Psicofármacos en individuos sanos

Uso de psicofármacos para mejorar funciones cerebrales en sujetos sanos Dr. Alvaro Lista Varela Médico Psiquiatra y Psiconeurofarmacólogo Postgrado de Psiconeurofarmacología y Doctorado en Neurociencias, Profesor Invitado, Facultad de Medicina, Universidad de Chile

• Desde hace muchos años el hombre ha intentado cambiar su destino biológico experimentando sobre sí mismo, introduciendo en su organismo información y modificando su biología, las vacunas son ejemplos recientes. • Ya desde hace muchos años propongo el uso de psiconeurofármacos en personas que no tienen una patología evidente, con el objetivo de mejorar funciones, en forma preventiva primaria o secundaria, o simplemente para aumentar la resiliencia. El futuro ya está aquí Estamos viviendo un cambio de paradigmas en medicina, y en la psiconeurofarmacología particularmente. Los avances de las última década, fundamentalmente en lo molecular, de genómicos a la aplicación del PET scan, han producido una comprensión profunda del funcionamiento del cerebro normal y en situaciones patológicas. La aplicación del método científico a las patologías del cerebro ha permitido tener un panorama integral, pero al mismo tiempo celular y molecular, de las alteraciones particulares en los trastornos neuropsiquiátricos frecuentes. Esto promete en un futuro nuevas aproximaciones diagnósticas y terapéuticas. Los cambios que ya estamos viviendo se expresan en nuevos conceptos que tienen aplicación práctica. 1. El uso de psiconeurofármacos en personas que no tienen patología clínica, con el objetivo de aumentar funciones cerebrales para lograr un mejor desempeño o para prevenir trastornos en individuos con alto riesgo. Para el primer objetivo se destaca el uso de fármacos para el aumento de la working memory, con la correspondiente potenciación de las funciones ejecutivas. Y en la segunda aproximación, el uso de fármacos para el aumento de la capacidad adaptativa (resiliencia) frente al estrés de la vida cotidiana. 2. El uso de marcadores genómicos (estudio de polimorfismos) para determinar riesgo, pronóstico y respuesta al tratamiento. 54

3. El desarrollo de nuevos tratamientos basados en una aproximación que se denomina PAT drugs, Pathological Activated Therapeutics drugs. Son fármacos que harán su efecto terapéutico solo si el blanco molecular es “expuesto o activado” por la patología. 4. El desarrollo de nuevas moléculas de aplicación clínica con múltiples sitios de acción biológica, estrategia que se denomina multitarget drugs.

Desde hace muchos años propongo el uso de psiconeurofármacos en personas que no tienen una patología evidente, para mejorar funciones, o para aumentar la resiliencia. He sido criticado por colegas y público en general por esta postura, que esta fuertemente documentada en la literatura neurocientífica, pero no clínica aun. Sin embargo, la visión esta cambiando, y con sorpresa y alegría leo en Nature (Greely H et al. Towards responsable use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature diciembre 2008:702-705) un comentario de prestigiosos neurocientíficos fundamentando el uso de psiconeurofármacos para la potenciación de las funciones cognitivas en sujetos sanos.

El hombre y su cerebro Desde tiempos inmemoriales, también el hombre ha intentado modificar la información de su cerebro, ya sea para estar más cerca de los dioses o para calmar el dolor. Esta estrategia es evidente desde la primera fermentación primitiva que produjo sustancias neuroactivas como el Mayo 2009 •

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alcohol. Pero además, el hombre ha intentado e intenta cambiar el funcionamiento cerebral a través de moléculas (pócimas mágicas) o en rituales místicos y transformadores, no importa como, pero el objetivo era (y es) lograr cometidos deseados: rejuvenecer o no envejecer, aumentar el deseo sexual, aumentar la potencia sexual, ver el futuro, ser feliz, etc. La mayoría de estos intentos, que conviven con nosotros en el mundo mágico y absurdo que nos rodea, parten de creencias, bien o mal intencionadas, que comparten el “poseedor del conocimiento transformador”; brujo, chamán o como quieran llamarle, y el que esta dispuesto a pasar por la experiencia propuesta (pócimas y/o ritos) para obtener los beneficios maravillosos prometidos. Esto lo seguimos viviendo hoy en día, se explota la ignorancia de la gente y el deseo de controlar la incertidumbre y los miedos. Vivimos en un mundo saturado de información, pero casi carente de conocimiento. La gran mayoría de las personas desconocen hasta lo más mínimo como funcionan “las cosas del mundo” que consumen o los deslumbran. Por supuesto que la ignorancia, como carencia de conocimiento, es total si hablamos de temas relacionados a lo que nos sucede como personas, y las explicaciones están llenas de mitos y fantasías. Un prejuicio extendido, incluso en los médicos es que lo natural es preferible a lo artificial. No todo lo natural es sano e inocuo, y no todo lo “químico” es peligroso, “artificial” o estigmatizante. En realidad cuando recetamos un fármaco, o decidimos consumir nosotros mismos un medicamento, estamos consumiendo un producto que ha pasado por múltiples pruebas biológicas, farmacológicas y clínicas. La industria farmacéutica actual es de las industrias más pujantes en investigación y cada año mejora en los estándares de calidad en el desarrollo de medicamentos. Por supuesto que cuando un medicamento llega al mercado no se han podido hacer o experimentar todos los ensayos en las variaciones genéticas diversas que tenemos los humanos. Por cierto aún no son ensayados de acuerdo a los mosaicos mas frecuentes de los polimorfismos de nucleótido único (SNPs en inglés), es aquí dónde la diversidad de nuestra biología nos hace singulares y por ende podemos responder en forma diferente frente al mismo paquete de información que significa la molécula del medicamento, tanto en los efectos deseados (terapéuticos o funcionales positivos) como en los no deseados (efectos adversos o negativos). Por esta diversidad y por otro tipo de efectos de interacción del medicamento con actividades biológicas de nuestro organismo (y fundamentalmente a largo plazo), pueden surgir efectos no deseados molestos o peligrosos, que pueden producir la pérdida de la vida o secuelas funcionales irreversibles.

