Bol Of Sanit Panam 89(4), 1980

VIRUS DEL HERPES Y CANCER

HUMANO’

Manuel Figueroa* y Fred Rapp3

Hay actualmente bastantes pruebas de que los virus de herpes intervienen en ciertos tipos de cáncer humano. En este articulo se revisan esos datos, haciendo especial hincapié en el desarrollo del linfomu de Burkitt y en el cáncer del cuello uterino.

una gran familia de virus que contienen ADN producen una diversidad de padecimientos humanos (cuadro 2). En general, Aunque se ha demostrado que algunos las infecciones de los virus del herpes se virus pueden producir cáncer en animales, caracterizan por prolongados períodos de solo lentamente se han ido acumulando datos demostrativos de que cuando menos latencia y algunas veces por episodios redesencadenados por factores algunos cánceres humanos tienen una etio- currentes logía vírica. Al presente, los virus, solos o orgánicos o emocionales. Varios virus del asociados a factores tales como hormonas, herpes han sido asociados con cánceres productos químicos, determinantes gené- animales, incluyendo la enfermedad de ticos u otros cofactores desconocidos, se Marek (48), un proceso linfoproliferativo han podido relacionar con cinco tipos de de los pollos (cuadro 3). Esta última asociacánceres humanos (cuadro 1). ción es particularmente notable porque la Tres de estos tumores malignos (linfoma enfermedad de Marek es el primer prode Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y car- ceso neoplásico que se ha podido prevenir cinoma cervical) se asocian con los virus del mediante el empleo efectivo de una vacuna herpes. Los otros dos (carcinoma de mama viva atenuada (49). El pfopósito de este artículo es revisar y leucemia mielocítica aguda) tienen semelos datos que relacionan los virus del herjanza con los padecimientos del ratón propes con enfermedades neoplásicas humaducidos por retrovirus, un grupo de virus nas, y sobre todo con el linfoma de Burkitt que contienen ARN. y el carcinoma cervical, dos padecimientos Los virus del herpes, que constituyen que tienen un impacto significativo en esas poblaciones del mundo en desarrollo. Introducción

’ Se publica también en inglés en el Eullelin of the Pan Ameritan Health Organizalion, Val. 14, No. 3, 1980.

z Anteriormente en el Departamento de Microbiología y Centro Especializado para la Investigación del Cáncer, Centro Médico Milton S. Hershey, Colegio de Medicina, Universidad del Estado de Pensilvania, Hershey, Pensilvania. Dirección actual: Departamento de Microbiología, Universidad de Honduras, Tegucigalpa, Honduras. 3 Departamento de Microbiología y Centro Especializado para la Investigación del Cáncer, Centro Médico Milton S. Hershey, Universidad del estado de Pensilvania, Hershey, Pensilvania.

Virus de Epstein-Barr Linfonm

y cáncer

de Burkitt

El linfoma de Burkitt es quizá el tipo de cáncer más prevalente en los niños africanos (7), pues representa del 30 al 60% de la

308

Figueroa

y Rapp

CANCER

CUADRO l-Asociaciones y cánceres humanos.

Tipo de cáncer Linfoma de Burkitt Carcinoma nasofaríngeo Carcinoma del cervix Carcinoma de mama Leucemia mielocítica aguda

conocidas

Tipo de virus

entre virus

Familia de virLls

VEBa

Virus del herpes

VEB VHS-2” Tipo B

Virus del herpes Virus del herpes Retrovirus

Tipo C

Retrovirus

a Virus de Epstein-Barr. b Virus del herpes simple, tipo 2.

totalidad de tumores malignos en niños entre 1 y 15 años de edad (12). El tumor se localiza con frecuencia en la mandíbula, pero también pueden ser afectados los ovarios, el tiroides, los testículos y las vísceras abdominales. Burkitt hizo notar la peculiar distribución de los casos en Africa ecuatorial (8), y observó que había más casos en áreas donde el clima es cálido (nunca debajo de 1673, la pluviosidad anual mayor de 100 cm y la altitud inferior a 1,600 m (cuadro 4). El linfoma de Burkitt también se encuentra en Nueva Guinea, donde existen condiciones climáticas similares, pero es reCUADRO 2-Enfermedades por miembros de la familia Virus

309

HUMANO

humanas causadas vírica del herpes.

