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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 074 276 kInt. Cl. : A61K 7/06

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˜ ESPANA

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A61K 31/495

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 91910930.6 kFecha de presentaci´on : 19.06.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 536 182 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 14.04.93

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54 T´ıtulo: M´ etodo de tratamiento de la alopecia.

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73 Titular/es: Janssen Pharmaceutica N.V.

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72 Inventor/es: Pierard, G´ erald, E.

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74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

30 Prioridad: 26.06.90 GB 9014221

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse, BE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.09.95

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.09.95

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 074 276 T3 DESCRIPCION

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Un crecimiento sano, espeso y uniforme del cabello se considera en general como un aspecto est´etico importante del cuerpo humano. La p´erdida del cabello o cualquier imperfecci´on en relaci´on con su calidad es, por tanto, experimentada como una caracter´ıstica muy poco deseable de la apariencia f´ısica de una persona.

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El hecho de que la mayor parte de la poblaci´ on masculina est´e gen´eticamente predispuesta a la p´erdida progresiva de su cabello y el conocimiento de que los modos actuales de tratamiento son muy escasos, siendo muy pocos adem´ as los individuos que responden efectivamente al tratamiento, ilustra en forma m´as que amplia el alcance y magnitud del problema y la necesidad de terapias adicionales eficaces para inversi´on, detenci´ on o retardo de la p´erdida del cabello as´ı como de la mejora de su calidad.

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Se ha encontrado ahora que el cetoconazol puede invertir, detener o retardar eficazmente la p´erdida de cabello como se ha experimentado con la alopecia y adem´as, este cetoconazol tiene un efecto beneficioso sobre la calidad del cabello.

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La presente invenci´on se refiere a un m´etodo de tratamiento de individuos que sufren alopecia, comprendiendo el citado m´etodo la administraci´ on a dichos individuos del compuesto cetoconazol o una sal de adici´on de a´cido farmac´euticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para invertir, detener o retrasar dicha alopecia. Adem´ as, la presente invenci´on se refiere tambi´en a un m´etodo de tratamiento de individuos que tienen una calidad inferior de cabello, comprendiendo el citado m´etodo la administraci´ on a dichos individuos del compuesto cetoconazol o una sal de adici´on de ´acido farmac´euticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para mejorar la calidad del cabello. El cetoconazol mencionado aqu´ı antes es el nombre gen´erico del compuesto (±)-cis-1-acetil-4-[4-[[2(2,4-diclorofenil)-2-(1-H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil] piperazina, que puede representarse por la f´ ormula

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El compuesto cetoconazol utilizado en el m´etodo de la presente invenci´on es un conocido agente antif´ ungico y su preparaci´ on as´ı como sus propiedades farmacol´ ogicas est´an descritas en la Patente US4.335.125. El compuesto cetoconazol puede utilizarse como tal o en la forma de sal de adici´on de a´cido farmac´euticamente aceptable, obteni´endose de forma conveniente esta u ´ltima por tratamiento de la forma base con un a´cido adecuado. Los a´cidos apropiados comprenden, por ejemplo, a´cidos inorg´ anicos tales como ´acidos haloh´ıdricos, por ejemplo a´cido clorh´ıdrico o bromh´ıdrico; a´cido sulf´ urico; ´acido n´ıtrico; ´acido fosf´ orico y similares; o ´acidos org´ anicos tales como, por ejemplo, ´acidos ac´etico, propanoico, hidroxiac´etico, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1,2,3propanotricarbox´ılico, metanosulf´ onico, etanosulf´ onico, bencenosulf´onico, 4-metil-bencenosulf´ onico, ciclohexanosulf´ amico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y similares. El t´ermino forma de sal de adici´on de a´cido tal como se ha utilizado antes comprende los solvatos que son capaces de formar el compuesto cetoconazol y sus sales de adici´on de a´cido. Entre los ejemplos de tales solvatos est´an, por ejemplo, los hidratos, alcoholatos y similares. El t´ermino alopecia, tal como aqu´ı se utiliza, comprende no solo la p´erdida de cabello del cuero cabelludo sino tambi´en el de la barba, en seres humanos. M´as en particular, el t´ermino alopecia se refiere 2

