. b) Sanitizar y alcoholizar el interior del tambor para luego descargar el producto que se encuentra en el Reactor donde se fabricó. c) Registrar el peso del tambor con el producto en su interior, utilizando pesa Mettler-Toledo, modelo Panther ubicada en el área de Cuarentena. d) Calcular el peso neto final del producto fabricado. Tabla N°33: Resultados peso neto final Crema Protectora FPS-50. Lote/Serie

0510619 0510628 0610722

Rango peso neto aceptable 985Kg – 1015Kg 985Kg – 1015Kg 985Kg – 1015Kg

Resultado obtenido 1010 Kg 1008 Kg 1010 Kg

Conformidad

Cumple Cumple Cumple

9.2.4. Prueba de estabilidad de emulsión. Objetivo: Comprobar que el producto es estable en condiciones críticas de almacenamiento durante 48 horas. Criterio de aceptación: Al permanecer el producto a 38ºC de temperatura, durante 48 horas, debe presentar un aspecto totalmente homogéneo sin separación de fases ni aceite en la superficie.

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Procedimiento: a) Muestrear 200g de cada lote de cada lote en análisis. b) Utilizar incubadora marca Memmert modelo INB-500, configurada a 38ºC de temperatura. c) Colocar las muestras en la incubadora durante 48 horas sin interrupción de condiciones de temperatura. Tabla N°34: Resultados prueba de estabilidad de emulsión. Serie/lote 0510619

0510628 0610722

Aspecto 38ºC/48hr

Conformidad

Homogéneo, no se aprecia separación de fases y ausencia de aceite en superficie. Homogéneo, no se aprecia separación de fases y ausencia de aceite en superficie. Homogéneo, no se aprecia separación de fases y ausencia de aceite en superficie.

Cumple Cumple Cumple

9.2.5. Características Organolépticas. Objetivo: Comprobar que el producto fabricado obedece correctamente a las características de aspecto, color y olor, conforme a estándar del Departamento de Control de Calidad. Criterio de aceptación: Aspecto: emulsión suave y homogénea, conforme a estándar. Color: Amarillo pálido, conforme a estándar. Olor: característico conforme a estándar. Tabla N°35: Resultados evaluación características organolépticas de Crema Protectora FPS-50. Serie 0510619 0510628 0610722

Conformidad Cumple Cumple Cumple

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9.2.6. Valoración de filtros solares. Objetivo: Comprobar que el producto fabricado contiene cuantitativamente los filtros solares incluidos en la fórmula maestra. Criterio de aceptación: el producto fabricado para cada lote en análisis debe contener la siguiente valoración de filtros solares: Parsol HS (Eusolex 232) Uvinul M40 (Escalol 567) Eusolex OCR (Octocrileno) Parsol MCX

: 1,80 – 2,20% : 3,60 – 4,40% : 2,70 – 3,30% : 8.95 – 10.94%

HPLC HPLC HPLC HPLC (*)

(*) 6,3% provienen de Parsol MCX solo y 3,705% provienen de Uvinul A Plus B. Procedimiento: Se utilizó un HPLC Hitachi, modelo Lachrom Elite de inyección manual. Se utilizó una columna C18 125-4. Las metodologías analíticas utilizadas se consideran información restringida y se encuentran documentadas en los archivos del Departamento de Control de Calidad, con acceso a personal autorizado. a) Se utilizan las muestras con las que se analizó viscosidad y pH de los 3 lotes en análisis. b) Pesar en balanza analítica Mettler-Toledo 1.0 gr de cada muestra en un matraz de 100mL (un matraz para cada muestra), aforar con etanol y colocar las muestras 30 minutos a ultrasonido. Luego diluir las muestras extrayendo 1mL con pipeta graduada hacia otro matraz de 100mL y aforar con metanol. c) Pesar en balanza analítica Mettler-Toledo los estándares correspondientes a la fórmula patrón en un matraz 100mL y aforar con etanol. Luego diluir extrayendo 1mL hacia otro matraz de 100mL y aforar con metanol La cantidad a pesar de cada estándar se obtiene del promedio del límite inferior y superior de valoración del filtro de acuerdo al producto en estudio. Por ejemplo para Eusolex OCR (Octocrileno):

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Límite de especificación: 2.70 – 3.30% Promedio: 3.0%, lo que es equivalente a 0.03g de Octocrileno en 1.0g de muestra. Por lo tanto la cantidad a pesar del estándar de Octocrileno es de 30mg. Así las cantidades a pesar de cada estándar son: Eusolex 232 20mg, Uvinul M40 40mg, Parsol MCX 100mg. d) Se carga la metodología analítica a utilizar en el equipo HPLC, se verifica que se cumplan todas las condiciones estipuladas en dicha metodología, como correcta fase móvil, columna, longitud de onda, flujo; las cuales se encuentran estipuladas y documentadas en el Departamento de Control de Calidad con acceso solo a personal autorizado. Posteriormente se ingresan los pesos de las muestras y los estándares, el peso de cada estándar debe ser multiplicado por el % de pureza. e) Estabilizar la columna inyectando estándar hasta que las ventanas de cuantificación abarquen los pick del estándar en su totalidad, la jeringa antes de inyectar se debe cebar al menos 3 veces. f) Comenzar a inyectar las muestras de acuerdo a la metodología utilizada de la siguiente manera: 1) Estándar 2) Estándar 3) Estándar 4) Muestra lote 0510619 5) Muestra lote 0510619 6) Muestra lote 0510628 7) Muestra lote 0510628 8) Muestra lote 0610722 9) Muestra lote 0610722 g) Registrar resultados de área bajo la curva, tiempo de retención y concentración para compararlos con las especificaciones analíticas del producto en cuestión.

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Resultados: Tabla N°36: Pesos de estándar para valoración de filtros solares. Estándar

Teórico

Eusolex 232 Uvinul M40 Octocrileno Parsol MCX

20 mg 40 mg 30 mg 100 mg

Cantidad pesada 20.72 mg 42.38 mg 36.62 mg 103.32 mg

Pesos de muestras: Serie 0510619 : 1.02077 g Serie 0510628 : 1.02703 g Serie 0610722 : 1.02112 g

Gráfico N°1: Inyección n°1 estándar. Resultados a 310nm

% pureza

99.147 99.700 95.810 101.06

Pesado * % pureza / 100 20.54 mg 42.25 mg 35.09 mg 104.42 mg

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Gráfico N°2: Inyección n°2 estándar. Resultados a 310nm

Gráfico N°3: Inyección n°3 estándar. Resultados a 310nm

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Tabla N°37: Resumen de resultados de tres inyecciones de estándar.

Al apreciar los datos arrojados tras la inyección podemos observar que la desviación estándar relativa (%RSD) tanto en área, tiempo de retención y concentración no supera el 2,0%, de acuerdo a USP esto se considera aceptable. Se considera exitosa las tres inyecciones de estándar.

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Gráfico N°4: Inyección n°1 muestra serie 0510619. Resultados a 310nm

Gráfico N°5: Inyección n°2 muestra serie 0510619. Resultados a 310nm

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Tabla N°38: Resumen de resultados inyecciones muestra 0510619.

Las concentraciones de los cuatro filtros solares en estudio: Eusolex 232, Benzofenona-3 (Uvinul M40), Octocrileno y Parsol MCX, para la serie 0510619 arrojan resultados aceptables ya que se encuentran dentro del rango de aceptación antes señalado. Las %RSD son bajas y no superan 2,0%.

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Gráfico N°6: Inyección n°1 muestra serie 0510628. Resultados a 310nm

Gráfico N°7: Inyección n°2 muestra serie 0510628. Resultados a 310nm

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Tabla N°39: Resumen de resultados inyecciones muestra 0510628.