CUADRO Z-Tumores en animales de los cuales han sido aislados los virus del herpes. Tumor y referencia mencionada

Animal Rana Conejo de coja de algodón Mono araña Pollo

Carcinoma

renal (40)

Linfoma (31) Linfoma (43) Enfermedad de Marek(48)

lativamente raro en el resto del mundo. Burkitt consideró que el responsable del tumor sería un virus, posiblemente un virus transmitido por vector, al infectar a una población en la cual la malaria es hiperendémica (9). La búsqueda de un virus de este tipo condujo a Epstein y Barr (16) al descubrimiento del virus del herpes Epstein-Barr (VEB) en cultivos de células provenientes de un linfoma de Burkitt. En un estudio serológico de pacientes de linfoma de Burkitt y de niños control en Africa, Henle et al. (26) encontraron títulos elevados de anticuerpos contra VEB en pacientes de linfoma de Burkitt y títulos bajos en los controles de edad, sexo y origen tribal equiparables. Además se ha encontrado que los niños que padecen linfoma de Burkitt tienen anticuerpos contra CUADRO 4-Características linfoma de Burkitt.

epidemiológicas

del

Enfermedades Distribución

geográfica:

Africa,

Temperatura

mínima:

16OC

Nueva Guinea

Virus del herpes simple, tipo 1

Gingivoestomatitis,encefalitis,queratoconjuntivitis

Virus del herpes simple, tipo 2

Herpes genital, herpes diseminada del recién nacido

Altitud

Defectos congénitos, mononucleosis por transfusión, pneumonía intersticial

Enfermedad endémica transmitida por vectores en áreas afectadas:

Malaria

Edad de máxima incidencia:

5 arios

Grupos de población afectados:

Africanos, indios, árabes, portugueses

Citomegalovirus

Virus de Epstein-Barr

Mononucleosis

Virus de zoster-varicela

Varicela,

máxima:

Pluviosidad

anual:

1,600 m >lOO cm

infecciosa

herpes zona

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DE LA OFICINA

SANITARIA

PANAMERICANA

Octubre 1980

provincias del sur de China, así como en Viet Nam, Tailandia, Malasia y las Filipinas (25). Un antígeno de histocompatibilidad, el antígeno Singapore-2 LD, también se asocia con el carcinoma nasofaríngeo en pacientes chinos, lo que indica una probable susceptibilidad genética a este tipo de cáncer (63). Los pacientes con carcinoma nasofaríngeo tienen títulos elevados de anticuerpos contra VEB, ACV y AP (39) y se puede demostrar también la presencia de ácido nucleico vírico y ANEB en las células tumorales (3). Se puede producir VEB infeccioso en cultivos de células epiteliales de carcinomas nasofaríngeos tratando las células in uitro con bromodeoxiuridina (67). Aunque no hay duda de que el VEB está presente tanto en linfomas de Burkitt como en carcinomas nasofaríngeos, esto no es en sí mismo prueba de relación causal. El virus podría ser simplemente un “pasajero” que se replica con el tumor en forma más 0 menos sincrónica. Sin em(ll, 55). bargo, si esto fuera cierto el virus sería deLas células transformadas tienen una le- tectable en otros tumores de la cavidad sión cromosómica característica en el brazo oral o del sistema linfoide, tales como en la largo del cromosoma número 10, que enfermedad de Hodgkin. Hasta la fecha también se encuentra en las células cultide los investigadores no han podido detecvadas de linfoma de Burkitt (28). La inocutar el virus en tales tumores (30), aunque lación de VEB en nictopitecos o titíes cope- en un estudio reciente se han hallado antitudos induce linfomas malignos con mu- cuerpos VEB en pacientes con carcinoma chas de las características del linfoma de tonsil& (68). Burkitt, incluyendo la presencia de ácidos nucleicos víricos en las células tumorales y la imagen de ANEB (45). Es posible, ade- Diversas asociaciones del VEB más, recuperar VEB de células tumorales cultivadas. Estudios seroepidemiológicos en diferentes partes del mundo han demostrado que el VEB es un virus ubicuo, que la maCarcinoma nasofaríngeo yor parte de las infecciones por VEB son asintomáticas y que la mayoría de ellas se Además de su asociación al linfoma de presenta en la primera infancia (18, 24, 65). Sin embargo, el VEB produce monoBurkirt, el VEB se asocia con otro tumor de la cavidad oral, el carcinoma nasofarínnucleosis infecciosa en adolescentes y adulgeo. Se encuentra una incidencia relativatos jóvenes no expuestos al virus durante la mente elevada de este tumor (10 a 20 casos infancia (29). No es raro que una infección vírlca por 100,000 personas) en adultos en las