ES 2 074 276 T3 a alopecia androgen´etica o alopecia de modelo masculino (calvicie) que se caracteriza por una p´erdida progresiva, difusa, sim´etrica del cabello del cuero cabelludo, que t´ıpicamente comienza en el extremo frontal del cuero cabelludo y se extiende gradualmente hasta el v´ertice, dejando al final solo una banda perif´erica escasa de cabello cubriendo las sienes y el occipucio. 5

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Dado que la alopecia es una condici´on muy dif´ıcil de tratamiento en la actualidad, el presente hallazgo de que el cetoconazol puede emplearse eficazmente para el tratamiento de individuos que sufren de alopecia, m´as en particular individuos con alopecia androgen´etica precoz es sorprendente. En este contexto, el t´ermino significa realmente que el tratamiento con cetoconazol da lugar a la inversi´on, detenci´ on o retardo de la p´erdida de cabello y a la mejora de la calidad del cabello, en particular del espesor del cabello como puede conocerse midiendo el calibre de los cabellos. El t´ermino alopecia androgen´etica precoz significa calvicie de modelo masculino clasificada como tipo I, II, III, IV y V en la escala de Hamilton. El t´ermino calidad del cabello tal como aqu´ı se utiliza se refiere a las propiedades f´ısicas deseadas para el cabello tales como resistencia, espesor, densidad, uniformidad y sensibilidad del cabello. Una resistencia inferior puede ponerse de manifiesto, por ejemplo, por la abertura de las puntas o por la rotura. El espesor del cabello se expresa casi siempre por su di´ ametro o calibre. La densidad define el n´ umero de cabellos por ´area unidad, mientras que la uniformidad se refiere a la constancia o cambio gradual de la citada densidad en a´reas contiguas del cuero cabelludo. La sensibilidad del cabello se refiere a la presencia del sentido t´actil en el cabello. El compuesto cetoconazol y sus sales de adici´on de a´cido utilizadas en los m´etodos de la presente invenci´on se aplican m´as preferiblemente a las ´areas afectadas del cuero cabelludo o de la barba en la forma de composiciones adecuadas, en particular composiciones que se emplean habitualmente para administraci´on t´ opica de composiciones de f´ armacos o cosm´eticos. Estas composiciones contienen el ingrediente activo cetoconazol, preferiblemente en una concentraci´ on de 0,1 a 5% (peso por volumen), y cualquier veh´ıculo dermatol´ ogicamente aceptable conocido y pueden presentarse en diversidad de formas tales como, por ejemplo forma l´ıquida, por ejemplo soluciones o suspensiones en medio acuoso u oleoso; o formulaciones semi-l´ıquidas, por ejemplo, cremas, hidrogeles, geles, pastas, pomadas, b´ alsamos, tinturas y similares. Otras de estas preparaciones son preparaciones de tipo cosm´etico, tales como aguas de tocador, toallitas rellenas, lociones, leches cosm´eticas o lociones lechosas y champ´ ues. Estas preparaciones contienen, adem´as del ingrediente activo cetoconazol, componentes que se emplean habitualmente en dichas preparaciones. Entre los ejemplos de estos componentes est´ an aceites, grasas, ceras, agentes tensioactivos, humectantes, agentes que potencian la penetraci´on, agentes espesantes, absorbentes de l´ıpidos, antioxidantes, estabilizantes de la viscosidad, agentes quelantes, agentes tamp´on, conservantes, perfumes, colorantes, alcanoles inferiores y similares. Si se desea, se pueden incorporar otros ingredientes activos a las composiciones, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, antibacterianos, antif´ ungicos, desinfectantes, vitaminas, filtros solares, antibi´ oticos y agentes anticaspa. Las composiciones de inter´es para utilizarlas en los m´etodos seg´ un la presente invenci´ on son lociones y champ´ ues, que contienen t´ıpicamente de 0,2 a 2,5%, en particular 2% de cetoconazol.

