719-727.qxd

23/11/04

11:16

Página 719

Originales

F. Escamilla-Sevilla1 A. Mínguez-Castellanos1 M. Jouma Katati2 J. M. Martín-Linares2 M. Meersmans3 A. Ortega-Moreno1 V. Arjona2

Utilidad clínica de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson avanzada Servicios de 1 Neurología y 2 Neurocirugía Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada 3 Facultad de Psicología Universidad de Granada Granada

Palabras clave: Calidad de vida. Cirugía. Enfermedad de Parkinson. Estimulación cerebral profunda. Utili­ dad clínica.

Clinical utility of deep brain stimulation in an advanced Parkinson’s disease Introduction. Bilateral deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) or globus pallidus inter­ nus (GPi) have demonstrated efficacy in advanced Parkin­ son’s disease (PD). We aimed to assess the clinical utility of these procedures in terms of the quality of life, and to determine the pre and postsurgical characteristics related to the outcome. Method. A prospective study was conducted on a co­ hort of 20 patients with advanced PD who underwent bi­ lateral DBS: 14 in STN and 6 in GPi. They were assessed according to the CAPSIT-PD protocol before and after surgery, with a mean follow-up of 9 and 11 months, re­ spectively. The main outcome variables were change in the UPDRS III score in off (efficacy) and the PDQ-39 qua­ lity of life questionnaire score (clinical utility). Results. The STN group improved their UPDRS III in off by a mean of 35 % (p = 0.001) and their PDQ-39 by 21 % (p = 0.026). The GPi group improved their UPDRS III in off by 21 % (p = 0.028) and their PDQ-39 by 37 % (p = 0.116). The presurgical levodopa-equivalent dose was a positive predictor of the efficacy and clinical util­ ity of STN DBS and a negative predictor of the efficacy of GPi DBS. In both groups, the clinical utility was determi­ ned by improvement in functional disability in off scales. Conclusions. Bilateral DBS demonstrated middle­ term efficacy and clinical utility in the treatment of ad­ vanced PD. The presurgical levodopa-equivalent dose was a predictor of the efficacy and clinical utility of DBS. Key words: Quality of life. Surgery. Parkinson’s disease. Deep brain stimulation. Clinical utility.

Neurología 2004;19(10):719-727

INTRODUCCIÓN

41

Correspondencia: Francisco Escamilla Sevilla Servicio de Neurología Hospital Virgen de las Nieves (CTR) Carretera de Jaén, s/n 18013 Granada Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 23-2-04

Aceptado el 20-4-04

La estimulación cerebral profunda (ECP) bilateral del núcleo subtalámico (NST) y del globo pálido interno (GPi) han demostrado eficacia en el tratamiento sintomático de la en­ fermedad de Parkinson (EP) avanzada1-20. Estos procedimien­

Neurología 2004;19(10):719-727

Introducción. La estimulación cerebral profunda (ECP) bilateral del núcleo subtalámico (NST) y del globo pálido in­ terno (GPi) han demostrado eficacia en la enfermedad de Parkinson (EP) avanzada. Nuestro objetivo es evaluar la uti­ lidad clínica de estos procedimientos, definida en términos de calidad de vida y determinar las características pre y posquirúrgicas relacionadas con el resultado. Método. Se trata de un estudio prospectivo de una cohorte de 20 pacientes con EP avanzada intervenidos me­ diante ECP bilateral: 14 en el NST y 6 en el GPi. Se han eva­ luado siguiendo el protocolo CAPSIT-PD antes y después de la cirugía, con un seguimiento medio de 9 y 11 meses, res­ pectivamente. Las principales variables de resultado fueron el cambio de puntuación de la UPDRS III en situación off (efi­ cacia) y en el cuestionario de calidad de vida PDQ-39 (utili­ dad clínica). Resultados. El grupo de NST mejoró una media del 35 % en la UPDRS III en off (p = 0,001) y del 21 % en el PDQ-39 (p = 0,026). El grupo de GPi mejoró un 21 % en la UPDRS III en off (p = 0,028) y un 37 % en el PDQ-39 (p = 0,116). La do­ sis equivalente de levodopa prequirúrgica fue un predictor positivo de la eficacia y utilidad clínica de la ECP del NST y negativo de la eficacia de la ECP del GPi. La utilidad clínica en ambos grupos estuvo determinada por la mejoría en las escalas de discapacidad funcional en situación off. Conclusiones. La ECP bilateral ha demostrado una efi­ cacia y utilidad clínica a medio plazo en el tratamiento de la EP avanzada. La dosis equivalente de levodopa prequirúrgi­ ca fue un predictor de la eficacia y utilidad clínica de la ECP.

719

719-727.qxd

23/11/04

11:16

Página 720

F. Escamilla-Sevilla, et al.

Utilidad clínica de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson avanzada

tos se plantean cuando existe discapacidad derivada de la in­ tensidad de los síntomas motores y de la severidad de las complicaciones motoras y no se obtiene mejoría satisfactoria con tratamiento farmacológico21. Teniendo en cuenta que son procedimientos quirúrgicos paliativos en una enfermedad progresiva, se considera que su principal objetivo es mejorar la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, son escasos los estudios que evalúan la utilidad clínica de la ECP bilateral definida en términos de calidad de vida relacionada con la sa­ lud. Este concepto engloba no sólo los aspectos motores de la enfermedad, sino además las manifestaciones anímicas, cog­ nitivas y la discapacidad funcional asociada22-27. Nuestro objetivo es analizar la utilidad clínica de la ECP bilateral (del NST y del GPi) en una cohorte de pacientes con EP avanzada y determinar las características prequirúrgicas y posquirúrgicas relacionadas con el resultado. El conoci­ miento de estos aspectos nos permitirá mejorar la selección de los pacientes y la información en el momento del con­ sentimiento informado.