Avances en Psiconeurofarmacología El avance ha sido espectacular en los medicamentos para el cerebro, la psiconeurofarmacología ha dado pasos Mayo 2009 •

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gigantes y es toda una rama fascinante de la medicina moderna. Pero debe ser la rama más llena de prejuicios y de desconocimiento, incluso por los propios médicos. Esta especialidad tiene muy pocos años, su historia moderna, su nacimiento como área especializada lo sitúo en febrero de 1952 cuando dos médicos franceses (Delay y Deniker) publican el primer trabajo científico sobre el uso de un medicamento para tratar la locura (la esquizofrenia). Durante muchos años, hasta la década del 80, sabíamos poco o nada de la complejidad molecular y celular del cerebro y por supuesto del efecto de los medicamentos. Luego hubo una explosión que no para de barrer con la ignorancia sobre como funcionan los fármacos en el cerebro. Nuevos blancos moleculares y mecanismos psicobiológicos asociados a las funciones cerebrales normales y a la enfermedad, abren nuevas avenidas de investigación y oportunidades para el diagnóstico y tratamiento. Pero en el imaginario colectivo sigue prevaleciendo la imagen horrorosa del enfermo mental grave, del sufrimiento que se vive en los hospitales psiquiátricos y del efecto terrible de los medicamentos para el cerebro, que transforma en zombis a sus usuarios. De ahí el temor, los prejuicios, el estigma sobre el uso de psiconeurofármacos. Pero esta ya no es la realidad. Lo que no quiere decir que no se siga viendo enfermos psiquiátricos que se cronifican, que viven en hospitales o asilos psiquiátricos. Aquí hay que considerar que, como en otras áreas de la medicina o patología humana, hay enfermedades que no son curables, que aun no tenemos soluciones que devuelvan al individuo a un funcionamiento y vida normal, es decir, no podemos aún rescatar fenotipos que producen cambios permanentes en redes neurales estables. Por eso se siguen muriendo pacientes de cáncer, del corazón, o de un accidente cerebro vascular y seguirá sucediendo. En el caso de la patología cerebral la situación tiene otras dimensiones, nosotros somos nuestro cerebro, no nuestro corazón, riñón o pierna, éstos pueden estar deteriorados, incluso ser cambiados (transplante) y seguimos siendo nosotros. Sin embargo, una patología cerebral produce alteraciones en la maquinaria celular y molecular que genera aberraciones funcionales que cambian por completo a la persona (pensemos en la esquizofrenia, en la demencia, pero también en la depresión y la ansiedad). El impacto sobre su vida, la familia, la sociedad, será enorme, y a su vez, el contexto social, económico y cultural tendrá también un impacto enorme sobre el sujeto con una enfermedad cerebral. Todo esto hace que la enfermedad neuropsiquiátrica tenga particularidades que producen temor, estigma y rechazo por el resto de la sociedad. Por supuesto que todo lo que se asocia a ella, desde los psiquiatras (que somos para los locos), hasta los medicamentos para el cerebro, están influenciados por los mismos estigmas, prejuicios, temores o rechazo. Nuevamente, los medicamentos para el cerebro modernos han ganado en seguridad y en tolerabilidad, usados adecuadamente son una solución, a veces espectacular, para múltiples situaciones clínicas graves y frecuentes. El uso prolongado de estos medicamentos en seres humanos, así como los avances en la experimentación 55

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animal y humana, nos permite hoy pensar en su uso en personas que no tienen una patología neuropsiquiátrica de acuerdo a los criterios diagnósticos actuales. Pero, sin embargo, presentan o expresan cambios en su desempeño emocional-afectivo, relacional o intelectual, o presentan polimorfismos genéticos (por ejemplo son homocigotos 5HTT c/c) que aumentan su vulnerabilidad al estrés y al desarrollo de patologías, o que luego de estudiada su carga alostática, presentan modificaciones fisiológicas que sabemos que conducirán a enfermedad o que producen una disminución en el desempeño. Algunos llaman al uso de medicamentos con este fin “Lyfe style drugs”, “medicamentos para el estilo de vida”, yo le llamo a esta aproximación médica, medicina del desempeño (A. Lista Varela, 2003). Es decir, aplicar los conocimientos médicos para proteger (y prevenir patologías) a la persona, para aumentar el bienestar físico y psicológico y por ende para hacerla más feliz. ¿Porqué no usar la neurotecnología para mejorar funciones y prevenir enfermedades? Y de esto se trata lo que sigue, la aplicación de una rama de la neurotecnología, la psiconeurofarmacología, para diminuir la carga alostática de una persona, para reducir riesgos de acuerdo a su perfil genético o psicográfico, para mejorar sus funciones ejecutivas, etc. Voy a ilustrar el uso de psiconeurofármacos y otras sustancias neuroactivas en personas sanas con el objetivo de aumentar la resiliencia. Otro uso cada vez más extendido es la potenciación de la memoria y de las funciones ejecutivas. Los invito a leer el trabajo en Nature citado en la introducción.

Resiliencia: cómo potenciarla La resiliencia es un fenómeno de los seres vivos, hace referencia a las capacidades adaptativas de éstos frente a la adversidad, superándola, aprendiendo de ella, y a veces hasta mejorando funciones y desempeño. En el hombre la resiliencia depende de factores biológicos (genes, sus redes regulatorias, su regulación epigenética, etc.), psicológicos (personalidad, historia personal, etc.) y sociales (familia, cultura, nivel socio-económico, educación, etc.). Los sujetos que han vivido situaciones traumáticas en períodos de sensibilidad o vulnerabilidad especial (como la infancia) o ya como adultos, pueden superarlas y salir “indemnes”; sin embargo, no significa que sus mecanismos resilientes producen una “reparación” sin secuelas. Estas se producen, pero el individuo puede encontrar nuevos equilibrios biológicos, psicológicos y sociales. Todos conocemos historias que nos llevan a preguntarnos como es posible que estas personas se sobrepusieran a lo que les pasó. Esta capacidad de adaptarnos exitosamente frente a la adversidad la ponemos en práctica todos los días en todo momento. Los individuos se distribuyen en un espectro que va de baja resiliencia (o alta vulnerabilidad) a alta resiliencia. En este espectro juegan un rol fundamental características globales que depende del funcionamiento de nuestros sistemas de alarma-estrés y recompensa. 56

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Sujetos con una hiper-respuesta del sistema de alarmaestrés, y/o una hipo-respuesta del sistema de recompensa serán sujetos vulnerables a las adversidades de la vida cotidiana, y estarán en riesgo múltiple, desde una disminución de sus capacidades cognitivas al desarrollo de patologías, que van de la depresión al cáncer. Veamos los pilares de la resiliencia, primero desde una perspectiva psicológica y social, luego desde una perspectiva cerebral. Desde lo psico-social hay ciertas características que aumentan la resiliencia y disminuyen la vulnerabilidad a situaciones adversas, como: • Buena autoestima • Pensamiento crítico • Independencia / autonomía • Moralidad / honestidad • Capacidad empática • Creatividad • Sentido del humor • Buen nivel intelectual • Auto regulación de las emociones • Optimismo • Altruismo • Un estilo de afrontamiento confrontando los estresores • Capacidad para convertir la desesperanza en un aprendizaje esperanzador • Desde lo social-cultural: • Identidad colectiva o comunitaria fuerte • Solidaridad • Identificación cultural • Fe religiosa