varios antígenos víricos: antígeno de copsidia vírica (ACV), antígeno nuclear asociado al VEB (ANEB), antígeno de membrana (AM) (35), y antígeno “precoz” del virus (AP). En los pacientes con linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo se encuentran títulos relativamente elevados de anticuerpos contra AP, lo cual no sucede en pacientes con otros tipos de cáncer o en las poblaciones control (27). Mediante técnicas de hibridización de ácido nucleico, zur Hausen et al. (69) han demostrado que en especímenes de biopsias de linfoma de Burkitt se encuentra ADN del VEB aun cuando no esté presente ningún virus infeccioso en las células. Sin embargo, el virus puede ser inducido a replicarse en las células tumorales cuando son cultivadas in h-o. Aun cuando los linfocitos normales no suelen crecer en cultivos, se ha demostrado que a partir de los linfocitos de la sangre del cordón se pueden establecer líneas continuas de células infectadas con VEB

Figueroa

y Rapp

CANCER

HUMANO

311

semejante a una mutación somática. Si el tenga una diversidad de manifestaciones VEB fuera responsable de la transformaclínicas. Lo extraordinario en este caso es la distribución geográfica. Habría que sa- ción, podría esperarse que un cierto número de células fueran igualmente sensiber por qué el VEB produce linfoma de bles a la acción del virus, lo que daría como Burkitt en Africa, carcinoma nasofaríngeo resultado tumores multiclonales. Sin emen el Lejano Oriente, mononucleosis inbargo, es posible que un tipo de célula sea fecciosa en Norteamérica y Europa, e inpreferentemente por el vifecciones primariamente asintomáticas en transformado otras partes del mundo. Es evidente que rus. En general son convincentes las pruebas intervienen otros factores, además de los ya mencionados. existentes de que el VEB interviene en la etiología del linfoma de Burkitt y del carEn el caso del carcinoma nasofaríngeo, cinoma nasofaríngeo, y se puede afirmar parece crear un riesgo adicional una preque se cumplen los postulados de Koch, al disposición genética hacia los carcinógenos menos en lo que respecta al linfoma de inhalados (25); sin embargo, en el caso del linfoma de Burkitt no hay una explicación Burkitt (cuadro 5). Sin embargo, la peculiar distribución geográfica de casos de análoga. En Brasil se encuentran condiciones climáticas similares a las de Africa linfoma de Burkitt y de carcinoma nasofaríngeo sugiere que también intervieecuatorial y también es endémica la malaria en algunas áreas, y a pesar de ello es nen factores ambientales así como factores que pudieran ser biológicos (por ejembaja en ese país la incidencia de linfomas semejantes al de Burkitt (13). Se ha preplo, la malaria), en el caso del linfoma de Burkitt, o químicos (carcinógenos inhalatendido que la malaria endémica podría dos) en el caso del carcinoma nasofarínproveer las condiciones necesarias para que el VEB produzca cáncer, ya sea por un ge0 (figura 1). efecto inmunosupresor o mediante la producción de mitógenos (12). Esta no es una explicación del todo satisfactoria, ya que Virus del herpes simple, tipo 2, y el carcinoma los pacientes que reciben trasplantes de del cuello uterino órganos son sometidos a terapia inmunosupresiva y sin duda se encuentran exEl carcinoma cervical (figura 2) es el tipo puestos al VEB, y sin embargo, no se ha de cáncer más frecuente que afecta a las observado que el linfoma de Burkitt se mujeres del mundo en desarrollo (53). En presente en tales pacientes aun cuando Africa y América Latina la incidencia es de aumenta el riesgo de otros tipos de cáncer. más de 50 casos por 100,000. Varios estuAunque no se han encontrado diferendios epidemiológicos (41, 60, 66) han decias de cepas en los VEB aislados en difemostrado que el carcinoma cervical es más rentes partes del mundo, es posible que frecuente (cuadro 6) en mujeres sexualciertas cepas víricas puedan producir cánmente activas en edades tempranas y que cer y otras no. Tampoco se explica el ha- han tenido muchos compañeros sexuales. llazgo de que, a pesar de que el linfoma de La enfermedad es rara en monjas y en muBurkitt es un linfoma multifocal de células jeres judías con maridos circuncisos. Estos B que afecta a una diversidad de órganos hechos sugieren que en la iniciación del en el mismo individuo, las células tumoraproceso podría intervenir un agente les son monoclonales (17), 0 sea que se oritransmitido del hombre a la mujer. En el ginan de una célula ímica. Esto indica que cuadro 7 se muestra una lista de agentes la transformación maligna es un hecho que pueden ser transmitidos en el acto seraro que interesa a una sola célula, muy xual. Después de revisar lo que se sabe

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CUADRO 5-Postulados de Koch y papel del VEB en la etiología del linfoma de Burkitt.