PACIENTES Y MÉTODO

Neurología 2004;19(10):719-727

Pacientes

720

Se han seleccionado de forma prospectiva todos los pa­ cientes con EP avanzada intervenidos mediante ECP bilateral del NST o del GPi en la Unidad Multidisciplinaria de Cirugía Funcional de los Trastornos del Movimiento del Hospital Uni­ versitario Virgen de las Nieves de Granada entre octubre de 2001 y enero de 2003. Los criterios de inclusión han sido: a) diagnóstico de EP idiopática según el protocolo CAPSIT-PD28; b) edad entre 35-75 años; c) más de 5 años de evolución de la enfermedad; d) presencia de complicaciones motoras (fluctua­ ciones motoras y/o discinesias) que causan discapacidad fun­ cional y no han podido controlarse satisfactoriamente con tratamiento farmacológico, y e) test de levodopa con mejoría de al menos un 33 % en la parte III (subescala motora) de la Escala Unificada para la Enfermedad de Parkinson (UPDRS)29. Los criterios de exclusión han sido: a) presencia de otras enfer­ medades que condicionan mal pronóstico vital o funcional a medio plazo o que incrementan el riesgo quirúrgico; b) disca­ pacidad funcional marcada no debida a discinesias y/o ines­ tabilidad postural evidente en situación on; c) deterioro cog­ nitivo; d) trastorno psiquiátrico severo activo; e) necesidad de marcapasos cardíaco u otra contraindicación para la neuroes­ timulación, y f) resonancia magnética con atrofia cerebral se­ vera o con anomalías que dificulten la localización estereotác­ tica o aumenten el riesgo quirúrgico. El estudio ha sido aprobado por el comité ético del cen­ tro. Todos los pacientes otorgaron por escrito el consenti­ miento informado.

Técnica quirúrgica Con el paciente en situación off (12 h sin medicación antiparkinsoniana) el procedimiento estereotáctico se realiza

con anestesia local utilizando el marco Cosman-RobertsWells e imágenes fusionadas de resonancia magnética y to­ mografía computarizada. La diana anatómica se define a partir del atlas de Shaltenbrand y Wahren30 con el apoyo de un programa informático (servicios de Neurocirugía y Física Médica, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Grana­ da). Las coordenadas del GPi son: 3 mm anterior al punto medio de la línea intercomisural, 6 mm bajo la línea interco­ misural y 20 mm lateral a la línea media; las del NST: 3 mm posterior al punto medio intercomisural, 4 mm bajo la línea intercomisural y 12 mm lateral a ella. Se realizan dos orifi­ cios de trépano de 14 mm de diámetro delante de la sutura coronal a 3 cm de la línea media. Para la identificación fisio­ lógica de la diana definitiva se utiliza macroestimulación en la cirugía del GPi y registro con microelectrodos, micro y macroestimulación en la del NST. El registro unicelular se ini­ cia a 11 mm de la diana teórica, previo descenso manual de 15 mm por parte del neurocirujano. Con un micromanipula­ dor hidráulico con adaptador de Radionics®, acoplado a la guía de estereotaxia, hacemos progresar un microelectrodo de tungsteno FHC® de 250 µm de diámetro, con una impe­ dancia corregida de 1 MΩ. Utilizamos el preamplificador mo­ delo ISO 80 y amplificador de WPI®. Con el avance del micro­ electrodo registramos las descargas neuronales del tálamo, NST y la pars reticulata de la sustancia negra, que son analizadas con el software Spike 2 versión 4.03. La región sensitivomo­ tora del NST es identificada por la modificación del registro subtalámico en respuesta a los movimientos pasivos y activos de los miembros contralaterales. Con la microestimu­ lación (generador de pulsos Accupulser modelo A310 de WPI®) establecemos el efecto sobre los signos parkinsonianos contralaterales, así como el umbral al que aparecen los efec­ tos secundarios. Tras definir la diana fisiológica integrando todos los datos obtenidos, colocamos los electrodos definiti­ vos (modelo 3387 en el GPi y 3389 en el NST; Medtronic, Minneapolis, USA) y estimulamos con el objeto de definir la ventana terapéutica (eficacia sobre los signos y umbral de efectos adversos). Una vez implantados de forma bilateral y conectados a una extensión externa, fuera del quirófano, su localización se comprueba mediante resonancia magnética y radiografía simple de cráneo; asimismo se vuelven a realizar pruebas de estimulación a través de un generador externo. A los pocos días se implanta el generador de pulsos interno (Ki­ netra; Medtronic, Minneapolis, USA) bajo la clavícula con anestesia general. Posteriormente se programa este genera­ dor con los parámetros más idóneos, realizándose ajustes en los meses posteriores según se precise.

Evaluación clínica Los pacientes han sido evaluados prequirúrgicamente y cada 6 meses después de la cirugía de acuerdo con el proto­ colo CAPSIT-PD. Cada evaluación se ha realizado en off basal (por la mañana tras 12 h sin tomar medicación antiparkin­ soniana) y mejor on (período de máximo beneficio clínico tras la toma de medicación); en ambas situaciones con la estimulación conectada una vez intervenidos.

42

23/11/04

11:16

F. Escamilla-Sevilla, et al.

Página 721

Utilidad clínica de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson avanzada

Las principales variables clínicas recogidas en cada eva­ luación son: UPDRS y sus diferentes subescalas en situación off y el cuestionario de calidad de vida PDQ-3931. Como va­ riables secundarias se recogieron: UPDRS y sus diferentes subescalas en situación on, estadio de Hoehn y Yahr32 en off, tiempo pasado en situación on sin discinesias (obtenido de un diario de fluctuaciones cumplimentado durante la semana previa), escala de Schwab y England33 en off, índice de Barthel en off, escala de discinesias en on34, peso y dosis equivalente de levodopa. Esta última fue calculada conforme a las siguientes equivalencias: 100 mg de levodopa estándar, 140 mg de levodopa de liberación retardada, 10 mg de bromo­ criptina, 1 mg de pergolida, 6 mg de ropinirol, 1 mg de pra­ mipexol sal y 10 mg de selegilina. El estudio clínico se com­ pletó con una evaluación neuropsicológica prequirúrgica a los 6 meses y al año tras la intervención. Se recogieron a lo largo del estudio todas las complicaciones acontecidas.