Al igual que la serie anterior, los resultados del lote 0510628 son aceptados ya que las concentraciones se encuentran dentro del rango del criterio de aceptación establecido.

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Gráfico N°8: Inyección n°1 muestra serie 0610722. Resultados a 310nm

Gráfico N°9: Inyección n°2 muestra serie 0610722. Resultados a 310nm

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Tabla N°40: Resumen de resultados inyecciones muestra 0610722.

Analizando los datos de concentración obtenidos tras la valoración de la serie 0610722, concluimos que las tres series de Crema Protectora FPS-50 contienen los filtros solares incluidos en la fórmula patrón y están cuantificados dentro del rango establecido como criterio de aceptación.

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10. EVALUACIÓN Las operaciones de evaluación del proceso de fabricación de 1000Kg de Crema Protectora FPS-50 han sido verificadas por el Q.F. Jefe de Producción siguiendo cada uno de los pasos que indica el protocolo. En los controles en proceso efectuados en la etapa de emulsión y neutralización de Eusolex 232, al igual que los controles finales realizados al granel los resultados obtenidos cumplieron en forma consistente y repetitiva con las especificaciones establecidas en cada uno de los lotes analizados, por lo tanto la evaluación del Proceso de Fabricación de 1000Kg de Crema Protectora FPS50, código 79152 se considera APROBADA.

Responsables: Q.F. Jefe de Producción: Jorge Soto B. Encargado del estudio: Daniel Barría A.

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IV. DISCUSIÓN •

Para la fabricación de productos cosméticos de calidad, se necesita de procesos consistentes y reproducibles, esto se garantiza teniendo procesos de fabricación evaluados y los equipos de producción debidamente calificados (Flores, 2002; OMS, 2006). El mayor problema se produce cuando los equipos no satisfacen correctamente las necesidades de fabricación del producto, produciendo así falencias de fabricación que conducen a un reprocesamiento, asumiendo costos y tiempos totalmente evitables.

•

En el presente estudio de los reactores de fabricación del Departamento de Producción, viscosímetro y peachímetro del Departamento de Control de Calidad la calificación de diseño (CD) no fue considerada ya que los equipos ya se encontraban en funcionamiento, por lo que no correspondía aplicarlo (Hoffmann, 2007; OMS, 2006). Para la calificación se consideró toda la información de especificaciones técnicas, instructivos de uso y certificados de calibración. Con toda la información reunida se diseñaron protocolos de calificación para cada equipo y se ejecutaron satisfactoriamente.

•

Los protocolos de calificación tuvieron como objetivo garantizar que los equipos cumplen con las especificaciones técnicas establecidas por el fabricante, con lo que se garantiza el correcto funcionamiento de los equipos (OMS, 2006; UE, 2001). Esto conlleva a fabricar con equipos fiables en su desempeño, y a su vez, dar validez a los resultados analíticos realizados.

120

•

La calificación de los Reactores de Producción se realizó de manera satisfactoria, las variables críticas de estudio: homogenizador, agitación, sistema de vacío, vapor y agua funcionan a la perfección en los cinco reactores calificados (Anexo 6). Esto es de suma importancia ya que el mal funcionamiento, o desempeño defectuoso de estos parámetros estudiados conlleva a fallas de fabricación considerables de acuerdo a lo estipulado por fabricante. Un homogenizador defectuoso produce falencias en la etapa más crítica de un proceso de fabricación de emulsiones, causando la imposibilidad de emulsionar fase grasa y acuosa causando una inestabilidad de la emulsión y posterior fracaso del producto. Si los sistemas de apoyo (vapor y agua) fallan se corre el riesgo de no cumplir las temperaturas especificadas para cada etapa de fabricación,

pudiendo

producirse

alzas

descontroladas

de

temperatura

catalizando reacciones químicas indeseadas en la mezcla de producción y posterior fracaso del cumplimiento de especificaciones de producto terminado. Por otro lado, al no alcanzarse temperaturas de procesos se corre el riesgo de que no ocurran reacciones específicas necesarias en el proceso, o un déficit en la fundición de las materias primas grasas. Los tiempos y velocidades de agitación son primordiales para obtener una emulsión uniforme, homogénea y consistente. •

Durante el desarrollo de la calificación, una de las desviaciones que se encontró fue que los marcadores de temperatura de los reactores no reflejan la temperatura real de la mezcla en fabricación. Esto se comprobó comparando el valor arrojado por los marcadores y midiendo manualmente con termómetro

121

calificado las temperaturas. Esta desviación se aceptó ya que los proveedores estipulan que las temperaturas medidas y arrojadas en el display del panel son de carácter estimativo, debido a que el sensor de temperatura se encuentra al fondo del reactor y es influenciado por la entrada de agua a la camisa del equipo utilizando sistema de enfriamiento, midiendo la temperatura de manera local extrapolando gradualmente la medición al resto de la mezcla. En consideración de esto el Departamento de Producción ha instruido a los operarios a realizar las mediciones de temperatura en forma manual con termómetros marca HANNA, modelo HI 93501 calificado, por lo cual no se consideró que esta desviación influya en el desempeño de los equipos. •

A pesar de que existe poca información publicada específicamente para el tema de desarrollo de calificación de equipamiento analítico, y en especial para instrumental de menor complejidad, se diseñaron protocolos de calificación con ayuda de manuales, referencias bibliográficas y certificados de calibración, los cuales incluyen pruebas claras y fácilmente realizables en el laboratorio por personal técnico. La calificación de los equipos analíticos presentó algunas dificultades, para el Viscosímetro Brookfield RVT se realizó CI y CO solamente, la calificación de funcionamiento no fue posible realizarla debido a la carencia de un estándar de viscosidad calificado en el laboratorio (Manual 3Qs006, Brookfield RVT, 2002). Se contactó al servicio externo que realiza el mantenimiento y calibración de los equipos analíticos para solicitar el detalle de los informes emitidos, los cuales especifican el funcionamiento satisfactorio del equipo. Enfrentado a la imposibilidad de realizar CF para el viscosímetro se

122

consideró irresponsable utilizar otro fluido para realizar las pruebas de éste ítem ya que le resta validez y seriedad al estudio. En consecuencia, se diseñó el protocolo de calificación funcional del viscosímetro para que cuando se disponga de un estándar fluido de viscosidad certificado se realicen las pruebas faltantes. Otro inconveniente presentado fue que en la evaluación de velocidad de rotación no se contaba con un tacómetro para realizar la prueba, pero se consideró aprobada ya que fue realizada en la última calibración del equipo y el informe detalla el desempeño de la prueba. La calificación del Peachímetro se realizó exitosamente sin ningún inconveniente, se comprobó que las calibraciones se realizan de manera correcta y que las mediciones cumplen con las especificaciones de exactitud y precisión. La importancia de contar con equipos analíticos calificados radica en la necesidad de contar con valores fiables de análisis, sobre todo viscosidad y pH, parámetros fundamentales en las emulsiones. •

Algo relevante de mencionar es que la calificación de un equipo es válida siempre que el proceso en sí no sufra cambios, es decir, se debe realizar en el momento de la instalación, cambio de ubicación o modificación de cualquier pieza crítica para su funcionamiento (OMS, 2006; UE, 2001). Por eso es importante tener la documentación necesaria individualizada y ubicada, de esta manera se facilita el proceso de una nueva calificación cuando la situación lo amerite. Asimismo, la documentación debe coincidir con el proceso real para así poder evaluar el momento en que se requiera una nueva calificación.