Postulado

Aplicación en el linfoma de Burkitt

1) El microorganis1) El ADN del VEB encontrado mo debe enen el tejido del linfoma de Burkitt no se halla en contrarse regularmente en otros tumores (excepto las lesiones de en el carcinoma nasofarínla enfermedad peo). Sin embargo, el VEB se encuentra en la población normal 2) El microorganismo debe ser aislado y proliferar en cultivo puro

2) El VEB se puede aislar de cultivos de células del tumor. Puede crecer en cultivos de linfocitos exentos de virus. El virus puede ser purificado y caracterizado. Sin embargo, en algunos tumores de Burkitt se han detectado otros virus o sus productos, incluyendo Reo 3 (6) y retrovirus (64)

3) La enfermedad 3) Pueden ser inducidos linfodebe ser remas multifocales en nictoproducida en pitecos y titíes copetudos un animal susmediante inoculación del ceptible meVEB purificado. Histológidiante inocucamente los tumores son lación con el muy similares a los del linorganismo en foma de Burkitt, salvo que cultivo puro no se han observado tumores de mandíbula 4) El microorganis4) Puede encontrarse ADIS de mo debe ser VEB y antígeno nuclear encontrado en asociado a VEB en los tula lesión promores inducidos mediante ducida en el inoculación del virus en animalsusceptitíes tible

acerca de la posible acción ontogénica de esos agentes, Alexander (2) piensa que el que parece tener más probabilidades de participar en la etiología del carcinoma cervical es el virus del herpes simple, tipo 2 (VHS-2), también conocido como virus del herpes genital, un pariente muy cercano del virus del herpes simple oral (VHS-1),

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responsable del herpes labial. Los estudios serológicos indican (46, 51, 59) que las mujeres con carcinoma cervical tienen anticuerpos contra el VHS-2 en un título y una frecuencia extraordinariamente elevadas. También se ha demostrado que el VHS-2 es transmitido venéreamente y que el índice de infección es mayor en la población sexualmente activa (19, 47, 57). Debe subrayarse, sin embargo, que el virus puede ser transmitido por medios no venéreos. Esto explica tal vez por qué un estudio recientemente mostró que las monjas y sus hermanas casadas tenían la misma frecuencia de anticuerpos neutralizantes del VHS-2 (4). Dos estudios recientes han puesto de relieve el papel del varón en el desarrollo del carcinoma cervical. En Puerto Rico, Martínez (42) encontró ocho casos de cáncer cervical entre las esposas de 889 hombres con cáncer del pene. Según las estadísticas de incidencia era de esperarse un solo caso. También Kessler (34) hizo un estudio prospectivo de 1,087 esposas de hombres cuyas anteriores consortes habían desarrollado carcinoma del cervix, y encontró una incidencia de 2.7% entre las esposas, superior a la incidencia esperada del 1.O% y a la observada en los controles (siete en 659). Se sabe que los hombres sexualmente promiscuos hospedan el VHS-2 (19, 58). La frecuencia de aislamientos de VHS-2 en el pene en diferentes estudios ha fluctuado del 2 al 15%, siendo muchas de las infecciones asintomá ticas (10). Aunque el VHS-2 infeccioso no está presente en el tejido tumoral cervical, algunos investigadores han encontrado huellas de la presencia del genoma del virus en células tumorales. Pacsa et al. (50) encontraron antígenos de VHS-2 en células cervicales exfoliadas en el 94% de un grupo de mujeres con carcinoma invasor. Aurelian et al. (5) han descrito la presencia de lo que ellos consideran que es una proteína vírica codificada en tumores cervicales de casi todas las pacientes en las que han hecho las

Figueroa

y Ra@

FIGURA l-Posible ríngeo.