Estadística Para el análisis estadístico hemos utilizado el programa informático SPSS (Stadistical Package for Social Sciences) en su versión 11.0 para Windows. En la estadística descripti­ va se han utilizado resúmenes numéricos (media y desviación estándar) y gráficos de cajas para las variables cuantitativas. Se analizaron y compararon los valores de las variables de ambos grupos quirúrgicos (ECP del GPi y del NST) con la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney para muestras independientes. Dentro de cada grupo se han comparado los valores prequirúrgicos y posquirúrgicos mediante el test no paramétrico para muestras relacionadas de Wilcoxon, y para cada par de variables se ha calculado la magnitud del efecto expresada en porcentaje de cambio respecto al valor prequi­ rúrgico (para algunas variables se ha considerado la diferen­ cia en valor absoluto). Para el análisis de los factores prequirúrgicos predicti­ vos de la mejoría clínica sobre las principales variables resul­ tado (cambio porcentual en las puntuaciones de la PDQ-39, UPDRS III y UPDRS total) se han utilizado gráficos de disper­ sión y se ha calculado el coeficiente de correlación lineal de Spearman para cada variable independiente. De igual forma se ha estudiado la asociación entre la mejoría en estas va­ riables principales y el cambio posquirúrgico en las distintas variables secundarias, lo que hemos denominado «marcado­ res» asociados a la mejoría clínica. Finalmente, ambos análisis se han completado mediante sendos modelos de regresión li­ neal múltiple, incluyendo aquellas variables que mostraron una correlación estadísticamente significativa en el análisis bivariante. En todos los tests estadísticos aplicados se ha considerado un nivel de significación de p ≤ 0,05.

RESULTADOS

43

Veintiún pacientes fueron intervenidos mediante ECP del NST o del GPi; la tasa de exclusión de enfermos con EP avanzada remitidos para cirugía funcional era de un 47 %.

Uno de ellos fue excluido del análisis de eficacia y utilidad clínica por haber precisado la retirada precoz del sistema de estimulación debido a una infección del dispositivo. Las ta­ blas 1, 2 y 3 muestran las características de los 20 pacientes restantes: 14 fueron intervenidos mediante ECP bilateral del NST con un seguimiento medio de 9 meses y 6 mediante ECP bilateral del GPi con un seguimiento medio 11 meses. La tabla 4 muestra las complicaciones que aparecieron du­ rante el seguimiento en ambos grupos de pacientes.

Comparación de las características prequirúrgicas entre los grupos Con respecto al grupo de ECP del NST, el grupo de ECP del GPi presentaba una puntuación más elevada en la escala de disquinesias (p = 0,002), más baja en los ítems para la postura y marcha de la UPDRS III en off (p = 0,001) y reci­ bía tratamiento con una menor dosis equivalente de levo­ dopa (p = 0,011). El resto de variables comparadas no mos­ traron diferencias estadísticamente significativas.

Comparación de las variables antes y después de la cirugía Las tablas 2 y 3 muestran en cada grupo los valores pre y posquirúrgicos, junto a la magnitud del cambio y la signi­ ficación estadística. En el grupo de ECP del NST el porcentaje medio de me­ joría en la escala UPDRS III en off (fig. 1 A) fue del 35 %, en la UPDRS total en off del 34 % y en el cuestionario de calidad de vida PDQ-39 (fig. 2 A) del 21 %. Destacó también, de un modo estadísticamente significativo, el aumento del tiempo en on sin discinesias, la reducción del 56 % en la intensidad de las discinesias y la disminución de un 18 % en la dosis equivalente de levodopa. Este grupo de pacientes ha experi­ mentado una ganancia ponderal media del 7 % (p = 0,045).

Tabla 1

Características prequirúrgicas de los pacientes intervenidos mediante ECP del NST y del GPi ECP NST

Número de pacientes Sexo (varón/mujer) Edad (años) Tiempo de evolución (años) Test de levodopa (%)

14 6/8 62,64 (5,01) 14,21 (4,99) 67,14 (13,10)

ECP GPi 6 3/3 60,33 (6,47) 13,83 (4,57) 69,83 (22,16)

Las variables continuas se expresan como media y desviación estándar (entre paréntesis). El test de levodopa expresa el porcentaje de reducción en la UPDRS III del off basal al me­ jor on. ECP: estimulación cerebral profunda; GP: globo pálido; NST: núcleo subtalámico.

Neurología 2004;19(10):719-727

719-727.qxd

721

719-727.qxd

23/11/04

11:16

Página 722

F. Escamilla-Sevilla, et al.

Tabla 2

Utilidad clínica de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson avanzada

Características prequirúrgicas y posquirúrgicas: grupo de ECP del NST

ECP NST

UPDRS total en off UPDRS II en off UPDRS III (motora) en off Temblor en off Rigidez en off Bradicinesia en off Postura y marcha en off UPDRS IV PDQ-39 Estadio de Hoehn y Yahr en off Tiempo on sin discinesias (horas/día) Schwab y England en off Índice de Barthel en off Escala de discinesias en on Dosis equivalente de levodopa (mg/día)

Prequirúrgica

Posquirúrgica

Cambio*

p**

101,29 (18,84) 30,64 (6,95) 59,07 (11,60) 5,43 (6,14) 12,93 (2,30) 21,29 (5,39) 8,21 (1,62) 9,50 (2,92) 80,86 (19,94) 5 (4-5) 2,98 (2,91) 27,14 (12,04) 40,38 (20,35) 8,43 (5,48) 1.351,00 (461,45)

66,14 (21,37) 21,71 (7,18) 37,64 (13,08) 1,57 (2,56) 6,93 (3,85) 16,50 (6,59) 5,00 (1,57) 5,00 (3,26) 62,64 (24,08) 4 (2,5-4) 7,31 (3,85) 61,43 (17,03) 78,21 (18,67) 3,57 (2,56) 1.075,79 (407,81)

–34 % (20) –28 % (22) –35 % (21) –63 % (40) –48 % (26) –20 % (30) –36 % (27) –40 % (48) –21 % (27)

0,001 0,002 0,001 0,011 0,001 0,028 0,002 0,012 0,026 0,002 0,007 0,001 0,001 0,005 0,012