123

•

La idea de evaluar los procesos de fabricación de graneles surgió de la necesidad

de

contar

con

procesos

consistentes

que

se

encuentren

documentados. No se llamó validación al estudio debido a que el laboratorio no cuenta con un plan maestro que considere todas su áreas, sistemas y procesos validados, por ende al pretender validar procesos de fabricación tenían que estar debidamente calificados los sistemas empleados en el funcionamiento de los equipos y el proceso en sí de fabricación, lo cual no era así (OMS, 2006). Esto ocurre ya que en Industria Cosmética el tema de validación no se ha instaurado, si bien es cierto el ISP lo estipula, es de carácter de sugerencia y no reglamentario, por el momento. •

La evaluación de procesos de fabricación de graneles se basó en estudios de validación concurrente, esto debido a que este tipo de validación es la que más se aproxima a los procesos que se querían evaluar. Se descartó la validación retrospectiva debido a que no existen la suficiente cantidad de datos históricos de análisis de procesos ya que la Planta de Producción es nueva, producto de la destrucción sufrida en el año 2007 por un incendio. La validación prospectiva se descartó ya que los procesos a evaluar se encuentran ya instaurados en funcionamiento en la Planta, no son innovantes ni han sufrido considerables modificaciones. Es así como se decide trabajar con estudios de validación concurrente, siguiendo en terreno tres procesos de fabricación de cada producto en análisis (Caro, 1996; Flores, 2002; UE, 2001), siguiendo en detalle las variables críticas del proceso para posterior análisis de parámetros de producto a granel. Se analizó pH, viscosidad, características organolépticas, estabilidad y se

124

valoraron los filtros solares en el caso que el producto contenga. Los análisis se realizaron sin mayor inconveniente, si bien es cierto, las metodologías analíticas utilizadas para valorar los filtros solares no se encuentran validadas, están ya implementadas, evaluadas y aprobadas por el Departamento de Control de Calidad. •

Las metodologías analíticas utilizadas para valorar filtros solares, por exigencia de Laboratorio Petrizzio S.A. se consideran confidenciales, por lo cual se realizaron los procedimientos de preparación de muestras, inyección de muestras y registro de resultados; lo cual se considera en este trabajo.

•

En consecuencia con lo estipulado para una validación concurrente, se estudiaron tres lotes de cada producto (OMS, 2006; UE, 2001), desde la generación de la orden de fabricación hasta la aprobación del Departamento de Control de Calidad del producto a granel y posterior estado de cuarentena; pasando por proceso de fraccionamiento, fabricación, análisis de parámetros en proceso y producto terminado. Se aprobaron 15 procesos de fabricación (Anexo 5), los cuales aprobaron el análisis de todos los parámetros evaluados, cumpliendo con las especificaciones del producto y criterios de aceptación. Todos los procesos se fabricaron de manera similar, por el mismo operario, utilizando los mismos equipos, los fraccionadores fueron los mismos utilizando los mismos implementos de precisión para el pesaje. Se siguieron todas las exigencias estipuladas para evaluar concurrentemente los procesos de fabricación de graneles.

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•

Los procesos que sufrieron algún imprevisto durante la evaluación, ya sea en fraccionamiento o fabricación fueron rechazados del estudio (OMS, 2006), al igual que aquellos productos cuyos parámetros finales no concordaron con los criterios de aceptación. Los resultados finales fueron revisados y aceptados por el Q.F. Jefe de Producción.

•

Se diseñó un protocolo de evaluación de procesos de fabricación donde se describe detalladamente todo el proceso, se incluyó diagrama de flujo, esquema de fabricación, equipos utilizados, fórmula patrón, pruebas realizadas y los resultados junto a la evaluación final. La documentación es de suma importancia para el control de los procesos.

•

Los procesos de fabricación aprobados durante la evaluación (Anexo 5) se consideran óptimos, seguros, consistentes, reproducibles y eficaces; por lo cual no debe presentarse ningún inconveniente y/o falla en la ejecución de los mismos, promoviendo la calidad de los productos. Si así fuese, hay que buscar las causas del fracaso del proceso utilizando la documentación de la evaluación del proceso. Las fuentes de error radican en incumplimientos del método de fabricación, cambio de proveedor en alguna de las materias primas, lo que modifica las características físico-químicas del producto afectando la fabricación final. Si estos errores se han descartado es recomendable revisar los equipos de Producción y Control de Calidad, puede ser necesaria una recalificación si algún parámetro no cumple las especificaciones técnicas.

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V. CONCLUSIONES •

Durante éste trabajo se logro desarrollar y poner en práctica un protocolo para la calificación de cinco rectores de Producción, otro para un viscosímetro y peachímetro.

•

Al realizar la calificaciones se constató la importancia de realizar las etapas en forma secuencial, primero la instalación, después la operación y finalmente el funcionamiento. El realizar la calificación en este orden permitió un desarrollo fluido de ésta, porque primero se verifica dónde está físicamente y cuáles son las características del equipo que posteriormente se evaluará; permitiendo comprender el proceso antes de empezar su evaluación.

•

Los protocolos de calificación aplicados fueron aprobados por la totalidad de los equipos estudiados, ya que en las inspecciones y pruebas realizadas los resultados se ajustaron con los parámetros previamente definidos para su aceptación. Comprobando en forma documentada que los equipos funcionan de acuerdo a sus especificaciones técnicas y necesidades del laboratorio.

•

El trabajo con los reactores de producción estudiados, y con los equipos analíticos viscosímetro y peachímetro, tanto en su parte estructural como de funcionamiento y aplicaciones, permitió alcanzar conocimientos que involucran, no sólo la parte química o física de los cosméticos, sino que también de las maquinarias involucradas en los procesos, desarrollando destrezas útiles para el desarrollo profesional.

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•

La realización de este trabajo consistió en confeccionar un protocolo para evaluar procesos de fabricación de productos a granel en forma concurrente. Debido a que la Planta de Producción no cumple todos los requerimientos propuestos para un estudio de validación concurrente de procesos, no se considera como tal, sino como una buena aproximación a la validación, priorizando las actividades de un plan integral de validación. Por lo anterior, este trabajo cobra utilidad cuando se analiza desde la perspectiva de ser un aporte a la implementación de este tipo de estudios para la Industria Cosmética donde el tema de validaciones no cobra mayor relevancia y exigencias gubernamentales, dando otra alternativa para evaluar procesos de fabricación de productos que cumplan con los requisitos para ser validados por esta vía.

•

A pesar de la existencia de pequeñas desviaciones en alguno de los parámetros que se sometieron a estudio, los procesos de fabricación de tres lotes de cada producto en análisis evidencian una clara estabilidad y control en el tiempo.

•

La calidad del producto se mantendrá dentro de los límites esperados mientras se mantenga los parámetros predeterminados y las especificaciones de los insumos empleados. Esta evaluación de procesos de manufactura deberá repetirse total o parcialmente cada vez que exista una desviación significativa del proceso o de los insumos esperados.

•

Las calificaciones, validaciones u otro método de evaluación de procesos son la base fundamental de la acreditación de un laboratorio, es por ello que la OMS cada día le brinda mayor importancia a estos procesos. Por medio de las

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calificaciones realizadas y la evaluación de los procesos de fabricación de graneles se establecieron las pautas necesarias para cuando se exija un plan maestro de validación en Industria Cosmética. •

El trabajo realizado permitió aplicar y profundizar los conocimientos adquiridos durante la carrera de Química y Farmacia y comprender el detalle de cada proceso relacionado con la Producción, Control de Calidad y la interrelación de ambos.