CANCER

participación

313

HUMANO

del VEB en la etiología

del linfoma

de Burkitt

y del carcinoma

nasofa-

Inmunosupresión inducida

de linfocitos

Integración del ADN del VEB Transformación de linfocitos

por la Linfoma de Burkitt

B. Infección de células epiteliales en la nasofaringe

Integración del ADN del VEB Transformación celular

pruebas. Se encontró que este antígeno desaparece con una terapia eficiente y reaparece al recurrir el cáncer. Frenkel et al. (20) han comunicado el hallazgo de una porción de ADN de VHS en un espécimen de tumor cervical, y mediante citohibridización molecular, Jones et aZ. (33) han detectado ARN mensajero de VHS en cinco de ocho biopsias de tumores cervicales. Varios grupos de laboratoristas, con diversos métodos han confirmado que, el VHS-2 puede transformar in titro células de roedores (14, 36, 56). Estas células transformadas producirán tumores invasores al ser inyectadas en animales. Aunque no puede recuperarse virus infeccioso de los tumores, algunos antígenos víricos se manifiestan en las células transformadas, y el animal desarrolla anticuerpos neutralizantes contra el VHS-2. Esto sugiere que el ADN del virus, o por lo menos una parte del genoma, se retiene en la célula huésped y es expresado por ella (38).

Carcinoma nasofaríngeo

No se ha conseguido un modelo animal de carcinoma del cervix. Sin embargo, estudios preliminares (52) mostraron que 13 de 129 monos cébidos inoculados repetidamente en el cervix con VHS-2 presentaron atipias celulares aproximadamente 14 a 50 meses después de la infección. Los animales inoculados con material de control no desarrollaron lesiones. En ei cuadro 8 se presenta un resumen de las observaciones experimentales favorables a la intervención del VHS-2 en la etiología del carcinoma del cervix. Estos datos, aunque muy sugestivos, no son concluyentes. No hay, por ejemplo, explicación satisfactoria del hecho de que el cáncer es relativamente raro (alrededor de un caso en cada 2,000 ,mujeres), en tanto que las infecciones con VHS-2 son mucho más frecuentes, pues afectan por lo menos al 3% de la población femenina (19). Por lo tanto en el largo intervalo entre la infección inicial del virus y el desarrollo del cán-

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FIGURA 2-Incidencias de cáncer cervical en 26 poblaciones, ajustadas según la edad. B = negra. W = blanca. Tomado de Persaud (53). 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Alemania Canadá Colombia Escocia Estados

Unidos

(6)

Estados

Unidos

(W)

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CUADRO ‘)-Agentes infecciosos sos transmitidos por vía sexual.

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y no infeccio-

Virus del condiloma acuminado o verruga Citomegalovirus Virus del herpes simple, tipo 2 MywjAasmn Chlmnydia Neissmiu gonorrhoeae Treponema pallidum Trichomonas Esperma Esmegma

venérea

Finlandia Dinamarca

cer deben intervenir algunos factores para facilitar o inhibir el desarrollo tumoral. Tales factores pueden ser hormonales, inmunológicos o ambientales. Existen sistemas en animales de experimentación que apoyan una hipótesis de varios pasos para el desarrollo del cáncer (54). En la figura 3 se presenta un modelo que toma en cuenta esos factores.

Holanda India Inglaterra

y Gales Israel Islandia Jamaica Japón

Mozambique Nigerta Noruega

El papel

Nueva Zelandia Puerto Rico

I

Rodesia (B)

m

Singapur Sudáfrica

(B)

Sudáfrica

(W)

Suecia

B-Epidemiología

Factores de alta incidencia Edad: 35 a 60 Relaciones sexuales tempranas Múltiples compañeros sexuales Bajo estado socioeconómico Escasa higiene genital

Otro virus del herpes con potencial oncogénico es el citomegalovirus (CMV), el cual es un virus más comúnmente asociado a las anomalías congénitas y a las mononuCUADRO apruebas a favor de la intervención del VHS-2 en el carcinoma del cervix.

Yugoslavia

CUADRO

del citomegalovirus

del cáncer

cervical.

Factores de baja incidencia Edades menores de 30 Celibato Nuliparidad Población judía

1) La epidemiología del carcinoma del cervix sugiere un agente transmisible. 2) El VHS-2 por lo general se transmite por vía sexual. 3) Las mujeres con carcinoma del cervix tienen anticuerpos contra VHS-2 con más frecuencia y a títulos más elevados que los controles equiparables. 4) Pueden demostrarse antígenos específicos de VHS-2 en células cervicales exfoliadas. 5) Puede detectarse ADN de VHS-2 y ARN en tejidos de tumores cervicales. 6) El VHS-2 es capaz de transformar células in titro. Inyectadas en animales, las células transformadas inducen tumores malignos. 7) La inoculación cervical de VHS-2 en monos dbidos provoca displasias.