+5 (6) +35 (19) +39 (16) -56 % (35) -18 % (23)

Las variables continuas se expresan como media y desviación estándar (entre paréntesis); el estadio de Hoehn y Yahr como mediana y rango (entre paréntesis). UPDRS: escala unificada para la enfermedad de Parkinson y sus subescalas de actividades de la vida diaria (UPDRS II), motora (UPDRS III) y de complicaciones (UPDRS IV). De la UPDRS III se ex­ traen los valores para «temblor» (suma de los ítems 20 y 21), «rigidez» (ítem 22), «bradicinesia» (suma de los ítems 23-26) y «postura y marcha» (suma de los ítems 28-30). PDQ-39: cuestionario de calidad de vida para la enfermedad de Parkinson. Para la definición del resto de variables: véase «Pacientes y método». * Cambio: media y desviación estándar (entre paréntesis) de los cambios individuales sobre cada variable tras la cirugía. El signo «menos» significa reducción con respecto al valor prequirúrgico y el signo «más» incremento. **p: significación estadística obtenida en las comparaciones pareadas sobre cada variable mediante el test de Wilcoxon. ECP: estimulación cerebral profunda; NST: núcleo subtalámico.

Neurología 2004;19(10):719-727

El grupo de ECP del GPi ha mejorado de forma estadís­ ticamente significativa una media del 21 % en la escala UPDRS III en off (fib. 1 B) y del 27 % en la UPDRS total en off. La puntuación del cuestionario PDQ-39 (fig. 2 B) tam­ bién ha mejorado en un 37 %, si bien no alcanza significa­ ción estadística. La intensidad de las disquinesias se redujo significativamente en un 52 %, sin acompañarse de cambios significativos en la dosis equivalente de levodopa. La ganan­ cia ponderal fue del 13 % (p = 0,028).

722

En ambos grupos el estudio neuropsicológico no mostró en las escalas de deterioro global cambios estadísticamente significativos tras la cirugía. Aunque hubo una reducción de la fluidez verbal semántica, no alcanzó significación esta­ dística (escalas y resultados no mostrados).

Predictores de la eficacia (mejoría motora) y utilidad clínica (calidad de vida) En el grupo de ECP del NST la dosis equivalente de levo­ dopa prequirúrgica se correlacionó de forma directamente proporcional con el porcentaje de mejoría en las principales escalas motoras en off: UPDRS III (r = 0,823; p = 0,0001) y UPDRS total (r = 0,77; p = 0,001). La respuesta prequirúrgica a la levodopa (test de levodopa) también mostró correlación lineal directa con el porcentaje de mejoría en la UPDRS total

en off (r = 0,551; p = 0,041). Con respecto a la utilidad clínica, la dosis equivalente de levodopa prequirúrgica ha demostra­ do ser el principal predictor del porcentaje de mejoría en el cuestionario de calidad de vida PDQ-39 de una forma direc­ tamente proporcional (r = 0,669; p = 0,009) (fig. 5). En el grupo de ECP del GPi la dosis equivalente de levo­ dopa prequirúrgica se correlacionó de forma inversamente proporcional con los porcentajes de mejoría en la UPDRS III (r = –0,886; p = 0,019) y UPDRS total (r = –0,829; p = 0,042).

Marcadores de la utilidad clínica En el grupo de ECP del NST, el porcentaje de mejoría en el cuestionario PDQ-39 se correlacionó de forma directa­ mente proporcional con el porcentaje de mejoría de la UPDRS total en off (r = 0,78; p = 0,001) y con el de las subescalas II (actividades de la vida diaria) (r = 0,785; p = 0,001) y III (motora) (r = 0,776, p = 0,001). Asimismo, tam­ bién se correlacionó de forma directa con la mejoría absolu­ ta en la escala de Schwab y England (r = 0,664; p = 0,015) y en el estadio de Hoehn y Yahr en off (r = 0,664; p = 0,01). Tras aplicar un modelo de regresión lineal múltiple a las va­ riables referidas, únicamente el porcentaje de mejoría en la UPDRS II en off (R2 = 0,71; p = 0,0001) alcanzó significación estadística.

44

719-727.qxd

23/11/04

11:16

F. Escamilla-Sevilla, et al.

Tabla 3

Página 723

Utilidad clínica de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson avanzada

Características prequirúrgicas y posquirúrgicas: grupo de ECP del GPi

ECP NST

UPDRS total en off UPDRS II en off UPDRS III (motora) en off Temblor en off Rigidez en off Bradicinesia en off Postura y marcha en off UPDRS IV PDQ-39 Estadio de Hoehn y Yahr en off Tiempo«on» sin discinesias (horas/día) Schwab y England en off Ìndice de Barthel en off Escala de disquinesias en on Dosis equivalente de levodopa (mg/día)

Prequirúrgica

Posquirúrgica

Cambio*

p**

87,50 (17,38) 25,50 (2,25) 48,17 (15,10) 4,67 (4,59) 10,17 (4,30) 18,67 (5,82) 5,50 (1,51) 11,83 (2,85) 78,50 (27,02) 4 (3-5) 1,43 (1,37) 41,67 (21,37) 53,33 (25,82) 15,33 (4,92) 803,38 (244,56)

62,83 (13,60) 19,33 (4,13) 37,33 (9,75) 1,50 (1,52) 7,83 (4,83) 16,00 (5,97) 4,50 (1,05) 5,17 (2,40) 44,00 (14,30) 3 (2,5-4) 6,18 (4,48) 63,33 (10,33) 85,83 (12,42) 7,17 (3,87) 925,38 (256,40)

–27 % (15) –24 % (16) –21 % (13) –55 % (45) –34 % (40) –14 % (16) –12 % (33) –50 % (29) –37 % (33)

0,028 0,042 0,028 NS NS NS NS 0,046 NS NS NS NS 0,046 0,046 NS

+5 (5) +22 (21) +32 (22) –52 % (29) +18 % (26)