•

Durante el transcurso del internado en Laboratorio Petrizzio S.A., se pudo conocer más a fondo las funciones y responsabilidades, además de colaborar en labores de los profesionales Químicos Farmacéuticos en las distintas áreas en que ellos se desempeñan dentro de un laboratorio de producción cosmética. El rol del Químico Farmacéutico, como profesional informado respecto a la producción de cosméticos, es el profesional idóneo para identificar que acciones son necesarias para mantener la calidad de un producto cosmético, como se realizarán y cómo pueden mejorarse a través del tiempo.

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VI. PROYECCIONES •

La utilización de los documentos creados en las labores de producción, permitirá una disminución sistemática de la variabilidad en las características de calidad claves para un producto determinado, por lo tanto, asegurarán la elaboración de productos con una calidad constante en el tiempo, se optimizarán los procesos y se reducirán costos emanados de reprocesados, tiempos muertos de fabricación, etc.

•

La obtención de la documentación permitirá otorgar mayor confianza a la gerencia y jefatura de Producción, que los requisitos de fabricación de calidad están siendo cumplidos y se mantienen.

•

El presente internado genera documentos oficiales, los cuales pueden ser presentados tanto en auto inspecciones como en auditorias externas, como pruebas del real estado de funcionamiento de los Reactores Trevi PCTF-1000, Trevi PCTV-500, Dulox Termo-1000, Dulox Termo-300 y Dulox Termo-60, viscosímetro Brookfield RVT y Peachímetro Metrohm 827. Además de adecuados procesos de fabricación reflejados en resultados satisfactorios.

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VII. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS. - Aulton M. (2004) Farmacia, la ciencia del diseño de las formas farmacéuticas. Capítulo 37. - Brookfield Dial Reading Viscometer with Electronic Drive (2009), Operating Instructions Manual Nº M/00-151-E0808. - Brookfield Engineering Labs. (2002), Installation Qualification, Operation Qualification and Performance Qualification Procedure, 3Qs006. - Brookfield Engineering Labs. (2009), More Solutions to Sticky Problems: A Guide to Getting More From Your Brookfield Viscometer. - Caro F. (1996) Validación de procesos no estériles (I). Industria Farmacéutica: Equipos, procesos y tecnología. Pág. 59-65. - CEE (2005) Comisión de las Comunidades Europeas, Real Decreto 1599/97, Anexo VII : Listas de filtros UV, que pueden contener los productos cosméticos. - COLIPA (1994) The European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association. Guidelines for the Manufacturer of Cosmetic Products: Cosmetic Good Manufacturing Practices. Pág. 5-17. - Deon M. (2006), Historia de la Cosmética Natural. Crecimiento Interior N°94. Pág. 2. - Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP) (2009). Pág. 254 – 256, 3574.

131

- Flores J. (2002) Validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas recubiertas de Amoxicilina 500 mg. Tesis Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú. Pág. 15-56. - González C. (2005), Validación retrospectiva y control estadístico de procesos en la Industria Farmacéutica. Tesis Química y Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile, Santiago, Chile. Pág. 25-55. - HANNA Instruments (2003), Evaluación de la eficiencia del electrodo de pH interpretando valores de mV. - Hoffmann C. (2007) Calificación y Validación de cámara refrigerada M y calificación del sistema de despacho de productos refrigerados. Tesis Facultad de Ciencias, Universidad Austral de Chile. Valdivia, Chile. Pág. 23-39. - Instituto de Salud Pública (ISP) (1995) D.S. 1876/95: Reglamento del Sistema Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Alimentos de Uso Médico y Cosméticos. Santiago, Chile. Pág. 43-66. - Instituto de Salud Pública (ISP) (2002) D.S. 239/02: Reglamento del Sistema Nacional de Control de Cosméticos. Santiago, Chile. 1-20. - Instituto de Salud Pública (ISP) (2010) Guía Técnica de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) para la industria de productos cosméticos. 1-27. - Instituto de Salud Pública (ISP) (2005) Resolución Excenta N° 6444: Especificaciones de producto terminado para productos cosméticos. Santiago, Chile. 1-3.

132

- LABEQUIM, www.labequim.com.mx Instrumentos para Laboratorio, Viscosímetros Brookfield. [Actualización: 2005], [consulta: 24 Mayo 2010]. - Manual Instructivo DULOX, Santiago, Chile 2009. - Manual Instructivo TREVI, Buenos Aires, Argentina 2009. - MERCOSUR (1996), Mercado Común del Sur. Resoluciones del Grupo Mercado Común, MERCOSUR/GMC/RES Nº 66/96; Manual de Buenas Prácticas para Productos Cosméticos. Buenos Aires, Argentina. Pág. 9-20. - Metrohm (2009), Metrohm 827 pH lab. Instructions for Use 8.827.1013. - Norma Internacional ISO 9000 (2000), Sistemas de gestión de la calidad - Conceptos y vocabulario, Ginebra, Suiza. Traducción certificada ISO 2000. Pág. 1-6. - Norma Internacional ISO 9001 (2000), Sistemas de gestión de la calidad – Requisitos, Ginebra, Suiza. Traducción certificada ISO 2000. Pág. 7-15. - Organización Mundial de la Salud (1992). Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas: 32º Informe. Ginebra, Suiza. Anexo 1: Prácticas adecuadas para la fabricación de productos farmacéuticos. - Organización Mundial de la Salud (2006). Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones

para

las

Preparaciones

Farmacéuticas.

Anexo

4:

Guías

suplementarias de Buenas Prácticas de Manufactura: Validación. Pág. 10, 107-178.

133

- Organización Mundial de la Salud (OMS) (1998). Guía sobre los requisitos de las prácticas adecuadas de fabricación (PAF). Segunda parte: Validación. Ginebra 1998. 369. - Unión Europea (2001) Guía de Normas de Correcta Fabricación de la Unión Europea: Medicamentos de uso humano y uso veterinario. Anexo 15: Calificación y Validación. Pág. 1-6.

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VIII. ANEXOS. ANEXO 1: Organigrama Laboratorio Petrizzio S.A.

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ANEXO 2: Protocolo Calificación Reactores de Producción.

Nombre del establecimiento: Laboratorio Petrizzio S.A. Título: Calificación Reactores de Producción. Protocolo redactado por: Daniel Barría Aguilar.

1. OBJETIVO. Demostrar que el Reactor ubicado en el área de fabricación del Departamento de Producción, cumple con las especificaciones técnicas establecidas por el fabricante con lo que se garantiza el correcto funcionamiento del equipo. 2. ALCANCE. Esta calificación se desarrollará haciendo referencia a las especificaciones técnicas y de operación establecidas por el fabricante. Este documento es para conocimiento del Director Técnico, Jefe de Producción y Jefe de Mantención. 3. RESPONSABILIDADES. Es responsabilidad del Departamento de Producción la modificación, actualización, aprobación, así como la difusión de la información de este procedimiento. Debe asegurarse que las instrucciones sean claramente entendidas por las personas que van a ejecutar esta actividad. 4. DESCRIPCIÓN DEL EQUIPO. Equipo: nombrar modelo y serie.