Perspectiva psiconeurobiológica de la resiliencia Es evidente que los mecanismos psiconeurobiológicos de resiliencia han venido probándose a lo largo de la evolución humana, seleccionándose aquellos que primariamente sirvieron para adaptarse a las situaciones más comunes en el escenario primitivo de los primeros homo sapiens (hace unos 120.000 años). Durante cientos de miles de años (dos millones para los homínidos, 120.000 para el homo sapiens, unos 50.000 para el homo sapiens sapiens), la meta principal era sobrevivir para poder pasar los genes a la próxima generación (en esto no hemos cambiado). La expectativa de vida de los primeros homínidos en la Tierra era de apenas dos o tres décadas (al comienzo del siglo XX era apenas de 40 años en los que hoy son los países desarrollados). Por lo que los mecanismos que se fueron desarrollando para permitirles a aquellos hombres ancestrales adaptarse para cumplir su rol biológico, fueron desarrollados en cerebros jóvenes, plásticos y orientados a un repertorio de conductas estrecho y simple. A medida que el hombre se fue desarrollando como especie y los núcleos humanos se hicieron más complejos, así como el repertorio de conductas aumentaba, también lo hacían los nuevos desafíos, que se sumaban a los anteriores, para los que el hombre Mayo 2009 •

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tuvo que ensayar nuevos mecanismos adaptativos. Y todo esto lo hizo con el mismo patrimonio genético y estructural cerebral. Lo que cambió es la información, en cantidad y calidad, que nuestro cerebro debió incorporar para seguir adelante. Durante todo este proceso evolutivo, el surgimiento de nuevos desafíos adaptativos fue lento, y hasta cierto punto predecible para la mayoría de la sociedad. La gran mayoría de los seres humanos recientes no sabían leer ni escribir. Los conocimientos escasos de la época, para la media de la población, se transmitían de boca a boca, de ahí la importancia de los ancianos, que eran los cerebros que contenían más información y la sabiduría de la experiencia, es decir de la capacidad predictiva (de anticipación), además de ser los cerebros emocionalmente más estables. Por esos siglos de evolución humana habían pocas transformaciones disruptivas, lo fueron la invención de la rueda, el dominio del fuego o la imprenta. Los mecanismos biológicos básicos de resiliencia que vamos a revisar son ancestrales, están en nuestro cerebro con muy pocas modificaciones fundamentales desde el advenimiento del homo sapiens. Sin embargo, hoy tenemos que hacer frente a desafíos adaptativos nuevos y que se producen a una velocidad enorme, lo que aumenta la posibilidad de que fallen, y por ende, que aumenten las dificultades para ser felices, o nos enfermemos. Además, la expectativa de vida ha aumentado, y lo seguirá haciendo, lo que lleva a nuevos desafíos adaptativos al cerebro humano para los cuales no esta preparado genéticamente. La neurobiología y la genética molecular nos ayudaran a sortear los abismos de la vida moderna modificando directamente nuestro patrimonio genómico, cosa que la evolución no podrá hacer en su paso parsimonioso, aunque seguro, frente a lo abrumador de los cambios a los que estamos sometidos, y estarán aun mas las generaciones futuras. Hoy ya lo podemos hacer en nosotros y en nuestros pacientes usando los recursos farmacológicos disponibles, como revisaremos sucintamente en este trabajo. Los pilares biológicos para la resiliencia están en el cerebro emocional y en los sistemas neurales más primitivos.

La psicobiología de la resiliencia El sistema serotoninérgico participa activamente en el funcionamiento cerebral global y en el mantenimiento de la estructura neuronal por sus funciones tróficas. Desde hace muchos años conocemos la participación de las neuronas serotoninérgicas en la neurobiología del estrés y la resiliencia. En resumen, las evidencias señalan que una disminución de la actividad serotoninérgica reduce las capacidades adaptativas de nuestro cerebro, volviéndonos más vulnerables al estrés y menos resilentes. Por ejemplo los sujetos homocigotos para la variante corta (c/c) del polimorfismo del promotor del transportador de serotonina tienen un aumento de vulnerabilidad al estrés y menor resiliencia. Mayo 2009 •

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El receptor serotoninérgico clave en estos procesos es el 5HT1A. El gen para este receptor contiene un sitio de regulación en su promotor para cortisol, el aumento de esta hormona ligado al estrés activa dos tipos de receptores para cortisol, el receptor mineralcorticoide, y el glucocorticoide. La unión del cortisol al receptor glucocorticoideo produce un factor de transcripción, que entra al núcleo en las neuronas que expresan el R5HT1A y disminuye la expresión de su gen, reduciendo el número de estos receptores y su función. Y esto se asocia a una importante reducción en las capacidades de resiliencia. Los R5HT1A implicados en estos fenómenos son post sinápticos y se encuentran en el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal. Este mecanismo sostenido en el tiempo, lleva a uno de los trastornos clínicos donde se pierde por completo la resiliencia: la depresión. Otro de los sistemas de neurotransmisión-neuromodulación fundamental en nuestro cerebro son los sistema neuronales que usan como molécula informativa principal la dopamina. La reducción de la actividad dopaminérgica a nivel del núcleo accumbens y de la corteza prefrontal produce una disminución de las capacidades hedónicas y ejecutivas de nuestro cerebro, esto se correlaciona con las vivencias de anhedonia (incapacidad para experimentar placer), y desesperanza. Los sistemas dopaminérgicos son también fundamentales en la regulación de las memorias de extinción de las respuestas de miedo, al disminuir la actividad dopaminérgica la corteza prefrontal no puede hacer su tarea y esto lleva a una facilitación de las conductas producidas por miedos condicionados y por ende a una disminución de la capacidad adaptativa. La anhedonia, la desesperanza y la facilitación de las conductas de miedo condicionadas asociadas a la disminución de la actividad dopaminérgica producen una disminución de la resiliencia. Otra pieza clave en el puzzle es la dehidroepiandrosterona (DHEA), una hormona importante y misteriosa. Es producida por la glándula suprarrenal y regulada, como el cortisol, por la ACTH hipofisaria. Sin embargo, la producción de DHEA tiene una variación marcada con la edad. Su producción y secreción aumenta en la niñez hasta la adolescencia, llegando a su pico máximo al final de esta etapa, luego comienza a descender y a partir de los 20 años, los niveles de DHEA disminuyen entre 10–20 % por década. Esta hormona tiene múltiples acciones complejas. Es fundamentalmente una hormona trófica, es decir estimula el metabolismo. En el cerebro tiene importantes acciones y es considerada también un neuroesteroide, ya que el cerebro tiene enzimas capaces de sintetizarla localmente a partir de precursores como el colesterol. Entre los mecanismos de acción conocidos de DHEA, el más importante de todos ellos, para el tema que nos ocupa, es que DHEA es el antagonista fisiológico del cortisol. Es decir, que DHEA puede contrabalancear los excesos de cortisol y como vimos esto es de fundamental importancia en los mecanismos adaptativos al estrés y en la resiliencia. Pero DHEA también produce efectos de importancia para la resiliencia: es un precursor de la testosterona y de IGF-1, uno de los efectores de la hormona de crecimiento. 57

