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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 159 764 kInt. Cl. : C07D 401/06

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61K 31/445

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 96938206.8 kFecha de presentaci´on: 11.11.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 862 567 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 09.09.1998

T3

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54 T´ıtulo: 5-azabiciclo(3.1.0)hexilalquil-2-piperidonas y -glutarimidas como antagonistas de receptores

de neurocininas.

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73 Titular/es: Pfizer Research and

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72 Inventor/es: MacKenzie, Alexander Roderick;

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 25.11.1995 GB 9524157

Development Company, N.V./S.A. La Touche House International Financial Services Centre Dublin 1, IE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.10.2001

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 159 764 T3

16.10.2001

Aviso:

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Marchington, Allan Patrick; Middleton, Donald Stuart y Meadows, Sandra Dora

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 159 764 T3 DESCRIPCION 5-azabiciclo(3.1.0)hexilalquil-2-piperidonas y -glutarimidas como antagonistas de receptores de neurocininas. 5

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Esta invenci´on se refiere a derivados de piperidona que son antagonistas de receptores de neurocininas, de utilidad en el tratamiento de una diversidad de trastornos m´edicos que incluyen, por ejemplo, la incontinencia urinaria, asma y trastornos relacionados. M´ as particularmente, esta invenci´on se refiere a ciertos derivados de 5-aril-5-(azabiciclo[3.1.0]hexanoalquil)piperidona N-sustituida, a procedimientos para su preparaci´ on, a composiciones de los mismos y a su uso en medicina. De acuerdo con la memoria de nuesta solicitud de patente internacional WO 96/05193, pendiente de tramitaci´ on, describimos y reivindicamos una serie de derivados de 5-aril-5-azetidinilalquilpiperidona. Los compuestos son antagonistas de las taquicininas, incluidas la neurocinina A, neurocinina B y sustancia P, que act´ uan en el receptor humano de la neurocinina-1 (NK1 ), neurocinina-2 (NK2 ) o neurocinina-3 (NK3 ) y, por lo tanto, son potencialmente u ´ tiles para prevenir o tratar una diversidad de trastornos m´edicos en los que est´an involucrados estos receptores, incluidas enfermedades inflamatorias, como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino; trastornos del sistema nervioso central, como ansiedad, depresi´ on, demencia o psicosis; trastornos gastrointestinales, como enfermedad funcional del intestino, s´ındrome de intestino irritable, reflujo gastroesof´ agico, incontinencia fecal, colitis, enfermedad de Crohn o enfermedades causadas por Helicobacter pylori o por otras bacterias; trastornos del tracto urogenital, como incontinencia, hiperreflexia, impotencia o cistitis; trastornos pulmonares, como enfermedad obstructiva cr´ onica de las v´ıas respiratorias; alergias, como eczema, dermatitis de contacto, dermatitis at´ opica, urticaria, rinitis o trastornos de hipersensibilidad como al ant´ıgeno Rhus; enfermedades vasosp´asticas, como angina y enfermedad de Reynaud; trastornos proliferativos, como c´ ancer o un trastorno que implique proliferaci´on de fibroblastos; fibrosis o enfermedades del col´ ageno, como esclerodermia o fascioliasis eosin´ofila; distrofia simp´atica de reflujo, como s´ındrome del hombro/brazo; trastornos de adicci´ on, como alcoholismo; trastornos som´ aticos relacionados con la tensi´on nerviosa; neuropat´ıas perif´ericas, como neuropat´ıa diab´etica, neuralgia, causalgia, neuropat´ıa dolorosa, quemaduras, neuralgia herp´etica o neuralgia postherp´etica; trastornos neuropatol´ ogicos, como enfermedad de Alzheimer o esclerosis m´ ultiple, trastornos relacionados con intensificaci´ on o supresi´on inmunol´ ogica como lupus eritematoso sist´emico; enfermedades reum´aticas, como fibrositis o emesis; enfermedades oft´almicas, como retinopat´ıa; enfermedades v´ıricas, como catarros y gripe; tos, dolor agudo o cr´ onico, o migra˜ na. La presente invenci´on proporciona una serie adicional de compuestos relacionados en los que el sustituyente de la posici´on 5 de la piperidona es un grupo azabiciclo[3.1.0]hexanoalquilo. Tambi´en se reivindican los correspondientes derivados diona (glutarimidas). Los compuestos son antagonistas potentes y selectivos de las taquicininas, incluidas la neurocinina A, neurocinina B y sustancia P, activos en los receptores NK1 , NK2 y NK3 humanos y, por lo tanto, tienen utilidad potencial en cualquiera de los estados de enfermedad indicados anteriormente, incluyendo en particular tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino; trastornos del sistema nervioso central, como ansiedad, depresi´ on, demencia o psicosis; trastornos gastrointestinales, como enfermedad funcional del intestino, s´ındrome de intestino irritable, reflujo gastroesof´ agico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn; trastornos del tracto urogenital, como incontinencia o cistitis; trastornos pulmonares, como enfermedad obstructiva cr´ onica de las v´ıas respiratorias; alergias, como eczema, dermatitis de contacto o rinitis; trastornos de hipersensibilidad, como al ant´ıgeno Rhus; neuropat´ıas perif´ericas, como neuropat´ıa diab´etica, neuralgia, causalgia, neuropat´ıa dolorosa, quemaduras, neuralgia herp´etica o neuralgia postherp´etica; tos o dolor agudo o cr´ onico. Por lo tanto, la presente invenci´ on proporciona compuestos que tienen la f´ormula:

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y sales farmac´euticamente aceptables de los mismos, en los que:

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R1 es alquilo C1 -C6 , cicloalquilo C3 -C7 , (cicloalquil C3 -C7 )(alquilo C1 -C4 ), arilo o aril(alquilo C1 as ´atomos de fl´ uor C4 ), en los que el grupo alquilo C1 -C6 est´a sustituido opcionalmente por uno o m´ y los grupos cicloalquilo C3 -C7 o (cicloalquil C3 -C7 )(alquilo C1 -C4 ) est´an sustituidos opcionalmente en el anillo cicloalquilo por hasta dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de halo, alcoxi C1 -C4 o halo(alcoxi C1 -C4 ); R2 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes halo o es indolilo, tienilo, benzotienilo o naftilo;

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R3 es NH2 , -NR4 SO2 (alquilo C1 -C6 ), -NR4 SO2 -arilo, -NR4 SO2 N(R4 )2 , -NR4 CO(alquilo C1 -C6 ), NR4 CO-arilo o morfolino, en los que R4 es H o alquilo C1 -C6 ;

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X es CH2 o C=O; y n es un n´ umero entero de 1 a 4;

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y en los que, en las definiciones anteriores de R1 y R3 , arilo significa fenilo sustituido opcionalmente por halo, alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 , halo(alquilo C1 -C4 ) o halo(alcoxi C1 -C4 ), y halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo y alcoxi que contienen tres o m´ as ´atomos de carbono pueden ser de cadena lineal o ramificada.

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Las sales farmac´euticamente aceptables de los compuestos de f´ormula (I) incluyen las sales de los mismos por adici´on de a´cidos y por adici´ on de bases. Las sales adecuadas por adici´on de a´cidos se forman a partir de a´cidos que forman sales no t´ oxicas; ejemplos son las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, hidrogenosulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Las sales adecuadas por adici´on de bases se forman a partir de bases que forman sales no t´ oxicas; ejemplos son las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Los compuestos de f´ ormula (I) pueden contener uno o m´ as ´atomos de carbono asim´etricos y, por lo tanto, pueden existir en dos o m´as formas estereois´omeras. La presente invenci´on incluye los estereois´omeros individuales de los compuestos de f´ormula (I) y mezclas de los mismos. La separaci´on de diastereois´omeros se puede conseguir por t´ecnicas convencionales, por ejemplo, por cristalizaci´on fraccionada o por cromatograf´ıa de una mezcla de estereois´omeros de un compuesto de f´ ormula (I) o de una sal o derivado adecuado del mismo. Ejemplos preferidos de compuestos de f´ ormula (I) son aquellos en los que X es CH2 , R1 es ciclopro2 pilmetilo o bencilo, R es 3,4-diclorofenilo, n es 2 y R3 es morfolino, metanosulfonilamino, pentafluorofenilsulfonilo, fluorofenilsulfonilo o fluorofenilcarboxamido. Los compuestos preferidos de f´ ormula (I) y las sales de los mismos en los que n es 2 tienen estereoqu´ımica S en la posici´on de uni´ on de los grupos alquileno y R2 al anillo de piridona. Ejemplo particular y preferido de compuesto de la invenci´ on incluye: 5(S)-5-(3,4-diclorofenil)-1ciclopropilmetil-5-[2-(1,5,6, 6-morfolino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano)etil]-2-piperidona.