Código: nombrar código interno del equipo.

a. Descripción general de la función y los componentes principales. Los reactores marca TREVI de acero inoxidable, son reactores compuestos por un reactor principal con motor contrarrotante el cual posee tres camisas, estas trabajan con vapor y con agua como sistemas de calentamiento y enfriamiento respectivamente. Cuentan con un sistema de elevación de cabezal neumático. El sistema de mezclado se realiza por medio de un ancla y palas de giro inverso, además de un homogenizador incorporado en el sector inferior del reactor el cual tiene la posibilidad de trabajar con presión o en vacío. Además posee un fundidor con motor dispersor que posee camisa para el sistema de vapor. Todos los motores que participan en el funcionamiento del Reactor (contrarrotante, homogenizador, dispersor y bombas) requieren de corriente eléctrica trifásica, son motores de inducción trifásica 380V. Las bombas que posee son de presión de vacío y limpieza. Los reactores Trevi PCTF1000 y PCTV-500 tienen una capacidad útil de 1000 y 500 kilos respectivamente, siendo el mínimo útil de fabricación 500 y 250 kilos respectivamente de acuerdo a información de fabricante. Estos reactores son

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de fabricación Argentina y son utilizados para la fabricación de línea “Rayito de Sol” y “Miel” de Laboratorio Petrizzio S.A. Los reactores marca DULOX al igual que los Trevi, son de acero inoxidable y están compuestos por un reactor y fundidor que funcionan con sistemas de apoyo. Los reactores Dulox son reactores de fabricación nacional y se caracterizan por ser menos automatizados que los reactores Trevi. Las principales diferencias es que el motor homogenizador es externo al reactor principal y no posee bombas de vacío ni limpieza en su funcionamiento, lo cual presenta ciertas desventajas al fabricar algunas líneas productivas de Laboratorio Petrizzio S.A., pero favorecen la producción de productos de línea “Pielarmina body” y “Pielarmina líquida”. El proceso de fabricación tanto en reactores Trevi como Dulox se realiza de forma similar, las fase grasa se funde en el reactor auxiliar o fundidor y la fase acuosa se calienta en el reactor auxiliar, luego las fase grasa se transfiere al reactor principal por sistema de vacío en reactores Trevi, o gracias al homogenizador en reactores Dulox. Luego se realiza la emulsión con motor homogenizador y se comienza el proceso de enfriamiento con sistema de vacío (si el reactor lo posee).

b. Nombrar una lista de los componentes principales y sus especificaciones (marca, modelo, etc.): c.

Nombrar los servicios de apoyo utilizados por el Reactor:

5. PROCEDIMIENTO. La calificación del Reactor se desarrollará realizando: 5.1 Calificación de Diseño (CD). Esta calificación no se llevará a cabo debido a que este reactor de fabricación se encuentra ya instalado y funcionando, por lo que no se desarrollará este parámetro. 5.2 Calificación de Instalación (CI). La instalación del reactor de fabricación se calificará con respecto a los detalles estructurales que lo componen, atendiendo a los requisitos del sistema. Así también como del entorno del reactor. a) Objetivo: Demostrar que el Reactor ubicado en el área de fabricación satisface los requisitos estructurales y técnicos establecidos, que cada uno de los componentes del Reactor corresponden a lo establecido por el proveedor al momento de la instalación. b) Procedimiento: Preparar una lista de comprobación de todos los componentes y partes, incluidas las partes de repuesto según la orden de compra y las especificaciones del fabricante. ii) Registrar la información de cada una de las partes y compararlas con las especificaciones del fabricante. Para ello elaborar un cuadro comparativo contemplando resultado esperado y resultado obtenido, de acuerdo a ello evaluar la conformidad. iii) Registrar cualquier desviación observada e incluirla en el Informe de Calificación con la justificación de la aceptación y el impacto sobre la función. i)

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c) Criterio de Aceptación: Cumplir con las especificaciones técnicas establecidas por el fabricante. 5.3 Calificación de Operación (CO). La operación del equipo se calificará de acuerdo a la funcionalidad de cada uno de los componentes que forman parte de la estructura del Reactor, atendiendo a los procesos de fabricación y a las especificaciones del fabricante. a) Objetivo: Determinar con evidencia objetiva y confiable la operación de cada una de las partes constituyentes del Reactor, ubicado en el área de fabricación, de acuerdo con las especificaciones del fabricante. b) Procedimiento: De acuerdo al objetivo la calificación se realizará analizando los siguientes puntos: • Prueba de condición operativa del sistema de seguridad del equipo. • Operación general del sistema. • Funcionamiento del panel de operaciones. • Operación de sistemas de apoyo. • Funcionamiento sensores de cabezal de Reactor (sólo Reactores marca Trevi). En la prueba de condición operativa del sistema de seguridad del equipo: 1) Puesta en marcha y detención en condiciones normales: El equipo deberá funcionar correctamente partiendo y deteniéndose normalmente en las condiciones de trabajo habituales. 2) Puesta en marcha y detención en caso de corte de energía eléctrica: El equipo deberá funcionar normalmente posterior al corte de energía eléctrica. En la operación general del sistema se chequeará lo siguiente: i) Pantallas y luces: Al proporcionar tensión al equipo se deben encender las pantallas, indicadores y luces que disponga el equipo. Esto se va a chequear visualmente realizando un corte de la energía al Reactor presionando el botón parada/emergencia, con el cual se inhabilita completamente el equipo. ii) Cañerías de conexión: Los segmentos de conexión de cañerías deben acoplarse de manera óptima con sus debidas uniones clamp, permitiendo un flujo adecuado y absolutamente ninguna filtración. Esto se va a chequear con una inspección visual de las maniobras realizadas por el fabricante, donde armará el sistema de cañerías y permitirá el flujo a través de él. iii) Modificación de funciones y parámetros: Se deben poder modificar todos los parámetros que competen al funcionamiento del Reactor y el equipo completo (ej. Velocidad de contrarrotante). Se debe tener acceso a todas las opciones que indica el manual, incluyendo las operaciones donde se involucran los sistemas de apoyo. Esto se va a chequear con una inspección visual y participativa de las maniobras realizadas por el fabricante. iv) Iluminación: Al activar la iluminación interna del reactor principal, debe quedar completamente iluminado. Esto se va a chequear con una inspección visual al activar el botón de iluminación.