Las variables continuas se expresan como media y desviación estándar (entre paréntesis); el estadio de Hoehn y Yahr como mediana y rango (entre paréntesis). UPDRS: escala unificada para la enfermedad de Parkinson y sus subescalas de actividades de la vida diaria (UPDRS II), motora (UPDRS III) y de complicaciones (UPDRS IV). De la UPDRS III se extraen los valores pa­ ra «temblor» (suma de los ítem 20 y 21), «rigidez» (ítem 22), «bradicinesia» (suma de los ítems 23-26) y «postura y marcha» (suma de los ítems 28-30). PDQ-39: cuestionario de calidad de vida para la enfermedad de Parkinson. Para la definición del resto de variables: véase «Pacientes y método». * Cambio: media y desviación estándar (entre paréntesis) de los cambios indi­ viduales sobre cada variable tras la cirugía. El signo «menos» significa reducción con respecto al valor prequirúrgico y el signo «más» incremento. **p: significación estadística obtenida en las comparaciones pareadas sobre cada variable mediante el test de Wilcoxon. NS: no significativo. ECP: estimulación cerebral profunda; GP: globo pálido; NST: núcleo subtalámico.

Tabla 4

Complicaciones en los grupos de ECP del NST y del GPi

Complicaciones

Quirúrgicas

De los dispositivos

De la estimulación

ECP del NST (n = 15)

Hematoma frontal sin secuelas (1) Neuropatía radial (1)

Rotura de cable (1) Infección (1) Erosión cutánea (1)

Blefaroespasmo (3) Discinesias (4) Trastorno sensitivo (1) Bloqueo del efecto de la levodopa (2) Hipomanía (1) Síndrome apático (2) Trastorno del control de los impulsos (1) Distonía (1) Bloqueo del efecto de la levodopa (1)

ECP del GPi (n = 6)

Infección (1)

Entre paréntesis se reseña el número de sucesos. ECP: estimulación cerebral profun­ da; GP: globo pálido; NST: núcleo subtalámico.

45

Schwab y England en off (r = 0,971; p = 0,0001). Igualmente también se correlacionó de forma directa con el incremento en el tiempo on sin discinesias (r = 0,971; p = 0,001). Al apli­ car un modelo de regresión lineal múltiple a estas variables sólo la mejoría en el índice de Barthel en off alcanzó signifi­ cación estadística (R2 = 0,83; p = 0,011).

DISCUSIÓN En nuestro centro la ECP bilateral del NST y del GPi han demostrado eficacia a medio plazo sobre los principales as­ pectos de la EP en situación off que responden a la levodopa, tanto en severidad como en duración, y sobre las discinesias en situación on. Estos efectos se acompañan de una reduc­ ción de la discapacidad resultante, según muestra la mejoría en las escalas funcionales UPDRS II, Schwab y England e índi­ ce de Barthel. Tras la ECP del NST constatamos una mejoría notable de la calidad de vida a medio plazo, lo que confirma la utilidad clínica del procedimiento. Con la ECP del GPi tam­ bién se ha logrado un cambio importante en la calidad de vida, aunque sin alcanzar significación estadística, proba­ blemente por el menor tamaño muestral. La dosis equivalen­ te de levodopa sólo se redujo en el grupo intervenido me­ diante ECP del NST. Ambos procedimientos han mostrado un aceptable perfil de seguridad; sólo un paciente presentó una complicación potencialmente grave: un hematoma intracra­

Neurología 2004;19(10):719-727

En el grupo de ECP del GPi el porcentaje de mejoría en el cuestionario PDQ-39 se correlacionó de forma directa­ mente proporcional con la mejoría absoluta en el índice de Barthel en off (r = 1,00; p = 0,0001) y en la escala de

723

719-727.qxd

23/11/04

11:17

Página 724

F. Escamilla-Sevilla, et al.

Utilidad clínica de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson avanzada

Eficacia clínica (mejoría motora) de la ECP bilateral B

A

Preq. UPDRS III off

Figura 1

Pos. UPDRS III off

Preq. UPDRS III off

Pos. UPDRS III off

Gráficos de cajas con la escala UPDRS III en off antes y después de la cirugía en ambos grupos.

neal resuelto sin secuelas y sin limitación de la eficacia tera­ péutica.

cionándose con el período posquirúrgico inmediato; en otro demostró ser persistente.

El estado neuropsicológico no se ha modificado tras la cirugía en consonancia con los resultados de la literatura35-37. De los pacientes intervenidos mediante ECP del NST, dos tu­ vieron, respectivamente, un cuadro de hipomanía y trastor­ no del control de los impulsos que evolucionaron de un mo­ do transitorio tras ser tratados con un neuroléptico atípico (quetiapina). La apatía fue transitoria en un paciente, rela­

En comparación con los pacientes intervenidos median­ te ECP del NST, los seleccionados para ECP del GPi puntuaban menos en los ítems de la postura y marcha de la UPDRS III, tenían más disquinesias y tomaban una menor dosis equiva­ lente de levodopa prequirúrgica. Tal divergencia expresa la práctica de nuestro equipo, con experiencia en ambas técni­ cas, de tal forma que se ha elegido el GPi en aquellos pacien-

Utilidad clínica (calidad de vida) de la ECP bilateral

Neurología 2004;19(10):719-727

A

724

Preq. UPDRS III off

Figura 2

Pos. UPDRS III off

B

Preq. UPDRS III off

Pos. UPDRS III off

Gráficos de cajas con las puntuaciones en el cuestionario PDQ-39 antes y después de la cirugía en ambos grupos.