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Los compuestos de f´ ormula (I) proporcionados por esta invenci´ on se pueden preparar por aminaci´ on reductora usando como materiales de partida un compuesto de f´ormula: 55

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ormula (I), y un en la que R1 , R2 y X son como se han definido anteriormente para el compuesto de f´ compuesto de f´ ormula:

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o una sal del mismo por adici´on de a´cidos, en la que R3 es como se ha definido anteriormente para el compuesto de f´ ormula (I). La reacci´ on se realiza preferiblemente en presencia de un ´acido adecuado, por ejemplo, a´cido ac´etico. La reacci´on se produce a trav´es de la formaci´ on inicial de una sal de iminio intermedia, de f´ ormula

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que es estable y aislable. La reacci´on se realiza preferiblemente sin aislar el intermedio de f´ormula (IIIA), en cuyo caso se reduce in situ para proporcionar un compuesto de f´ ormula (I). 45

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En un procedimiento t´ıpico, primero se hace reaccionar un aldeh´ıdo de f´ ormula (II) con un compuesto de f´ ormula (III) en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, y despu´es se trata la mezcla con un agente reductor adecuado, por ejemplo, triacetoxiborohidruro s´ odico o cianoborohidruro s´ odico, en presencia de un ´acido adecuado, por ejemplo, a´cido ac´etico, para dar el producto requerido. Si se usa como material de partida una sal por adici´ on de a´cidos de un compuesto de f´ ormula (III), se puede a˜ nadir un aceptor de a´cidos adecuado, por ejemplo, trietilamina, antes de la adici´on del agente reductor. La reacci´on se realiza t´ıpicamente a temperatura ambiente. Los aldeh´ıdos de partida de f´ ormula (II) en la que X es CH2 se pueden preparar por el procedimiento indicado en el esquema 1 y los aldeh´ıdos de f´ ormula (II) en la que X es C=O por el procedimiento indicado en el esquema 2.

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ES 2 159 764 T3 Esquema 1

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en los que R1 y R2 son como se han definido anteriormente para el compuesto de f´ ormula (I) y cada uno de Z, Z1 y Z2 es un grupo caliente adecuado, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi. En un procedimiento t´ıpico, primero un arilmetilnitrilo de f´ormula (IV) se desprotona usando una base adecuada, por ejemplo, hidruro s´ odico o hexametildisililazida de litio, y despu´es se alquila in situ con un agente alquilante de f´ ormula (V) en la que Z es preferiblemente bromo. La reacci´ on se realiza t´ıpicamente en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a aproximadamente 5◦ C para la desprotonaci´ on y a aproximadamente temperatura ambiente para la alquilaci´ on. El derivado de acetonitrilo de f´ ormula (VI), que se produce, primero se desprotona usando una base adecuada, por ejemplo, diisopropilamida de litio o hexametildisililazida de litio, y despu´es se alquila in situ con un compuesto de f´ ormula (VII) en la que Z1 es preferiblemente bromo. La reacci´on se realiza t´ıpicamente en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a aproximadamente 5◦ C, calentando hasta aproximadamente la temperatura ambiente para completar la reacci´on. Despu´es de la adici´ on del compuesto de f´ ormula (VII), se puede a˜ nadir opcionalmente yoduro de tetra-n-butilamonio para aumentar la velocidad de la reacci´on. Finalmente, se a˜ nade una base acuosa, por ejemplo, hidr´ oxido s´ odico, para producir el a´cido 6

ES 2 159 764 T3 carbox´ılico de f´ ormula (VIII). Si se desea, el producto se puede resolver en esta fase, por ejemplo, por cristalizaci´on fraccionada de una sal o´pticamente activa.

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Despu´es, el compuesto de f´ormula (VIII) preparado se reduce y se cicla a una piridona de f´ormula (IX) bajo condiciones adecuadas, por ejemplo, usando o´xido de platino bajo una atm´ osfera de hidr´ ogeno a presi´on atmosf´erica y a temperatura ambiente, usando a´cido ac´etico glacial como disolvente. Primero la piridona de f´ ormula (IX) se desprotona usando una base adecuada, por ejemplo, hidruro pot´ asico, y despu´es se N-alquila in situ con un compuesto de f´ ormula R1 Z2 en la que Z2 es preferiblemente bromo, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi. La reacci´ on se realiza t´ıpicamente en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetil sulf´ oxido, y a aproximadamente temperatura ambiente. El producto de f´ ormula (X) producido se trata despu´es con ´acido clorh´ıdrico acuoso en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, para separar el grupo dioxolano protector y dar el producto aldeh´ıdo de f´ ormula (II). Los compuestos de f´ ormula (II) en la que X es C=O se pueden preparar de una manera similar por ciclaci´on de un a´cido 4-ciano-4-arilhept-6-enoico (XI), preparado como se describe en la patente WO 96/05193, seguido de N-alquilaci´ on y ozonolisis de la 3-alilglutaramida (XIII) resultante.