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Pero también aumenta la serotonina y beta-endorfinas cerebrales. DHEA puede aumentar la producción de neurotrofinas, como BDNF. Puede antagonizar la actividad glutamatérgica en exceso, condición que se da en el estrés, en envejecimiento cerebral, y en la depresión. La participación de DHEA en la resiliencia en humanos ha sido demostrada experimentalmente. Por ejemplo, en soldados de elite, especialmente entrenados a soportar condiciones de estrés extremo, aquellos con mayor desempeño y mayor grado de recuperación tienen niveles elevados de DHEA. Otro ejemplo de relevancia es la asociación de los niveles plasmáticos de DHEA y la producción de depresión. Los pacientes depresivos tienen niveles disminuidos de la hormona, y el tratamiento con DHEA tiene efectos antidepresivos y/o potenciador del efecto de medicamentos con acción antidepresiva. Yo creo que la relación cortisol – DHEA juega un papel central en nuestra capacidad adaptativa al estrés (resiliencia) y en la producción de la depresión. Quiero que recuerden que esta hormona, DHEA, disminuye en su producción 10-20% por década desde los 20 años, es decir, que vamos perdiendo uno de los protectores fisiológicos al exceso de cortisol, que se produce siempre que nos estresamos, desde la discusión acalorada con nuestro cónyuge, hasta la bronca porque mi club de fútbol favorito perdió con su clásico rival. A medida que envejecemos la caída de DHEA hace que vivamos con un aumento progresivo de la actividad del cortisol, esto “fisiológicamente” pasa en todos nosotros. Ahora imaginemos a un sujeto que funciona con una hiperactividad CRH y una hipoactividad 5HT y DA, esta persona tendrá su cerebro bañado por oleadas de cortisol durante toda la vida, a medida que las concentraciones de DHEA caen con la edad, la concentración de cortisol activa (absoluta o relativa) aumenta, y con esto se incrementan todos los efectos deletéreos de la hiperactividad del cortisol, no sólo en el cerebro (disminución de la resiliencia, disminución de la memoria, etc.) sino también a nivel general de nuestro organismo.

BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) Otra de las moléculas informativas centrales en este tema es BDNF, un péptido que cumple roles de neurotrofina (al ligarse a su receptor específico, TrkB, estimula el mantenimiento de la estructura y función de las neuronas, estimula también la producción de nuevas neuronas y sinapsis) y tiene efecto neuromodulador (interactuando con su receptor produce la regulación de la producción y liberación de neurotransmisores, como la dopamina en las neuronas nigro estriatales). El estrés prolongado produce una disminución en la expresión del gen de BDNF y su proteína. Este efecto es mediado por el aumento de la activación de receptores glucocorticoideos en el hipocampo y en la corteza prefrontal. La disminución de BDNF tiene importantes consecuencias en la neurotransmisión, en la sobrevida neuronal, en la sinaptogénesis y neurogénesis. La caída de BDNF favorece la muerte neuronal, la desconexión sináptica y la disminución de la producción de nuevas neuronas. Produciendo, entre otras cosas, una disminu58

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ción dramática de la conectividad (circuitos neurales) y de la capacidad de procesar información. Esto tiene como consecuencia alteraciones cognitivas y afectivas que disminuyen la capacidad adaptativa y la resiliencia. La disminución de BDNF participa en la neurobiología de la depresión y los trastornos de ansiedad. Múltiples estrategias biológicas con efectos antidepresivos y/o estabilizadores del estado anímico, o el electroshock, aumentan la expresión del gen y la producción de BDNF en las zonas cerebrales comprometidas. Se ha demostrado que su aumento se correlaciona con la restitución estructural de los circuitos neurales y con los efectos conductuales (antidepresivos) de estas técnicas terapéuticas.

Eje hipotálamo - hipófiso - adrenal (HHA) Todos sabemos la importancia del eje neuroendócrino del estrés en la salud y en la enfermedad. Este eje neuroendócrino es central en los fenómenos psicobiológicos de resiliencia. El cortisol es una hormona esencial en múltiples funciones para la sobrevida del organismo, como: en el balance energético, activación de los mecanismos cerebrales de la atención, vigilancia, memorización, y en la regulación de la reproducción y del sistema inmune. Hoy sabemos que los niveles de cortisol deben permanecer en cierto rango de concentraciones; por debajo o por encima del mismo, se producirán consecuencias negativas para el organismo. El estrés produce un aumento de las concentraciones de cortisol, éstas son reguladas por un sutil mecanismo de retroalimentación negativa donde intervienen los receptores para cortisol en el cerebro; los mineralocorticoides, (MC) y los glucocorticoides, (CG). En condiciones normales las concentraciones de cortisol activan principalmente los receptores de mineralocorticoides (RMC), que tienen una mayor afinidad por la hormona. Cuando el cortisol aumenta por el estrés los receptores de glucocorticoides (RGC) son activados y estos también colaboran para frenar la respuesta del eje HHA. En condiciones donde la hiperactividad corticoidea es prolongada, o existe una disminución de la capacidad de freno del eje, o existe una hiperactividad intrínseca del eje (como la hiperactividad CRH constitutiva) o una disminución de DHEA, o todo esto junto, como se ve en la depresión, el organismo sufrirá una agresión tóxica por cortisol. Y estos efectos endotóxicos, no solamente producirán síntomas psicológicos y físicos, como en la depresión, y una profunda disminución en la resiliencia, sino que también producirán hipertensión arterial, osteoporosis, resistencia a la insulina, dislipemias, inmunosupresión, discoagulación (aumento de la coagulación) y finalmente enfermedad cardíaca y ateroesclerosis. En suma, uno de los factores centrales en la disminución de resiliencia y en la producción de enfermedades, es la hiperactividad absoluta o relativa (por una disminución de DHEA) del eje HHA con una hiperproducción y liberación aumentada de CRH y cortisol. La hiperactividad HHA con el aumento de la secreción de cortisol Mayo 2009 •