46

23/11/04

11:17

F. Escamilla-Sevilla, et al.

Página 725

Utilidad clínica de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson avanzada

Predictores de la utilidad clínica en la ECP del NST ECP NST 2.200 2.000

Preq. dosis eq. levodopa

1.800 1.600 1.400 1.200 1.000 800 R2 = 0,3751

600 –80

–60 –40 –20 Porcentaje PDQ-39

0

20

Figura 3 Gráfico de dispersión que muestra la corre­ lación entre la dosis equivalente de levodopa prequirúrgica (en mg/día) y el porcentaje de cambio tras la cirugía en la puntua­ ción del cuestionario PDQ-39 (el signo «menos» indica reduc­ ción, que se corresponde con mejoría de la calidad de vida).

tes que presentan discinesias muy severas y discapacitantes con dosis bajas de levodopa, siendo conocido el potente efecto antidiscinético de la cirugía palidal4,6-12,38. Por tan­ to, estos pacientes son distintos y en ellos no es esperable una reducción importante de la medicación si consideramos su menor dosis basal. Esta circunstancia sugiere que el dife­ rente patrón de cambio de medicación observado tras la ECP del NST y del GPi podría ser en parte debido a un sesgo en la selección de los pacientes39. En los pacientes intervenidos mediante ECP del NST se ha observado una menor reducción de la levodopa que en la literatura40-41. Esto pudo ser debido a la severidad de la EP y a que nosotros sólo la reducimos en función de las necesi­ dades del paciente. En este sentido resulta interesante co­ mentar que comprobamos una disminución en la severidad de las discinesias con una reducción escasa de la dosis equi­ valente de levodopa (18 %), lo que sugiere un efecto anti­ discinético directo por parte de la ECP del NST42. Son numerosas las series que han demostrado la efica­ cia clínica de la ECP como tratamiento paliativo en la EP avanzada sobre el GPi1,4,6-12 y sobre el NST2-4,11,13-20. El es­ tudio multicéntrico4 mostró a los 6 meses una mediana de reducción en la UPDRS III en off del 51 % para la ECP del NST y del 33 % para la ECP del GPi. Recientemente se ha descrito cómo ambos procedimientos son capaces de mejo­ rar la calidad de vida43-47, con reducción en la puntuación del cuestionario PDQ-39 del 50-58 % tras ECP del NST20,44. 47

Los porcentajes medios de mejoría en nuestro grupo intervenido mediante ECP del NST, aunque dentro del rango

de lo que podría considerarse coste-efectivo48, son inferio­ res a los publicados en otras series3,4,13-17,19,20,41,49,50. Este hecho puede estar relacionado con la mayor edad media y severidad de la enfermedad en nuestros pacientes. En este contexto, unas puntuaciones prequirúrgicas más elevadas en las escalas UPDRS III en off y PDQ-39 condicionan, a igualdad de efecto, unos menores porcentajes de mejoría. A diferencia de lo observado por otros autores20,44, la calidad de vida, medida con el PDQ-39, mejoró en una proporción menor que la UPDRS III. Tal circunstancia puede estar en re­ lación con la discapacidad remanente en los períodos off, en todo caso de menor duración. La dosis equivalente de levodopa prequirúrgica demos­ tró ser un predictor positivo de la eficacia y utilidad clínica de la ECP del NST en nuestro centro, por lo que este dato ha de ser tenido en cuenta en la fase de selección junto a otros predictores conocidos de la eficacia clínica51,52: unos positi­ vos, como la respuesta a la levodopa, y otros negativos, co­ mo la edad, la duración de la enfermedad y la presencia de manifestaciones axiales resistentes a la levodopa. En nues­ tro estudio la respuesta a la levodopa o test de levodopa fue también un factor predictivo positivo de eficacia tras ECP del NST al existir correlación estadísticamente significativa con el porcentaje de mejoría en la escala UPDRS total. En el grupo de ECP del GPi la dosis equivalente de levodopa pre­ quirúrgica se correlacionó de forma inversa con la eficacia clínica. En este grupo una dosis más baja implica un menor umbral para el desarrollo de discinesias severas. No hemos encontrado una explicación sobre la influencia opuesta de la dosis equivalente de levodopa en ambos grupos, si bien pensamos que esto traduce que son distintos tipos de pa­ cientes, como ya se ha referido. En nuestros pacientes la mejoría de la calidad de vida tras la cirugía estuvo determinada principalmente por la mejoría de la discapacidad en situación off, de tal forma que en el análisis multivariante se detectó una correlación estadísticamente significativa con la mejoría de escalas fun­ cionales en off en ambos grupos (UPDRS II en el grupo de NST e índice de Barthel en el grupo de GPi). Además de los síntomas motores y la discapacidad funcional, el concepto de calidad de vida incluye otros factores como el estado anímico y cognitivo22-27, por lo que para obtener la máxima utilidad clínica de la cirugía es necesario considerar también estos aspectos en la fase de selección y en el seguimiento posquirúrgico de los pacientes53-55. Demostrada la eficacia y utilidad de ambos procedi­ mientos, es deseable que los candidatos lo sean en fases menos avanzadas de la enfermedad para conseguir una ausencia de discapacidad, e incluso de fluctuaciones duran­ te más años, antes de que aparezca la clínica refractaria al tratamiento médico y quirúrgico (trastornos de la marcha, inestabilidad y bradicinesia en on, disartria, alteraciones de la deglución, deterioro cognitivo, etc.)5. En este sentido po­ dríamos distinguir entre una cirugía eminentemente paliati­ va, más ajustada a la realidad de nuestra muestra, y aquella

Neurología 2004;19(10):719-727

719-727.qxd

725

719-727.qxd

23/11/04

11:17

F. Escamilla-Sevilla, et al.

Página 726

Utilidad clínica de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson avanzada

que permite al paciente retornar a una situación de plena autonomía durante más tiempo, ambas con un balance ries­ go-beneficio equiparable. ADDENDUM

Los pacientes de este trabajo han sido incluidos en el estudio «Uso tutelado de los tratamientos neuroquirúrgicos de la enfermedad de Parkinson» llevado a cabo en el ámbito del Sistema Nacional de Salud español (Agencia de Evalua­ ción de Tecnologías Sanitarias de Andalucía, 2001-2005). AGRADECIMIENTOS

A María del Mar Rodríguez Águila por la revisión del es­ tudio estadístico.