Figueroa y Rapp FIGURA Z-Posible

CANCER

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papel del virus del herpes simple tipo 2 en el desarrollo

procesos

del carcinoma

del cervix.

infecciosos

cocarcinógenos otros carcinógenos

+ -Latencia:

carcinoma invasor

+

10 a 30 años

Contacto sexual temprano primera exposición al VHS-2

deosis por transfusión. Este virus estimula la síntesis de ADN, ARN y proteínas en células huésped (61); in vitre convierte en malignas células de hámster(Z) y humanas (22). Estas células transformadas producen tumores cuando se inoculan a hámsters o a ratones “desnudos”. El CMV se cultiva con frecuencia del semen (37) y ha sido aislado del cervix. Algunos investigadores han encontrado una débil asociación serológica entre el CMV y el carcinoma cervical (50), pero otros no han podido confirmarla (21). En un estudio reciente (44) se aisló CMV en 2 de 10 cultivos de células de biopsias de cáncer cervical. El CMV puede intervenir en el desarrollo del carcinoma de la próstata. Se encontró que un aislamiento de la próstata de un niño de tres años era capaz de transformar in vitre células pulmonares de embrión humano (22). Los linfocitos de pacientes con carcinoma prostático han demostrado poseer citotoxicidad contra células transformadas por este aislamiento de CMV (62). El CMV también ha sido aislado en pacientes con sarcoma de Kaposi (23) y se ha detectado ADN de CMV en cuatro de cada siete tumores de colon (32). Se requerirá mas investigación para establecer una firme asociación entre el CMV y esos cánceres.

Inmunovigilancia decreciente

Observaciones

finales

Existen bastantes pruebas de que los virus del herpes intervienen en algunos tipos de cáncer humano (linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y carcinoma cervical). Sin embargo, en general se considera que estos virus no actúan solos y que los tumores son resultado de interacciones complejas y mal definidas en las que intervienen factores genéticos, inmunológicos y ambientales (15). Tal vez una forma de probar la participación de un virus en un cáncer sería demostrar una reducción de los índices de incidencia después de un extenso programa de inmunización. Sin embargo, en el caso del virus del herpes sería difícil efectuar un programa de este tipo, por las siguientes razones: 1) la vacuna tendría que estar exenta de ácido nucleico y por lo tanto sería cara; 2) se sabe que las infecciones se presentan aun en presencia de anticuerpos neutralizantes, y 3) la incidencia de cáncer es relativamente baja, así que probablemente no estaría justificado un programa tan caro de inmunización masiva. Por otro lado, el aumento en la incidencia de enfermedades venéreas causadas por el virus del herpes simple, tipo 2, debería con el tiempo dar por resultado una mayor incidencia de neoplasia cervi-

h

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cal, si es que el virus desempeña algún papel en este padecimiento. Mientras tanto tal vez conviniera eliminar los demás presuntos cofactores del desarrollo de cáncer. Por ejemplo, la reducción o erradicación de la malaria en Africa debería influir en la incidencia del linfoma de Burkitt; una reducción o eliminación de carcinógenos inhalados debería reducir la incidencia de carcinoma nasofaríngeo, y un programa de educación sexual debería disminuir la frecuencia del carcinoma del cervix. Estas medidas ayudarían al mismo tiempo a combatir algunos otros padecimientos que son mucho más prevalentes que el cáncer, especialmente en el mundo en desarrollo.

Resumen

En la actualidad los virus del herpes, solos o en asociación a otros factores, han sido relacionados con tres tipos de cáncer humano: linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaringeo y carcinoma de cervix. En general, hay pruebas convincentes de que el virus de Epstein-Barr (VEB) desempeña un papel etiológico en el linfoma de Burkitt y en el carcinoma nasofaríngeo. Sin embargo, la distribución geográfica tan peculiar de estas dos enfermedades sugiere que también entran en juego factores ambientales. Aunque muy sugestivas, son menos e+ dentes las pruebas de que el virus del herpes simple tipo 2(VHS-2) intervenga en la etiología del carcinoma cervical. Por ejemplo, aún no se ha explicado satisfactoriamente el hecho de que la infección por