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es central en las alteraciones biológicas de la depresión, antagonistas de la producción de cortisol (metirapona, ketoconazol) o de sus acciones (mifepristone, RU-486, en altas dosis bloquea la acción de la progesterona y del cortisol) producen efectos antidepresivos, incluso en pacientes resistentes a los tratamientos habituales.

Ecuación vulnerabilidad-resiliencia Por lo que acabamos de revisar, vemos que existen una serie de complejos mecanismos sociopsicoinmunoendocrinoneurobiológicos (SPIEN), que participan en regular nuestras capacidades de adaptación a la adversidad. De acuerdo a variables genéticas, epigenéticas, psicológicas, socio-culturales, los seres humanos nos distribuimos en un amplio espectro, desde un polo de máxima vulnerabilidad a uno de máxima de resiliencia. El perfil SPIEN ideal sería: individuos con las características psicosociales que destacamos y con concentraciones de DHEA, 5HT-5HT1A, BDNF en los niveles superiores de la distribución normal, y con los niveles en el extremo inferior normal de la actividad CRH, noradrenérgica y de cortisol. Estos individuos serían desde el punto de vista SPIEN los más resilientes. Por suerte hoy podemos determinar estos perfiles y ayudar a las personas que logren un perfil psicobiológico que favorezca la resiliencia, pilar fundamental para una vida sana y feliz

Como veremos, hoy podemos hacer que una persona que ve el vaso lleno por la mitad, medio vacío (pesimista), lo comience a ver medio lleno (optimista). Podemos mejorar las capacidades cognitivas de un individuo para que aumente su autoestima y para que sea menos vulnerable al estrés de la vida cotidiana. Podemos, farmacológicamente, cambiar el “set point” biológico de su organismo y sacarlo de un estado de alta carga alostática y estabilizarlo en un estado de alostasis (homeostasis y psicostasis) óptimo. Y todo esto se correlaciona con un estado psicológico y social de bienestar, pero también con un estado biológico general mas sano, disminuyendo las probabilidades de enfermar y retardando el envejecimiento.

Medidas para aumentar la resiliencia Uso de un inhibidor de la recaptación de serotonina y dopamina, y otras sustancias neuroactivas, en sujetos sanos con el objetivo de aumentar la resiliencia. Conceptualmente lo primero que nos planteamos es potenciar la capacidad adaptativa del sistema neuroendocrino del estrés. Para este primer objetivo tenemos que hacer tres cosas, la primera es aumentar la actividad serotoninérgica y dopaminérgica cerebral, la segunda disminuir la actividad del eje HHA, y la tercera disminuir la reactividad del sistema noradrenérgico central y periférico.

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Para el aumento de la actividad serotoninérgica cerebral, independientemente del polimorfismo 5HTT, usamos un fármaco que logra el objetivo con el menor riesgo biológico (o nulo) y sin interacciones medicamentosas con otros fármacos que ya recibe la persona o que nosotros le vamos a suministrar. El fármaco que usamos es la sertralina, este es un fármaco con un perfil bioquímico y farmacológico excepcional. En lo farmacodinámico cerebral interactúa con el transportador de serotonina (5HTT, afinidad 0.2 nM) y de dopamina (DAT, afinidad 22 nM), por ahora es el único con este perfil, en un futuro tendremos dos fármacos con esta acción que están actualmente en desarrollo. Lo primero nos va a ayudar, luego de 4 a 8 semanas de uso, a aumentar la actividad serotoninérgica cerebral (usando la dosis adecuada para cada persona). Y el segundo mecanismo nos permitirá hacer lo primero sin disminuir las capacidades cognitivas de la persona. Estudios recientes muestran que el aumento “puro” de la actividad serotoninérgica en voluntarios sanos disminuye las capacidades cognitivas (estudios doble-ciego donde se comparó placebo, paroxetina, citalopram-escitalopram y sertralina). Sertralina no solo no disminuyó estas capacidades, como lo hicieron paroxetina y citalopram (escitalopram), sino que en dos de los estudios las mejoró con respecto al placebo. Por otro lado, el aumento de la actividad dopaminérgica por la acción de sertralina sobre el DAT, tiene efectos muy positivos, mejorando o potenciando la actividad de la dopamina en el estriado ventral (núcleo accumbens, NAc) y en la corteza prefrontal, aumentando la capacidad para focalizar la atención, para el desarrollo de representaciones mentales fuertes (mejora la working memory, es decir, las funciones ejecutivas del lóbulo frontal) y por supuesto la iniciativa motora y motivacional. Pero al mismo tiempo, el aumento de la función de la corteza prefrontal es la forma mas eficaz de controlar las estructuras subcorticales hiperactivas en el estrés, como la amigdala y el sistema noradrenérgico del LC. Esto a su vez disminuirá la actividad del eje neuroendócrino del estrés, desactivándolo, y reduciendo la actividad CRH y la concentración de cortisol, con los consiguientes beneficios psicosociales, cognitivos y biológicos generales. El aumento de la actividad serotoninérgica y dopaminérgica hace al cerebro más performante frente a la adversidad, nos vuelve menos temerosos, más asertivos, menos impulsivos y más optimistas. Aumenta la performance cerebral para generar representaciones mentales focalizadas, menos estereotipadas. Todo esto tiene un impacto positivo sobre ideas fijas, obsesivas, o comportamientos compulsivos y negativos, como los celos. Pero también, disminuye los comportamientos fóbicos (miedos) e impulsivos. Todo esto aumenta dramáticamente el desempeño conductual, aumentando la autoestima y la capacidad de interacción social. Las acciones psicobiológicas de sertralina producen entonces, como vimos, una disminución de la actividad 60