Neurología 2004;19(10):719-727

BIBLIOGRAFÍA

726

1. Siegfried J, Lippitz B. Bilateral chronic electrostimulation of ventroposteroventral pallidum: a new therapeutic approach for alleviating all parkinsonian symptoms. Neurosurgery 1994;6: 1126-30. 2. Limousin P, Pollak P, Benazzouz A, Hoffman D, Le Bas JF, Brous­ solle E, et al. Effect of parkinsonian signs and symptoms of bila­ teral subthalamic nucleus stimulation. Lancet 1995;345:91-5. 3. Limousin P, Krack P, Pollak P, Benazzouz A, Ardouin C, Hoff­ mann D, et al. Electrical stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease. N Engl J Med 1998;339:1105-11. 4. The Deep-Brain Stimulation for Parkinson´s Disease Study Group. Deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson’s disease. N Engl J Med 2001;345:956-63. 5. Krack P, Batir A, van Blercom N, Chabardes S, Fraix V, Ardouin C, et al. Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subtha­ lamic nucleus in advanced Parkinson´s disease. N Engl J Med 2003;349:1925-34. 6. Pahwa R, Wilkinson S, Smith D, Lyons K, Miyawaki E, Koller WC. High frecuency stimulation of the globus pallidus for the treat­ ment of Parkinson’s disease. Neurology 1997;49:249-53. 7. Ghika J, Villemure JG, Frankhauser H, Favre J, Assal G, Dhika Schmid F. Efficiency and safety of bilateral contemporaneous pallidal stimulation in levodopa responsive pattients with Par­ kinson’s disease with severe motor fluctuation: a 2-year follow­ up review. J Neurosurg 1998;89:713-8. 8. Kumar R, Lozano AM, Montgomery E, Lang AE. Pallidotomy and deep brain stimulation of the pallidum and subthalamic nucleus in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord 1998;13(Suppl 1): S73-S82. 9. Krack P, Pollack P, Limousin P, Hoffman D, Xie J, Benazzouz A, et al. Subthalamic nucleus or internal pallidal stimulation in young onset Parkinson’s disease. Brain 1998;121:451-7. 10. Volkmann J, Sturm V, Weiss P, Kappler J, Voges J, Koulousakis A, et al. Bilateral high-frecuency stimulation of the internal glo­ bus pallidus in advanced Parkinson’s disease. Ann Neurol 1998; 44:953-61.

11. Volkmann J, Allert N, Voges J, Weiss PH, Freund HJ, Sturm V. Sa­ fety and efficacy of pallidal or subthalamic nucleus stimulation in advanced PD. Neurology 2001;56:548-51. 12. Loher TJ, Burgunder JM, Pohle T, Weber S, Sommerhalder R, Krauss JK. Long-term pallidal deep brain stimulation in patients with advanced Parkinson disease: 1-year follow-up study. J Neurosurg 2002;96:844-53. 13. Moro E, Scerrati M, Romito LMA, Roselli R, Tonali P, Albanese A. Chronic subthalamic nucleus stimulation reduces medication requirements in Parkinson’s disease. Neurology 1999;53:85-90. 14. Kumar R, Lozano AM, Kim YJ, Hutchinson WD, Sime E, Halket E, et al. Double-blind evaluation of subthalamic nucleus deep brain stimulation in advanced Parkinson’s disease. Neurology 1998;51:850-5. 15. Molinuevo JL, Vallderiola F, Tolosa E, Rumiá J, Valls-Solé J, Rol­ dán H, et al. Levodopa withdrawal after bilateral subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson disease. Arch Neurol 2000;57:983-8. 16. Houeto JL, Damier P, Bejjani PB, Staedler C, Bonnet AM, Arnulf I, et al. Subthalamic stimulation in Parkinson disease: a multidis­ ciplinary approach. Arch Neurol 2000;57:461-5. 17. Fraix V, Pollak P, Van Blercom N, Xie J, Krack P, Koudsie A, et al. Effect of subthalamic nucleus stimulation on levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease. Neurology 2000;55:1921-3. 18. Rodríguez-Oroz MC, Gorospe A, Guridi J, Ramos E, Linazasoro G, Rodríguez-Palmero, et al. Bilateral deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease. Neurology 2000;55(Suppl 6):S45-S51. 19. Figueiras-Méndez R, Regidor I, Riva-Meana C, Magariños-Asco­ ne. Further supporting evidence of beneficial subthalamic sti­ mulation in Parkinson’s patients. Neurology 2002;58:469-70. 20. Lezcano E, Gómez JC, Lambarri I, Bilbao G, Pomposo I, Rodríguez O, et al. Estimulación bilateral del núcleo subtalámico en la enfer­ medad de Parkinson. Experiencia inicial en el Hospital de Cru­ ces. Neurología 2003;18:187-95. 21. Hallet M, Litvan I. Evaluation of surgery for Parkinson’s disease. A report of the therapeutics and technology assessment sub­ committee of the American Academy of Neurology. Neurology 1999;53:1910-21. 22. Findley L. Global Parkinson’s Disease Steering Committee. Investi­ gating factors which may influence quality of life in Parkinson’s disease. Parkinsonism and Related Disorders 1999;5(Suppl):146. 23. Karlsen KH, Larsen JP, Tandberg E, Maeland JG. Influence of cli­ nical and demographic variables on quality of life in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66:431-5. 24. Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. How does Parkinson’s disease affect quality of life? A comparison with quality of life in the general population. Mov Disord 2000;15:1112-8. 25. Kuopio AM, Marttila RJ, Helenius H, Toivonen M, Rinne UK. The Quality of Life in Parkinson’s Disease. Mov Disord 2000;15:216-23. 26. Martínez-Martín P. La calidad de vida relacionada con la salud como variable de interés en intervenciones terapéuticas. En: Martínez-Martín P, editor. Calidad de vida relacionada con la salud en la enfermedad de Parkinson. Barcelona: Ars Medica, 2002; p. 47-52. 27. Martínez-Martín P, Frades-Payo B. Quality of life in Parkinson’s disease: validation study of the PDQ-39 Spanish version. The

48

23/11/04

11:17

F. Escamilla-Sevilla, et al.

Página 727

Utilidad clínica de la estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson avanzada