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VHS-2 sea bastante común, en tanto que el cáncer sea relativamente raro. Parecería que en algún momento durante el largo intervalo entre la infección con VHS-2 y el desarrollo del cáncer deben intervenir varios factores que facilitan o inhiben el crecimiento tumoral. Además, hay datos indicativos de que el citomegalovirus (CMV) puede contribuir al desarrollo del sarcoma de Kaposi, y al de los cánceres de cervix, próstata y colon. Se requerirá más investigación para establecer una asociación firme entre el CMV y esos cánceres. Aunque sería difícil efectuar un programa de inmunización contra estos virus del herpes, sería conveniente tratar de eliminar otros cofactores sospechosos de estar envueltos en el desarrollo del cáncer. La reducción de la malaria en Africa debería reducir la incidencia de linfoma de Burkitt; la reducción o eliminación de carcinógenos inhalados disminuiría la frecuencia del carcinoma nasofaríngeo, y los programas de educación sexual debieran reducir la frecuencia del cáncer cervical. Tales medidas ayudarían también a combatir otras enfermedades que son mucho más frecuentes que el cáncer, especialmente en el mundo en desarrollo. 0

Agradecimiento Este trabajo

fue financiado mediante el condentro del Programa del Cáncer por Virus del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos, y por las donaciones CA 18450 y CA 16365 otorgadas por el Instituto Nacional del Cáncer.

trato NOl-CP-53516

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CANCER

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HUMANO

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and human cancer (Summary)

time, herpesviruses acting At the present alone or in association with other factors have been linked to three human cancers: Burkitt’s lymphoma, nasopharyngeal carcinoma, and carcinoma of the uterine cervix. In general, evidente that the Epstein-Barr herpesvirus (EBV) plays an etiologic role in Burkitt’s lymphoma and nasopharyngeal carcinoma is fairly convincing. However, the peculiar geographic distribution of these two dis-

eases suggests that environmental factors are a also involved. Evidente that herpes simplex virus type 2 (HSV-2) plays an etiologic role in carcinoma of the cervix uteri, although highly suggestive, is less compelling. For instance, the fact that HSV-2 infection is fairly common while development of the cancer is relatively rare has not yet been satisfactorily explained. It would appear that sometime during the long interval

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berween infection with HSV-2 and development of cancer, severa1 factors must intervene to facilitate or inhibit tumor growth. In addition, there is some evidente that cytomegalovirus (CMV) may contribute to development of Kaposi’s sarcoma and to cancers of the cervix uteri, prostate, and colon. More research will be required to establish a firm association between CMV and these cancers. Though a program of immunization against the herpesviruses involved would be hard to carry out, attempts to eliminate other suspect-

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ed co-factors involved in cancer development could be worthwhile. Reduction of malaria in Africa might lower the incidence of Burkitt’s lymphoma; reduction or elimination of inhaled carcinogens might diminish the ocurrence of nasopharyngeal carcinoma; and sex education programs might reduce the frequency of cervical cancer. Such measures would also help to combat other diseases that are far more prevalent than cancer, especially in the developing world.

Vírus de herpes e câncer humano (Resumo)

II

Atualmente relacionarn-se os vírus de herpes agindo sós ou em associacáo a outros fatores com tres tipos de câncer humano: linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaringeano e carcinoma do colo uterino. Existe em geral evidência convincente que o vírus de herpes Epstein-Barr (VEB) tem seu papel etiológico no linfoma de Burkitt bem como no carcinoma nasofaringeano. No entanto a distribuicáo geográfica táo singular dessas duas enfermidades sugere a possibilidade de envolvimento com fatores ambientais. As provas de que o vírus do herpes simplex tipo 2 (VHS-2) tenha seu papel etiológico no carcinoma do colo do útero, apesar de muito sugestivas, náo nos constrangem inteiramente. Por exemplo: o fato de que ainda nao se tenha explicado satisfatoriamente que seja bem comum a infeccáo causada pelo VHS-2 quando, por outro lado, o desenvoltimento do câncer seja relativamente raro. Até parece que em algum momento durante o longo intervalo entre a infeccáo pelo HVS-2 e o desenvolvimento do câncer devam intervenir diversos fatores que inibam ou facilitem o crescimento da tumora-