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cerebral de CRH, que entre otros efectos positivos, produce una mejor regulación del eje HHA, disminuyendo el cortisol y la respuesta de éste al estrés. Sertralina aumenta la producción de receptores glucocorticoideos en el hipocampo y la CPF, todo esto hace más sensibles estas estructuras al cortisol pudiendo ahora el cerebro frenar más rápido la respuesta del eje HHA al estrés. Es decir, aumenta la capacidad adptativa. Sertralina produce un aumento de la producción de BDNF y GDNF, siendo una potente señal trófica que aumenta la neurogénesis y la sinaptogénesis. Tiene entonces un efecto neuroprotector. A nivel periférico, estos cambios cerebrales, y por efectos propios del fármaco, la sertralina produce una disminución del fibrinógeno y de la trombicidad plaquetaria, esto diminuye la posibilidad de obstrucciones arteriales y de hacer un infarto de miocardio o cerebral, por ejemplo. Pero también disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias, protegiendo el endotelio vascular, disminuyendo la aterogénesis. Sertralina tiene también un perfil farmacodinámico excepcional en el hígado, no inhibiendo significativamente las enzimas hepáticas de la citocromo P450 (2D6, 1A2, 3A4, etc), esto es importante, ya que este efecto lo producen otros fármacos y explican la mayoría de las interacciones farmacológicas peligrosas. Es decir, sertralina se puede administrar en forma segura en pacientes que están recibiendo otros medicamentos o que están en situaciones críticas (en el CTI por un infarto de miocardio, por ejemplo). Existen los estudios publicados que demuestran lo que estoy diciendo. Además, sertralina no tiene metabolitos activos y a las dosis habituales produce bajas concentraciones plasmáticas (50 mg día producen 20 ng/ml). Esto es importante en pacientes polimedicados y en mujeres embarazadas o lactando. Ya que las concentraciones plasmáticas se correlacionan directamente con interacciones farmacológicas con otros fármacos en sangre, con el pasaje por la placenta al feto o a la lecha materna. ¿Sertralina es la panacea? No, es el mejor fármaco que tenemos hoy para aumentar la actividad serotoninérgica y dopaminérgica en el cerebro. Con más de 20 años en el mercado, con innumerables estudios publicados y es el líder mundial de ventas en su categoría. Es decir, nos da la mayor seguridad en su uso.

Costo personal del uso de sertralina Como todo medicamento, sertralina puede producir efectos adversos, estos son menores y sin significación clínica en la gran mayoría de las personas. Si se comienza con las dosis adecuadas los efectos adversos agudos son nulos o mínimos. Pudiendo producir durante los primeros 10 a 15 días de tratamiento síntomas digestivos, como sensación de malestar gástrico, náuseas y materias fecales blandas. Siempre esto es menor, no produce discapacidad y es bien tolerado. Esto se debe al aumento de la neurotransmisión serotoninérgica en Mayo 2009 •

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el tubo digestivo, luego del uso prolongado, en cuestión de días, se produce la desensibilización del receptor serotoninérgico (5HT3) que produce estos síntomas y la persona no siente más los mismos. De los síntomas adversos que pueden tener un impacto sobre la calidad de vida de la persona, solo se destacan los que pueden observarse en la sexualidad. Se ha descrito disminución del deseo sexual y retardo en el orgasmo. Estos efectos son dosis dependiente y de intensidad variable. El primero es poco frecuente y muy dependiente de la sexualidad previa de la persona y de la relación sexual con su compañero sexual. El retardo en el orgasmo puede ser algo bienvenido en el hombre, pero un gran problema en la mujer. En mi experiencia clínica de más 18 años y miles de pacientes, esto no ha sido un problema que nos llevara a discontinuar el tratamiento o usar otros medicamentos para controlar el efecto adverso en la gran mayoría. En suma, sertralina es un fármaco muy eficaz, seguro y bien tolerado. Es el fármaco de primera elección para el aumento de la actividad serotoninérgica y dopaminérgica cerebral.

Otros aportes farmacológicos Para cumplir con el primer objetivo de aumentar la capacidad adaptativa, prescribimos una sustancia natural en dosis farmacológicas. Es el ácido fólico, esta vitamina (B9) es el co-factor de las enzimas triptofano hidroxilasa y tirosina hidroxilasa (síntesis de 5HT y DA, respectivamente). Al administrar ácido fólico vamos a estimular la síntesis de estos neurotransmisores. Pero además, la vitamina B9 tiene otros efectos fundamentales en el cerebro y nuestro

organismo todo. Primero, es el restituyente biológico de una sustancia endógena llamada s-adenosilmetionina (SAMe), esta es el dador de grupos metilo (CH3) por excelencia en múltiples reacciones químicas esenciales, como la síntesis de ADN, ARN y proteínas. El cerebro es el órgano con mayor actividad biosintética. Segundo, el ácido fólico interviene en el metabolismo de un aminoácido que es neurotóxico y endotelio tóxico, la homocisteína. Por estas tres razones indicamos siempre ácido fólico, que debe ir acompañado de las dosis adecuadas de vitamina B6 y B12. Para las personas jóvenes (20-45 años) esta estrategia farmacológica puede ser ya suficiente para cumplir con el segundo y tercer objetivo que nos planteamos: disminuir la actividad del eje HHA (disminuir el cortisol) y del sistema noradrenérgico. Igualmente es necesario medir DHEA, si está disminuida suplementamos con dosis adecuadas de esta hormona. En personas por encima de los 45 años, agregamos siempre DHEA. Con estas dos estrategias terapéuticas ponemos a la persona en un mejor “set point” alostático para hacer frente a las vicisitudes de la vida cotidiana, al mismo tiempo que lo estamos neuro y cardio protegiendo. En personas con antecedentes de haber sufrido situaciones estresantes marcadas, como abuso psicológico, físico o sexual en la infancia o adolescencia, o está viviendo situaciones estresantes que no puede controlar, aparte de la instrumentación de recursos psicológicos cognitivoconductuales, administramos dosis adecuadas de memantina (este fármaco es uno de los primeros PAT drugs, es un antagonista no competitivo del receptor NMDA para glutamato, si este está hiperactivo, mementina lo bloquea en una acción progresiva, que aumenta con la actividad