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En el funcionamiento del panel de operaciones se chequeará lo siguiente: i) Funcionamiento y aplicaciones: El panel de operaciones consta de una variedad de mandos con distintas aplicaciones, cada una de ellas tiene que activarse y desactivarse con el mando correspondiente, cumpliendo su función. Debe activarse explícitamente la función correspondiente al botón de mando activado y no otra, además de indicar en el panel el estado activo/inactivo. Para ello se realizará un chequeo de cada uno de los mandos (botones) del panel, activando y desactivando su función. ii) Motores y bombas: Al activarse los mandos de contrarrotante y homo-mixer el motor debe funcionar y responder de acuerdo al mando activado, ya sea en velocidad de contrarrotante y/o velocidad turbo alta o baja. Lo mismo con el motor dispersor del fundidor (solo agitación de un sentido). De la misma forma deben responder la bomba de vacío y la bomba perteneciente al “sistema cip” de lavado. El funcionamiento de éstas se chequea activando/desactivando los mandos respectivos y verificando el funcionamiento del “sistema cip” al interior del Reactor y la generación de presión de vacío; Para ello se realizará un chequeo on/off de los mandos correspondientes a estas funciones del panel de operaciones y una inspección visual del funcionamiento de motores tanto como de bombas. En la operación y funcionamiento de sistemas de apoyo se chequeará lo siguiente: i) Sistema aire comprimido: El alza y descenso del cabezal del Reactor principal funciona con aire comprimido de forma hidroneumática, es por eso que estas dos funciones van estrechamente relacionadas. El cabezal debe ascender/descender al aplicar los mandos correspondientes, esto indicará el correcto funcionamiento del sistema de aire comprimido del equipo. Para esto se realizará un chequeo activando y desactivando los mandos de ascenso/descenso de cabezal del panel de operaciones. ii) Sistema de enfriamiento (agua): Como sistema de enfriamiento el reactor principal posee una camisa de 6mm la cual posee un sistema entrada/salida de agua, el panel de operaciones posee dos llaves de paso para permitir la entrada de agua a la camisa del Reactor. A su vez el Reactor principal tiene 2 sistemas más entrada/salida de agua, uno para el funcionamiento del “sistema cip” de lavado y el otro para generar presión y hacer funcionar la bomba de vacío. Para esto se realizará un chequeo abriendo y cerrando las llaves de paso de agua para el sistema de enfriamiento, a su vez se activaran y desactivarán los mandos de “sistema cip” y “vacío” del panel de operaciones, verificando visualmente su funcionamiento tanto en el lavado como generando presión de vacío respectivamente. iii) Sistema de calentamiento (vapor): Como sistema de calentamiento se utiliza vapor en un sistema entrada/salida y recirculación a la camisa del Reactor principal. De la misma forma el fundidor posee una camisa con un sistema entrada/salida de vapor para el calentamiento de fase grasa de las fabricaciones. Para ello el panel de operaciones posee dos llaves de paso para permitir o detener la entrada de vapor a la camisa. Para esto se realizará un chequeo abriendo y cerrando las llaves de paso de vapor para el sistema de calentamiento, verificando el correcto funcionamiento. En la operación y funcionamiento de los sensores del cabezal del Reactor se chequeará lo siguiente: i) Sensores cabezal: El Reactor principal posee seis sensores correspondientes a seguros del cabezal, estos se encuentran en el panel de operaciones, de modo que al activarse cualquiera de ellos (ej: sacando un seguro para colocar al cabezal) es imposible el ascenso del cabezal, se bloquea. Lo mismo pasa con dos sensores ubicados en la parte posterior del panel de operaciones, cada uno pertenece a un segmento distinto del sistema de cañerías de conexión entre Reactor y fundidor y el sistema de conexión para “sistema cip” respectivamente; es decir, el

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activarse dichos sensores el equipo asume el sistema de cañerías armado y bloquea el ascenso del cabezal. Para chequear esto se realizará una prueba activando cada uno de los sensores por separado e intentando mover el cabezal del Reactor, el cual debe estar bloqueado. ii) Sensor escotilla: El cabezal posee una escotilla la cual posee un sensor que la conecta al contrarrotante, es decir, al abrir la escotilla inmediatamente se detiene el contrarrotante. Esto se chequeará abriendo y cerrando la escotilla con el contrarrotante en funcionamiento para observar el funcionamiento del sensor. c) Criterio de Aceptación: Todos los componentes deben cumplir con las especificaciones de operación que el fabricante específica para cada uno de ellos. 5.4 Calificación de Funcionamiento (CF). La funcionalidad del Reactor se calificará con la inclusión del monitoreo de los sistemas de agua (enfriamiento) y vapor (calentamiento), así también el correcto funcionamiento del sistema homo-mixer y la velocidad del sistema contrarrotante. Todas estas pruebas serán desarrolladas durante un proceso de fabricación cotidiano. a) Objetivo: Determinar con evidencia objetiva y confiable el funcionamiento del Reactor del área de fabricación de Laboratorio Petrizzio S.A., lo que corresponde a registros reales y representativos de las variables de funcionamiento monitoreados durante una fabricación comercial. b) Procedimiento: De acuerdo al objetivo la calificación se realizará monitoreando las siguientes variables: i)

Funcionamiento de marcadores de temperatura: para ello se harán tres pruebas de temperatura en el reactor principal y en el reactor auxiliar, luego se van a comparar con el valor de temperatura que indica el marcador del panel de operaciones del equipo. Se utilizará un termómetro certificado marca HANNA modelo HI 93501.

ii) Funcionamiento motor Homo-mixer: En este caso, la correcta calificación operacional del motor es un indicador suficiente que cumple satisfactoriamente su función en los procesos correspondientes. iii) Funcionamiento sistema contrarrotante: para ello se ajustará la velocidad de contrarrotante a cuatro velocidades distintas, luego se va a monitorear visualmente el ascenso y descenso de la velocidad de giro de el ancla contrarrotante; la cual debe ser de “0.00” a “60.00” en reactores Trevi y con un máximo de “50.00” en reactores Dulox. iv) Funcionamiento sistema de vapor (calentamiento): para monitorear la variable de calentamiento se tomará la temperatura al contenido del reactor principal cuatro veces, cada cinco minutos mientras se encuentra activado el sistema de vapor, teniendo en cuenta la temperatura ambiente inicial. El incremento de la temperatura es prueba suficiente para verificar el funcionamiento del sistema. Repetir el mismo procedimiento para el reactor auxiliar (fundidor).

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v) Funcionamiento sistema de agua (enfriamiento): para monitorear la variable de enfriamiento se tomará la temperatura al contenido del reactor principal cuatro veces, cada quince minutos mientras se encuentra activado el sistema de agua, teniendo en cuenta temperatura inicial de 85ºC. El descenso de la temperatura es prueba suficiente para verificar el funcionamiento del sistema.

c) Criterio de Aceptación: Los reactores debe en todo momento garantizar el correcto funcionamiento de sus componentes y sistemas involucrados para un proceso de fabricación. Debe funcionar adecuadamente el sistema de agua y vapor, además de cada aplicación que posee. 6. DOCUMENTOS DE REFERENCIA. -

Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas adecuadas de fabricación (PAF), Ginebra 1998.

-

Who expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, OMS 2006.

-

Manual instructivo TREVI, 2009.

-

Manual instructive DULOX, 2009.

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ANEXO 3: Protocolo Calificación Viscosímetro Brookfield RVT

Nombre del establecimiento: Laboratorio Petrizzio S.A. Título: Calificación Viscosímetro Brookfield RVT. Protocolo redactado por: Daniel Barría Aguilar.

1. OBJETIVO: Demostrar que el Viscosímetro Brookfield RVT ubicado en el departamento de Control de Calidad satisface los requisitos estructurales y técnicos establecidos, que cada uno de los componentes y aplicaciones del equipo corresponden a lo establecido por el proveedor. 2. ALCANCE: Esta calificación se desarrollará haciendo referencia a las especificaciones técnicas y de operación establecidas por el fabricante. Este documento es para conocimiento del Director Técnico, Jefe de Control de Calidad y personal del Departamento de Control de Calidad. Antes de comenzar el procedimiento verificar la nivelación del viscosímetro, chequeando que la burbuja esté centrada en el círculo de la parte superior del viscosímetro. Si no lo estuviera, ajustar su posición girando los tres tornillos ubicados en la base del viscosímetro. 3. RESPONSABILIDADES: Es responsabilidad del Departamento de Control de Calidad la modificación, actualización, aprobación, así como de la difusión de la información de este procedimiento. Debe asegurarse que las instrucciones sean claramente entendidas por las personas que van a ejecutar esta actividad. 4. DESCRIPCIÓN DEL EQUIPO: La viscosidad es la medida de la resistencia al flujo de un fluido. El Viscosímetro Brookfield de lectura dial mide la viscosidad de fluidos en distintos rangos empleando el principio de viscosimetría rotacional, determinando la viscosidad midiendo el torque requerido por un spindle para rotar concéntricamente a velocidad constante mientras está inmersa en el fluido de muestra. El torque, que mide la deflexión producida en él, es proporcional a la fricción que se produce en la aguja sumergida, y por lo tanto a la viscosidad del fluido. El viscosímetro Brookfield RVT posee las siguientes características: 10 velocidades entre 0.5 y 100 rpm, midiendo un mínimo de 100cps y un máximo de 8000000cps, posee una precisión de 1% y una sensibilidad y reproducibilidad de 0.2%.