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Las lociones mencionadas aqu´ı antes son nuevas y se han desarrollado especialmente para su utilizaci´on en los m´etodos de la presente invenci´on T´ıpicamente, estas lociones comprenden 0,2 a 2,5%, en particular aproximadamente 2% (p/v) del ingrediente activo cetoconazol; carbonato de propileno en una cantidad de 20 a 40%, en particular 20 a 30%, m´as en particular aproximadamente 25% (p/v); etanol en una cantidad de 25 a 55% en particular de 25 a 35%, m´ as en particular aproximadamente 28% (p/v); opcionalmente cualquier otro componente tal como se ha definido antes y empleado habitualmente en composiciones similares; siendo agua el resto de la loci´on.

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Son casos particulares de las preparaciones antes mencionadas aquellas que comprenden ciclodextrina o un derivado de ella. Dicha ciclodextrina o derivado de la misma abarca ciclodextrinas sustituidas o sin sustituir t´ opicamente aceptables conocidas en la t´ecnica, en particular ciclodextrinas α, β o γ y derivados de las mismas, tales como ´eteres, poli´eteres, ´eteres mixtos.

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Para preparar dichas formulaciones basadas en ciclodextrina, se a˜ nade el cetoconazol a una soluci´ on de la ciclodextrina en agua, preferiblemente con agitaci´on vigorosa, y despu´es se a˜ nade el resto de los ingredientes. En las composiciones finales la cantidad de ciclodextrina es de aproximadamente 2 a 40%, en particular de aproximadamente 2,5 a 25%, m´as en particular aproximadamente 5 a 20%.

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Otras composiciones particulares utilizadas en los m´etodos de la presente invenci´on son aquellas en 3

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las que el ingrediente activo cetoconazol se formula en composiciones que contienen liposomas. Se pueden emplear diferentes tipos de liposomas tales como liposomas gruesos (multicapa) o liposomas monolaminares y similares, que se forman, por ejemplo, con fosfatidil colinas, etanolaminas, serinas, esfingomielinas, cardiolipinas, plasmal´ ogenos, ´acidos fosfat´ıdicos, cerebiosidos y similares. La viscosidad de los liposomas puede aumentarse por adici´ on de uno o m´ as agentes espesantes tales como goma de xantano, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y mezclas de ellos. El componente acuoso puede consistir en agua, opcionalmente en mezcla con electrolitos, agentes tamp´ on y otros ingredientes tales como conservantes. Los electrolitos preferidos son cloruro de calcio, de sodio y de potasio. El componente org´anico puede consistir en un disolvente tal como etanol, glicerina, propilen glicol, un polietilen glicol y un fosfol´ıpido adecuado tal como, lecitina, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil inosita, lisofosfatidil colina, fosfatidil glicerina y similares. Otros aditivos lip´ ofilos que pueden a˜ nadirse para modificar selectivamente las caracter´ısticas de los liposomas son, por ejemplo, estearilamina, a´cido fosfat´ıdico, tocoferol, colesterol, lanolina y similares. Para preparar pomadas, cremas, aguas de toilette, leches cut´aneas, y similares, se combina t´ıpicamente de 0,1 a 10%, en particular de 0,1 a 5% y m´as en particular de 0,2 a 2,5% del ingrediente activo cetoconazol, opcionalmente en forma de adici´ on de a´cido, mezcl´andolo t´ıpicamente con un veh´ıculo aceptable para la piel y el cabello. Para facilidad de preparaci´on de composiciones de alta calidad, se emplean part´ıculas finamente divididas, preferiblemente part´ıculas divididas a tama˜ no de micras del ingrediente activo cetoconazol y opcionalmente otros componentes s´olidos. En las pomadas o cremas, el veh´ıculo consiste, por ejemplo, en 1 a 20%, en particular 5 a 15%, de un humectante, 0,1 a 10% y en particular de 0,5 a 5% de un espesante, y agua; o el citado veh´ıculo puede consistir en 70 a 99%, en particular 20 a 95%, de un agente tensioactivo, y 0 a 20% y en particular 2,5 a 15% de una grasa; u 80 a 99,9% y en particular 90 a 99% de un espesante; o 5 a 15% de un agente tensioactivo, 2-15% de un humectante, 0 a 80% de un aceite, cantidades muy peque˜ nas (