Bibliografía Alesci S et al: The genomic of mood disorders. Prog Brain Res 158:129 139, 2006 Alfarez DN et al: Stress, corticosteroid hormones and hippocampal synaptic function. CNS Neurol Dis 5:521-529, 2006 Anand A, Li Y, Wang Y et al. Activity and connectivity of brain mood regulating circuit in depression: a functional magnetic resonance study. Biol Psychiatry 57: 1079–88, 2005. Anisman H et al: Further evidence for the depressive effects of cytokines: anhedonia and neurochemical changes. Brain Behav Imm 16:544-556, 2002 Antonijevic IA: Depressive disorders: is it time to endorse different pathophysiologies? Psychoneuroendocrinology 31:1-15, 2006 Armario A: The hypothalamic-pituitary-adrenal axis: what can it tell us about stressors? CNS Neurol Dis 5:485-501, 2006 Bale T: Stress sensitivity and the development of affective disorders. Hormones and Behavior 50:529 533, 2006 Burdgorf J and Panksepp J: The neurobiology of positive emotions. Neurosc Biobehav Rev 30:173187, 2006

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Castren E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci 6: 241–6, 2005. Colla M, Kronenberg G, Deuschle M et al. Hippocampal volume reduction and HPA-system activity in major depression. J Psychiatr Res 41: 553–60, 2007. Craig Nelson J et al. Efficacy of second generation antidepressants in late-life depression: a metaanalysis of the evidence. Am J Geriatr Psychiatry, 2009 (in press) Dantzer R et al. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 9:46-58, 2008 Deecher D et al. From menarche to menopause: exploring the underlying biology of depression in women experiencing hormonal changes. Psychoneuroendoc 33:3-17, 2008 Dienes KA et al: The stress sensitization hypothesis: understanding the course of bipolar disorder. J Affec Dis 95:43-49, 2006 Dubrovsky B: Neurosteroids, neuroactive steroids and symptoms of affective disorders. Pharmacol Biochem Behav 84:644-655, 2006 Dunlop BW et al. Coadministration of modafinil

and SSRI from the initiation of treatment of major depressive disorder with fatigue and sleepiness. J Clin Psychopharmacol 27:614-619, 2007 Eser D et al: Neuroactive steroids and affective disorders. Pharmacol Biochem Behav 84:636666, 2006 Fava M, Rush AJ. Current status of augmentation and combination treatment for major depressive disorder. Psychother Psychosom 75: 139-53, 2006 Fiori CM and Turecki G. Implication of the polyamine system in mental disorders. J Psychiatry neurosci 33:102-110, 2008 Ganjaui H et al. Hypocretin/orexin: a molecular link between sleep, energy regulation and pleasure. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 19:413-419, 2007 Gould T and Manji H: The molecular medicine revolution and psychiatry: bridging the gap between basis neuroscience research and clinical psychiatry: J Clin Psychiatry 65: 598-604, 2004 Gould TD et al, Emerging experimental therapeutics for bipolar disorder: insights from the molecular and cellular actions of current mood stabilizers, Molecular psychiatry 9: 734-755, 2004 Hennings JM et al. Clinical characteristic and

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del receptor, respetando los receptores normoactivados). Si la persona tiene más de 60 años, le administramos memantina, en forma sistemática. En las personas que manifiestan somnolencia diurna, fatiga y cansancio, falta de concentración, dificultad para desarrollar las tareas habituales evidenciando una disminución neurocognitiva, el fármaco a sumar es el modafinilo. Este medicamento regula la actividad de las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral, verdadero centro de regulación alostática general de nuestro cerebro. Hay autores que describen también un efecto inhibitorio de la COMT por el modafinilo. Estos mecanismos de acción aumentan la actividad dopaminérgica en la corteza prefrontal y en el estriado ventral, mejorando por una lado la concentración, la psicomotricidad y las capacidades ejecutivas; y por otro la motivación, respectivamente. A todas las personas les indicamos: • Dosis medias de vitamina E y C • Oligoelementos (cromo, zinc y magnesio) • Omega 3 en dosis importantes (mayores a 2 g/día)

Conclusiones La estrategia terapéutica que hemos descrito, constituye una aproximación tipo para la mayoría de las personas sin síntomas clínicos y sin factores de riesgo de enfermedades específicas. De acuerdo a los antecedentes médicos, familiares, personales y a los resultados de los estudios genéticos y paraclínicos, personalizamos el tratamiento haciendo

prevención primaria, secundaria o terciaria con fármacos y medidas higiénico-dietéticas específicas. A la aproximación farmacológica estándar le sumamos un plan nutricional y de ejercicios físicos también personalizado a todos los clientes. Otro elemento que tenemos en cuenta siempre en personas sanas es la calidad del sueño. Aparte de una correcta higiene del sueño, si la persona tiene más de 50 años, le indicamos melatonina, a ser siempre administrada entre las 22 y 24 hs. La dieta que recomendamos, con un predominio de vegetales y frutas, es en sí mismo una fuente rica de antioxidantes, pero sumamos a la vitamina E y C que ya hicimos referencia, ácido lipoico (o tióctico) e idebenona. Es de especial importancia conocer todos los antecedentes familiares para la promoción de salud y de estrategias de prevención primaria. Interesan específicamente las enfermedades neurodegenerativas (demencias de Alzheimer y vasculares, enfermedad de Parkinson), cardiovasculares (infarto de miocardio y cerebrales, e hipertensión arterial) y metabólicas (dislipemias y síndrome metabólico, diabetes tipo II y I, etc.). De acuerdo a los antecedentes el plan terapéutico debe contar con las estrategias preventivas más eficaces. Podemos afirmar que el uso de este tipo de estrategias racionales, basadas en conocimientos básicos y clínicos, pone a la persona en una posición psicobiológica privilegiada para una alostasis perfecta, logrando al mismo tiempo el bienestar psicológico y biológico óptimo para alcanzar el estado cerebral que conduce a la felicidad y una vida sana.