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5. CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN: Chequear si el viscosímetro cumple o no con los siguientes puntos: Si

No

Fecha

Nombre

El equipo se encuentra íntegro con todos los repuestos y accesorios que detalla el fabricante para su correcta instalación. Se cuenta con los materiales consumibles requeridos para el funcionamiento del aparato. Las condiciones ambientales son adecuadas para la instalación y funcionamiento del instrumento. Se cuenta con todos los accesorios de trabajo necesarios (spindles, recipientes) mantenidos en buen estado. El aparato se encuentra mantenido en buenas condiciones. Se cuenta con los certificados y detalles de calibración y mantención del equipo y sus intervalos de calibración están claramente establecidos. Se cuenta con las instalaciones y conexiones eléctricas apropiadas para su funcionamiento Se cuenta con acceso a los manuales de uso del aparato y de sus accesorios. Se cuenta con acceso a la tabla de conversión “factor finder” para calcular viscosidades. Se cuenta con procedimientos estándares para el uso, calibración y limpieza del viscosímetro.

6. CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN: 6.1 Chequeo de la oscilación Verificar la condición mecánica de la oscilación, debido a que posibles daños al interior del equipo, por ejemplo en los rodamientos que hacen girar un spindle afectan el mecanismo de detección del viscosímetro y con ello la exactitud y repetibilidad del aparato. Procedimiento: 6.1.1 Encender el viscosímetro y sin insertar ningún spindle, hacer rotar el motor a 10 y 20 rpm. Hacer lectura del % de torque (lectura del dial) cuando éste ha alcanzado el equilibrio (0.0% +/- 0.1%). Detener el motor. Cuando la lectura se estabilice nuevamente, debe indicar 0.0% +/- 0.1%.

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6.1.2 Con el viscosímetro apagado insertar un spindle (por ejemplo spindle nº4) y girarla hasta que el dial marque de 5 a 10, y soltarlo para que vuelva a la posición inicial. Si la oscilación es libre y vuelve a cero, el soporte y eje pívot están en buenas condiciones. Repetir el procedimiento cinco veces. 6.2 Verificación de la velocidad de rotación Verificar que la velocidad a la que gira el spindle corresponda a la ajustada en el equipo. Esta prueba se realiza utilizando un tacómetro calibrado, con el cual se mide la velocidad a la que funciona el motor de rotación en sus intervalos de funcionamiento. Procedimiento: a) b) c) d) e) f) g) h)

Seleccionar la velocidad de rotación 0.5 rpm en el viscosímetro. Encender el motor del viscosímetro, sin insertar spindle. Colocar bajo la punta del motor el extremo del adaptador cónico del tacómetro. Acomodar el tacómetro de manera que rote libremente en contacto con el motor. Registrar la velocidad entregada por el tacómetro. Repetir el procedimiento 5 veces a la velocidad indicada y registrar los resultados. Repetir el procedimiento completo seleccionando la velocidad: 1, 2, 2.5, 4, 5, 10, 20, 50 100 rpm. Calcular promedio, desviación estándar y coeficiente de variación de los resultados obtenidos a cada velocidad de rotación.

La prueba se considera satisfactoria si el coeficiente de variación de las mediciones a cada velocidad es ≤ 5.0%.

6.3 Verificación del eje de rotación Verificar que el viscosímetro no tiene una rotación de tipo excéntrica en el eje central que produzca medidas erróneas. Procedimiento: a) Insertar spindle nº5. b) Colocar el spindle nº4 a 2mm de distancia del spindle nº5 inserto en el viscosímetro (Medir con pie de metro calibrado). c) Aplicar velocidad 10 rpm y observar la distancia que se produce en la oscilación entre el spindle nº5 y nº4 (medir con pie de metro calibrado). d) Repetir la prueba con velocidad 20 rpm. e) Sacar el spindle nº5 e insertar el spindle nº6 y repetir las pruebas anteriores. El viscosímetro pasa la prueba si ninguna de las agujas se tocan al oscilar en las velocidades indicadas.

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7. CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO:

7.1 Límites de aceptación.

Los límites de aceptación estipulados por el fabricante de esta prueba corresponden a la suma del 1% del rango de viscosidad máxima que puede leer el aparato (con un spindle y velocidad específica) más el 1% del valor de viscosidad nominal del fluido estándar. Fluido estándar: Viscosidad estándar: 1% viscosidad estándar: Seleccionar aguja, velocidad y viscosidad máxima que puede determinar el aparato en esas condiciones. Spindle: Velocidad: Máxima lectura de viscosidad: 1% máxima lectura de viscosidad:

Por lo tanto los límites de aceptación para pruebas de funcionamiento del viscosímetro son: Exactitud: 1% viscosidad estándar + 1% máxima lectura de viscosidad Precisión: 0.2% máxima lectura

7.2 Exactitud del viscosímetro.

Procedimiento: a) Ajustar a 25 +/- 0.5ºC de temperatura el fluido estándar, utilizando baño termorregulado si es necesario. b) Insertar el spindle indicado e introducirlo centradamente en el estándar hasta la marca indicada. c) Seleccionar velocidad indicada. d) Mantener el viscosímetro como mínimo una hora en esas condiciones. Luego registrar % de torque y viscosidad. e) Detener el motor un minuto y encenderlo. Esperar que el spindle gire por lo menos 5 veces antes de la nueva lectura a la velocidad determinada. f) Repetir el procedimiento cinco veces.

145

7.3 Precisión del viscosímetro.

Procedimiento:

a) Calcular y registrar el valor promedio de las lecturas realizadas en las condiciones de la prueba anterior. b) Calcular y registrar la desviación estándar de las lecturas. c) Calcular y registrar el coeficiente de variación de las lecturas.

El viscosímetro cumple con el criterio de precisión si el valor de desviación estándar se encuentra dentro del 0.2% de la máxima lectura en las condiciones de la prueba anterior.

8. REFERENCIAS

-

Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas adecuadas de fabricación (PAF), Ginebra 1998.

-

Who expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, OMS 2006.

-

Brookfield dial reading viscometer with electronic drive. Operating Instructions, Manual Nº M/00151-E0808.

-

“More Solutions to sticky problems”, A guide to getting more from your Brookfield Viscometer. BROOKFIELD.

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ANEXO 4: Protocolo Calificación pHmetro Metrohm 827 pH lab.

Nombre del establecimiento: Laboratorio Petrizzio S.A. Título: Calificación pHmetro Metrohm 827 pH lab. Protocolo redactado por: Daniel Barría Aguilar. 1. OBJETIVO. Demostrar que el pHmetro Metrohm 827 ubicado en el Departamento de Control de Calidad satisface los requisitos estructurales y técnicos establecidos, que cada uno de los componentes y aplicaciones del equipo corresponden a lo establecido y operan correctamente; de ésta manera se asegura el correcto funcionamiento. 2. ALCANCE. Esta calificación se desarrollará haciendo referencia a las especificaciones técnicas y de operación establecidas por el fabricante. Este documento es para conocimiento del Director Técnico, Jefe de Control de Calidad y personal del departamento de Control de Calidad. 3. RESPONSABILIDADES. Es responsabilidad del Departamento de Control de Calidad la modificación, actualización, aprobación, así como de la difusión de la información de este procedimiento. Debe asegurarse que las instrucciones sean claramente entendidas por las personas que van a ejecutar esta actividad. 4. DESCRIPCIÓN DEL EQUIPO. El pHmetro Metrohm 827 pH lab se encuentra ubicado en el Departamento de Control de Calidad, se utiliza para medir pH en controles en proceso y producto intermedio de fabricación. Además se utiliza para medir pH en análisis de materias primas. También el pHmetro 827 pH lab sirve para medir la temperatura y la tensión de manera segura y con alta resolución. Posee una memoria capaz de almacenar hasta 200 valores medidos, los cuales se pueden visualizar o imprimir como informes junto con los datos complementarios más importantes. Otras de sus características es que posee un display con pantalla matricial de puntos para la visualización continua de los valores medidos, entrada para electrodos pH, redox, de referencia y entrada para termosonda.

5. CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (IQ).

Chequear si el peachímetro cumple con las siguientes condiciones.

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Si

No

Fecha

Nombre

El aparato se encuentra mantenido en buenas condiciones Se cuenta con los accesorios necesarios para el funcionamiento normal del aparato (Ej: soporte del electrodo), mantenido en buenas condiciones. Se cuenta con los certificados y detalles de calibración y mantención del aparato y sus intervalos de calibración están claramente establecidos. Se cuenta con procedimientos estándares para el uso y calibración del peachímetro El electrodo potenciométrico se encuentra en perfecto estado, sin daño aparente. Se cuenta con solución de mantención para mantener la humedad del electrodo (KCL 3M) Se cuenta con las instalaciones y conexiones eléctricas necesarias para el correcto funcionamiento del aparato. Las condiciones ambientales son adecuadas para la instalación y funcionamiento del aparato. Se cuenta con acceso al manual de uso y sus accesorios.

6. CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (OQ). El pHmetro tiene dos tipos diferentes de visualización. Chequear el funcionamiento del display y el acceso a todas las funciones del aparato. Realizar este chequeo con el electrodo sumergido en la solución de mantención (KCl). 6.1 Encendido Procedimiento: 6.1.1

Conectar el pHmetro a la fuente de poder. Al encenderse, automáticamente entra al estado “visualización del valor medido” que corresponde al estado normal del aparato.

6.1.2

Chequear el cambio en los modos de lectura del aparato, presionando la tecla “OK” en el menú >. La visualización del valor medido cambia cuando se pasa a otro modo pulsando esta tecla.

6.2 Funcionalidad del teclado. Todas las teclas del equipo tienen su función determinada de acuerdo al tipo de visualización que se esté utilizando.

148

Chequear el funcionamiento de cada tecla del aparato tanto en “visualización del valor medido” como en “visualización del menú”. 6.3 Calibración de pH. Los parámetros de calibración del modo pH están ajustados normalmente para la calibración con dos soluciones de tampones Metrohm pH 4.00 y pH 7.00. Procedimiento: 6.3.1

Verificar que ambas soluciones buffer se encuentren a la misma temperatura ambiente de 25 ± 0.6°C.

6.3.2

Iniciar la calibración presionando la tecla CAL.

6.3.3

Sumergir el electrodo pH en la solución tampón pH 4.00 y confirmar con OK.

6.3.4

Medir la primera solución tampón, registrar valor de T°, pH y mV.

6.3.5

Sumergir el electrodo en la segunda solución tampón pH 7.00 y continuar la calibración presionando OK. Allí se mide la segunda solución tampón.

6.3.6

Visualizar el resultado de la calibración, donde se indica pendiente, pH y temperatura, luego de 30 segundos el equipo automáticamente cambia a la pantalla de medida. El equipo se encuentra calibrado.

La calibración es aceptada por el equipo si los valores de temperatura corresponden a 25 ± 0.6°C, el pH varía con margen de exactitud de 0.003 unidades de pH y la diferencia de voltaje entre ambas soluciones buffer medidas no debe ser inferior a 150mV. Si estas condiciones no se cumplen el equipo arroja el siguiente mensaje: “cal out of limits” y el procedimiento se tiene que repetir. 6.4 Chequeo de pendiente y voltaje.

Se hace para verificar la respuesta actual del electrodo potenciométrico. Procedimiento: 6.4.1

Sumergir el electrodo en solución buffer pH 7.00 a 25±0.6°C y registrar la lectura de mV la cual debe arrojar un valor entre 0±25 mV, lecturas fuera de éste rango es indicación de problemas.

6.4.2

Repetir el procedimiento con la solución buffer pH 4.00, cuyo valor de voltaje debe caer entre ±150 mV y ±186mV.

6.4.3

Finalmente el display debe arrojar un valor de pendiente (slope) entre un 90 a 105%

Si estas condiciones se cumplen, el electrodo está y opera en buenas condiciones.

149

7. CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (PQ)

7.1 Exactitud del pHmetro. Procedimiento: 7.1.1

Verificar 25 ± 0.6ºC de temperatura del buffer Metrohm pH 4.00.

7.1.2

Lavar el electrodo con agua destilada, secarlo e introducirlo en la solución buffer Metrohm pH 4.00.

7.1.3

Agitar el electrodo suavemente en la solución a temperatura ambiente, medir pH.

7.1.4

Esperar a que se estabilice la lectura y registrar el pH que se indica en la pantalla. Realizar 10 determinaciones.

7.1.5

Repetir el procedimiento utilizando una solución buffer Metrohm pH 7.00

La prueba es aceptada si todas las determinaciones se encuentran en el rango ± 0.003 unidades de pH. Además el % de Coeficiente de Variación debe ser inferior a 0.1 para encontrar estadísticamente aceptable la prueba.

8. REFERENCIAS

- Guía de la OMS sobre los requisitos de las prácticas adecuadas de fabricación (PAF), Ginebra 1998. - Who expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, OMS 2006. - Intructions for use 8.827.1013 Metrohm 827 pH lab.

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ANEXO 5: PROCESOS DE FABRICACIÓN EVALUADOS SATISFACTORIAMENTE.
83218 Jalea Real + Calcio 500Kg Series: 0410401, 0510517, 0610725
83169 Crema de Manos Oliva 1000Kg Series: 0410154, 0510469, 0510470
81051 Pielarmina Body Vitamina A-E 1000Kg Series: 0410423, 0510518, 0610639
81723 Pielarmina Crema de manos Parafina 1000Kg Series: 0410454, 0510505, 0510506
75791 Crema Q10 día 500Kg Series: 0510514, 0610659, 0610696
70934 Pielarmina líquida al limón 1000Kg Series: 0510521, 0510536, 0610638
77575 Crema Protectora Zanahoria FPS30 1000Kg Series: 0510605, 0610692, 0810094
79152 Crema Protectora FPS50 1000Kg Series: 0510619, 0510628, 0610722
79166 Crema Protectora FPS60 1000Kg Series: 0510629, 0510630, 0710798
70933 Pielarmina líquida Cuidado Intensivo 1000Kg Series: 0610760, 0610761, 0610762

151


5728 Pielarmina 347Kg Series: 0710844, 0710845, 0710846
83012 Crema Cellular Gen 500Kg Series: 0410437, 0510556, 0510599
5365 Autobronceante MONOI 1000Kg Series: 0510591, 0710865, 0710866
79650 Pielarmina Crema de Pies 500Kg Series: 0710783, 0710784, 0810104
83594 Crema Lifting día 500Kg Series: 0810013, 0810074, 0910183

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ANEXO 6: EQUIPOS CALIFICADOS Reactor TREVI PCTF-1000 (CI,CO,CF)

Reactor DULOX Termo-1000 (CI,CO,CF)

Reactor TREVI PCTV-500 (CI,CO,CF)

Reactor DULOX Termo-300 (CI,CO,CF)

Viscosímetro BROOKFIELD RVT (CI,CO)

Reactor DULOX Termo-60 (CI,CO,CF)

Peachímetro METROHM 827 (CI,CO,CF)