Herpesvirus

cáo. Além disso há dados que indicam que o citomegalovírus (CMV) pode contribuir para o desenvolvimento do sarcoma de Kaposi, câncer do co10 do útero, da próstata e do colon. Será necessario fazer muito mais pesquisas para que se possa estabelecer urna firme associacão entre o CMV e esses cânceres. Mesmo que fosse difícil realizar um programa de imunizacáo contra esses vírus de herpes, as tentativas para eliminar outros cofatores suspeitos envolvidos no desenvolvimento do câncer seriam certamente de grande valor. 0 descenso da malária na Africa poderia fazer baixar a incidencia do linfoma de Burkitt; a diminuicáo ou elimina60 de carcinogênicos inalados poderia decrescer o aparecimento do carcinoma nasofaringeano, e os programas de educacáo sexual diminuiriam a freqüência do cancer do co10 uterino. Medidas desse tipo ajudariam ao mesmo tempo a combater outras doencas que têm ainda muito maior prevalência que 0 câncer especialmente no mundo em desenvolvimento.

et cancer humain (Résumé)

Jusqu’á présent il a été possible d’associer l’herpèsvirus, seul ou en combinaison avec d’autres facteurs, avec trois cancers humains: le lymphome de Burkitt, le carcinome nasopharyngien et le carcinome cervico-utérin. D’une manière générale, le role étiologique du Virus d’Epstein-Barr (EBV) dans le lymphome de Burkitt et dans le carcinome nasopharyngien n’est pas à mettre en doute. La distribution géographique de ces deux maladies suggère cependant que les facteurs de l’environnement ne sont pas à negliger.

Dans le cas du carcinome cervico-utérin, de nombreuses évidences attribuent a l’Herpesvirus Simplex type 2 (HVS-2) un role étiologique, bien qu’avec moins de certitude que dans les deux autres cas. Ainsi par exemple, il n’a pas encare été fourni d’explication satisfaisante au fait de la fréquence relativement élevée des infections par HSV-2 et le développement relativement rare de cette forme de cancer. Il semblerait que l’intervention de plusieurs facteurs inhibiteurs ou facilitants de la croissance tumorale ait lieu au cours de ce long intervalle

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de temps qui existe entre I’infection avec HSV-2 et le développement du cancer. Par ailleurs, certaines évidences permettent de penser que le cytomégalovirus (CMV) peut contribuer au développement du sarcome de Kaposi et d’autres formes de cancer du cervix utérin, de la prostate et du colon. Des recherches plus approffondies seront nécessaires pour établir entre CMV et ces formes de cancer une liaison directe. Bien qu’un programme d’immunisation contre l’herpèsvirus impliqué serait difficile à entreprendre, essayer d’éliminer d’autres co-

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facteurs associés au développement du cancer serait d’une grande utilité. Diminuer les cas de malaria en Afrique pourrait baisser le taux d’incidence du lymphome de Burkitt; réduire ou éliminer les inhalations de carcinogènes pourrait diminuer la fréquence du carcinome nasopharyngien; et enfin, des programmes d’éducation sexuelle réduiraient le taux de cancer du cervix. De telles mesures seraient également d’une grande utilité pour combattre d’autres maladies beaucoup plus fréquentes que le cancer, notemment dans les pays en développement.

¿QUE ES LA SALUD EN EL CARIBE?

I La respuesta no se reduce ciertamente a la ausencia de enfermedad; es mucho más. Significa que los trabajadores estén saludables y aptos para el trabajo y capaces de adquirir y aplicar nuevas aptitudes, que los escolares estén también saludables y sean capaces de aprovechar su educación y que su desarrollo físico y mental no haya sufrido un deterioro permanente a consecuencia de la malnutrición infantil. Significa que cada familia tenga en el Caribe los medios para producir o comprar los alimentos que necesita. Significa el control de los graves riesgos que entraña para la salud el medio ambiente en el Caribe y de las enfermedades transmisibles consiguientes. Significa que las madres y los nirios reciban atención especial. Significa que la gente esté bien adaptada emocionalmente, como individuos y en su entorno familiar y commlitario, y libre de la dependencia del alcohol o el tabaco. Significa c1ue la atención de salud esté a cargo de equipos competentes y bien motivados. Significa una gestión dinámica de los servicios de salud. Significa que la población haya determinado ella misma cuáles son sus problemas comunitarios de salud más importantes y participe en su solución. (Tomado de un trabajo del Dr. Philip Boyd, Jefe de la Sección de Salud, Secretaría de la Comunidad de Países del Caribe, publicado en CAREC .SUJI~~«JZCP RP~JWI, Val. 6, No. 4, 1980).