Bibliografía treatment outcome in a representative sample of depressed inpatients. J Psych Res 43:215-229, 2009 Kessler RC, Berglund P, Demler O et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 289: 3095–105, 2003 Kim JM et al. Predictive value of folate,vit B12 and homocystein levels in lata-life depression. Br J Psychiatry 192:268-279, 2008 Lista Varela A. Serotonina, depression y tratamientos antidepresivos. En Depresiones. Ed. por S. Rojtenberg. Ed. Polemos, Buenos Aires, pp 143-168, 2006 Lista Varela A. Biología molecular de la depression. Tendencias en Medicina 32:150-166, 2008 Lista Varela A. Prevalencia de la depresión en Uruguay: diez años después. Conferencia,Sociedad de Psiquiatría del Uruguay, julio 2008 Lista Varela A. Ciencia de la depression. Ed. Psicolibros Waslala, Montevideo, 2008 Leonard BE: The HPA and immune axes in stress: the involvement of the serotonergic system. Eur Psychiatry 20:S302-S306, 2005 Lucassen PJ et al: Stress, depression and hippocampal apoptosis. CNS Neurol Dis 5:531-546, 2006 Madrigal JL et al: Stress induced oxidative changes

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in brain. CNS Neurol Dis 5: 561 568, 2006 Manninger N et al. Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and DEHA sulfate. Frontiers Neuroendoc 30:65-91, 2009 Mann JJ and Currier D : Effects of genes and stress on the neurobiology of depression. Int Rew Neurobiol 73:153-189, 2006 Markipoulou K et al. The ratio of cortisol/DHEA in treatment resistant depression. Psychoneuroend 34:19-26, 2009 Mathew SJ et al. Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders. Neuropsychopharmacol 33:2080-2092, 2008 Millan MJ. Dual- and triple-acting agents for treating core and co-morbid symptoms of major depression: novel concepts, new drugs. Neurotherapeutics 6:53-77, 2009 Monroe SM, Harkness KL. Life stress, the ‘’kindling’’ hypothesis, and the recurrence of depression: considerations from a life stress perspective. Psychol Rev 112: 417–45, 2005. Nemeroff CB and Vale WW: The neurobiology of depression: inroads to treatment and new drugs discovery. J Clin Psychiatry 66(suppl 7):5-13, 2005 Paul I and Skolnick P: Glutamate and depression, Ann NY Acad Sci 1003: 250-272, 2003

Phillis JW et al: Cyclooxygenases, lipoxygenases and epoxygenases in CNS, Brain Res Rew 52:210243, 2006 Porter R et al: Corticosteroid-serotonin interactions in depression: a review of the human evidence, Psychopharmacology 173: 1-17, 2004 Raison CL et al: Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunology 27:24-31, 2006. Simmons DA and Broderick PA: Cytokines, stressors and clinical depression: augmented adaptation responses underlie depression pathogenesis. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 29:793807, 2005 Thase ME and Denko T. Pharmacotherapy of mood disorders. Annu Rev Clin Psychol 4:53-91, 2008 Van der Schyf C et al. Multifunctional drugs as neurotherapeutics. Neurotherapeutics 6:1-3, 2009 Young SN. Folate and depression. J Psychiatry Neurosci 32:80-82, 2007 Zarate C et al: Cellular plasticity cascades: targets for the development of novel therapeutics for bipolar disorder. Biol Psychiatry 59:1006-1020, 2006 Zarate C et al: Regulation of cellular plasticity cascaes in the pathophysiology and treatment of mood disorders, Ann NY Acad S

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SERVIMEDIC ARIZOL / EPRAM LIBRE

Síndrome del túnel carpiano Puesta al día de una patología frecuente de apariencia simple Dr. Carlos Carriquiry Introducción Desde su mejor definición en la década de 1940, el Síndrome del Túnel Carpiano (STC) ha recibido creciente atención, tanto en la práctica clínica como en la literatura científica. Esto es congruente con que se trata de la neuropatía compresiva más frecuente, que tiene incidencia y prevalencia considerables. No es raro que se presente en la consulta general, neurológica, reumatológica, fisiátrica, traumatológica, o de otras especialidades. Aunque puede ser percibido como una patología de fácil diagnóstico y tratamiento, no siempre es así. Tampoco debe considerarse un tema cerrado en cuanto a su fisiopatología, histopatología, estudios complementarios y tratamiento. A continuación enumeramos y discutimos puntos de relevancia referentes al STC apuntando a una puesta al día de interés médico general, que también permita al especialista una breve referencia a conceptos actuales en otras áreas. Se ha puesto cuidado en consultar experiencias y bibliografía de diferentes especialidades, desde la medicina familiar hasta la cirugía plástica y ortopédica, procurando evitar un punto de vista predominantemente quirúrgico al que podría inclinarse el autor.

Fisio e histopatología del STC Una comprensión adecuada de las expresiones clínicas, el diagnóstico por estudios complementarios, el tratamiento y el pronóstico del STC no son posibles sin tener presentes sus bases patológicas. A la vez, para entender la patología, se precisa un recuerdo conciso de la estructura y función normal del nervio periférico (ver Figura 1) y la patología de las neuropatías compresivas. Patología: la neuropatía compresiva(1,2) El STC es una típica neuropatía compresiva cuyas alteraciones patológicas dependen de la magnitud de la fuerza aplicada, del tiempo durante el que se aplica y de la continuidad o intervalos en la compresión. También la tracción axial, especialmente presente cuando el nervio pierde capacidad de deslizamiento por adherencias periféricas y/o fibrosis interna, agrega disfunción y lesión en un nervio comprimido. Una compresión de 30 mm de Hg detiene el flujo axoplásmico; con 80 mm de Hg cesa toda circulación de sangre neural. Una presión de 45 mm de Hg por debajo de la presión arterial media mantenida por pocas horas anula funcionalmente a un nervio, aunque esto será reversible si el plazo no excede de 2 a 4 horas. Mayo 2009 •

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Ex Profesor de Cirugía Plástica Ex Profesor Adjunto de Anatomía Facultad de Medicina UDELAR Montevideo - Uruguay Integrante del Grupo Interdiciplinario de Dolor Neuropático

En modelos animales, compresiones de esta magnitud o tan baja como 30 mm de Hg, mantenidas más allá de 8 horas, han generado edema y aumento de la presión del fluido endoneural y depósitos de fibrina; mantenidas unos pocos días se advierte fibrosis constituida; mantenidas algunas semanas aparecen infiltrados plasmocitarios y de macrófagos. En cuanto a la vaina de mielina, pueden verse zonas de fragmentación puntual antes de 24 horas; en pocas semanas hay desmielinización mucho más difusa y aparecen signos de daño axonal. Se acepta que en las horas iniciales hay una disfunción de la barrera hematoneural con pasaje de agua y proteínas hacia la matriz endoneural y el propio axoplasma. El edema acumulado incrementa la presión dentro de los límites del endo y perineuro y genera mayor compresión sobre le red vascular allí contenida. Se establece así un círculo vicioso comparable a un síndrome compartimental intraneural.(1) En resumen aunque no se trata de una sucesión estricta de eventos, es útil tener presente este esquema: falla de la barrera hematoneural > edema endoneural > engrosamiento del tejido conectivo > desmielinización localizada de fibras > desmielinización difusa de fibras > degeneración axonal.(2,3) Veremos luego la correspondencia de esta cascada con la clínica (ver Figura 2). 65