Grupo Centro for Study of Movement Disorders. J Neurol 1998; (suppl 1):S34-8. 28. Defer GL, Widner H, Marie RM, Remy P, Levivier M. Core assess­ ment program or surgical interventional therapies in Parkinso­ n’s disease (CAPSIT-PD). Mov Disord 1999;14:572-4. 29. Fahn S, Elton R and Members of UPDRS Development Committee. Unified Parkinson’s disease rating scale. En: Fahn S, Marsden C, Calne D, Goldstein M, editores. Recent developments in Parkinson’s disease. Vol 2. New York: MacMillan Healthcare, 1987; p. 153-63. 30. Schaltenbrand G, Wahren W. Atlas for Stereotaxy of the Human Brain, 2.a ed. Stuttgart: Thieme, 1977. 31. Martínez-Martín P, Frades B, Jiménez-Jiménez J, Pondal M, Ló­ pez-Lozano JJ, Vela L, et al. The PDQ-39 Spanish version: reliabi­ lity and correlation with the short-form health survey (SF-36). Neurología 1999;14:159-63. 32. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression, and mortality. Neurology 1967;17:427-42. 33. Schwab RS, England AC. Amantadine HCI (Symmetrel) and its relation to levo-dopa in the treatment of Parkinson’s disease. Transc Amer Neurol Assoc 1969;94:85-90. 34. Hagel P, Widner H. Clinical rating of dyskinesias in Parkinson’s disease. Utility and reliability of a new rating scale. Mov Disord 1999;14:448-55. 35. Ardouin C, Pillon B, Peiffer E, Bejjani P, Limousin P, Damier P, et al. Bilateral subthalamic or pallidal stimulation for Parkinson’s di­ sease affects neither memory nor executive functions: a conse­ cutive series of 62 patients. Ann Neurol 1999;46:217-23. 36. Pillon B, Ardouin C, Damier P, Krack P, Houeto JL, Klinger H, et al. Neuropsychological changes between off and on STN or Gpi sti­ mulation in Parkinson’s disease. Neurology 2000;55:411-8. 37. Alegret M, Junquét C, Vallderiola F, Vendrell P, Pilleri M, Rumiá J, et al. Effects of bilateral subthalamic stimulation on cognitive function in Parkinson disease. Arch Neurol 2001;58:1223-7. 38. Vitek JL. Deep brain stimulation for Parkinson’s disease. A criti­ cal re-evaluation of STN versus Gpi DBS. Stereotact Funct Neu­ rosurg 2002;78:119-31. 39. Mínguez-Castellanos A, Escamilla-Sevilla F, Katati MJ, MartínLinares JM, Meersmans M, Ortega-Moreno A, et al. Different pattern of medication change after subthalamic or pallidal sti­ mulation for Parkinson’s disease: target-related effect or selec­ tion bias? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004 [en prensa]. 40. Molinuevo JL, Vallderiola F, Tolosa E, Rumiá J, Valls-Solé J, Rol­ dán H, et al. Levodopa withdrawal after bilateral subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson disease. Arch Neurol 2000;57: 983-8. 41. Vingerhoets FJG, Villemure J-G, Temperli P, Pollo C, Pralong E, Ghika J. Subthalamic DBS replaces levodopa in Parkinson’s di­ sease. Two year follow-up. Neurology 2002; 58: 396-401.

49

42. Figueiras-Méndez R, Marín-Zarza F, Molina JA, Jiménez-Jimé­ nez FJ, Ortí-Pareja M, Magariños C, et al. Subthalamic nucleus stimulation improves directly levodopa induced dyskinesias in Par­ kinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;66:549-50. 43. Just H, Ostergaard K. Health-Related Quality of Life in patients with advanced Parkinson´s disease treated with deep brain stimu­ lation of the subthalamic nuclei. Mov Disord 2002;17:539-45. 44. Martínez-Martín P, Vallderiola F, Tolosa E, Pilleri M, Molinuevo JL, Rumiá J, et al. Bilateral subthalamic nucleus stimulation and quality of life in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord 2002;17:372-7. 45. Lagrange E, Krack P, Moro E, Ardouin C, Van Blercon N, Chabar­ des S, et al. Bilateral subthalamic nucleus stimulation improves health-related quality of life in PD. Neurology 2002;59:1976-8. 46. Vingerhoets G, Van der Linden C, Lannoo E, Vandewalle V, Cae­ maert J, Wolters M, et al. Cognitive outcome after unilateral pallidal stimulation in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:297-304. 47. Straits-Tröster K, Fiels JA, Wilkinson SB, Pahwa R, Lyons KE, Ko­ ller WC, et al. Health-related quality of life in Parkinson’s disea­ se after pallidotomy and deep brain stimulation. Brain Cogn 2000; 42:399-416. 48. Tomaszewski KJ, Holloway RG. Deep brain stimulation in the treatment of Parkinson´s disease. A cost-effectiveness analysis. Neurology 2001;57:663-71. 49. Vingerhoets FJG, Villemure J-G, Temperli P, Pollo C, Pralong E, Ghika J. Subthalamic DBS replaces levodopa in Parkinson´s di­ sease. Two year follow-up. Neurology 2002;58:396-401. 50. Burchiel KJ, Anderson VC, Favre J, Hammerstad JP. Comparison of pallidal and subthalamic nucleus deep brain stimulation for advanced Parkinson´s disease: results of a randomized, blinded pilot study. Neurosurgery 1999;45:1375-82. 51. Welter ML, Houeto JL, Tezenas du Montcel S, Mesnage V, Bon­ net AM, Pillon B, et al. Clinical predictive factors of subthalamic stimulation in Parkinson’s disease. Brain 2002;125:575-83. 52. Charles PD, van Blercom N, Krack P, Lee SL, Xie J, Besson G, et al. Predictors of effective bilateral subthalamic nucleus stimula­ tion for PD. Neurology 2002;59:932-4. 53. Houeto JL, Mesnage V, Mallet L, Pillon B, Gargiulo M, Tezenas du Moncel S, et al. Behavioral disorders, Parkinson’s disease and subthalamic stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72:701-7. 54. Linazasoro G. Subthalamic deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease: all that glitters is not gold. J Neurol Neuro­ surg Psychiatry 2003;74:827-9. 55. Lang AE, Widner H. Deep brain stimulation for Parkinson´s disease: patient selection and evaluation. Mov Disord 2002;17(Suppl 3): S94-S101.

Neurología 2004;19(10):719-727

719-727.qxd

727