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En la patente WO 93/18001 se describe la preparaci´ on del azabiciclo[3.1.0]hexano de partida, de f´ ormula (III) en la que R3 es t-butoxicarbonilamino. Este compuesto se puede usar como material de partida para preparar otros intermedios de f´ ormula (III) en la que R3 es como se ha definido anteriormente. As´ı, por ejemplo, primero el compuesto se N-protege por reacci´ on con cloroformiato de bencilo y se separa el grupo t-butoxicarbonilo por tratamiento con cloruro de hidr´ ogeno gaseoso. Despu´es el 1benciloxicarbonil-1α,5α,6α,6-amino-3-azabiciclo [3.1.0]hexano resultante se puede hacer reaccionar para introducir diversos grupos sustituyentes R3 . As´ı, por ejemplo, la reacci´on con bis-cloroetil ´eter y bromuro de tetra-n-butilo, manteniendo a reflujo en dioxano en presencia de soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico, da 1-benciloxicarbonil-1α,5α,6α,6-morfolino-3-azabiciclo [3.1.0]hexano. La separaci´ on del grupo benciloxicarbonilo por hidrogenaci´ on catal´ıtica da el compuesto de f´ ormula (III) en la que R3 es un grupo morfolino. Como alternativa al procedimiento anterior, en el caso de compuestos de f´ ormula (I) en la que R3 es NH2 , se pueden obtener, por ejemplo, a partir del correspondiente compuesto de f´ ormula (I) en la on usando, por ejemplo, a´cido trifluoroac´etico. Este que R3 es t-butoxicarbonilamino, por desprotecci´ procedimiento se puede adaptar para usar otros grupos aminoprotegidos presentes como sustituyente R3 , y grupos protectores apropiados y procedimientos para su separaci´ on son bien conocidos por los expertos en la materia. Este producto se puede usar, a su vez, para preparar otros compuestos de f´ ormula (I). As´ı, por ejemplo, en el caso de compuestos de f´ormula (I) en la que R3 es -NR4 SO2 (alquilo C1 -C6 ), -NR4 SO2 -arilo, -NR4 CO(alquilo C1 -C6 ) o NR4 CO-arilo, los compuestos se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto en el que R3 es NH2 , por sulfonilaci´on o acilaci´on con el cloruro de sulfonilo o cloruro de acilo apropiado. As´ı, por ejemplo, la reacci´ on del compuesto de f´ ormula (I) en la que R3 es ormula (I) en NH2 , con un cloruro de alquil C1 -C6 o arilsulfonilo da el correspondiente compuesto de f´ la que R3 es NH-SO2 (alquilo C1 -C6 ) o NHSO2 -arilo. La reacci´on se realiza t´ıpicamente en un disolvente org´ anico, como diclorometano, en presencia de un aceptor de a´cidos, como trietilamina, y se completa generalmente despu´es de varias horas a temperatura ambiente. De modo similar, la reacci´ on de la amina de f´ ormula (I) en la que R3 es NH2 , con un cloruro de acilo C1 -C6 o de aro´ılo da los correspondientes compuestos de f´ ormula (I) en la que R3 es NHCO(alquilo C1 -C6 ) o NHCO-arilo. La alquilaci´on de los productos anteriores, por ejemplo, usando un bromuro de alquilo C1 -C6 , da los correspondientes compuestos en los que R4 es alquilo C1 -C6 . Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de los nuevos materiales de partida usados en los procedimientos precedentes son convencionales y los reactivos apropiados y las condiciones de las reacciones para su ejecuci´on o preparaci´ on as´ı como los procedimientos para aislar los productos deseados son bien conocidos por los expertos en la materia con referencia a precedentes de la bibliograf´ıa y a los ejemplos y preparaciones de la presente invenci´on. Se puede preparar f´ acilmente una sal farmac´euticamente aceptable, por adici´ on de a´cidos o por adici´ on de bases, de un compuesto de f´ ormula (I) mezclando soluciones de un compuesto de f´ ormula (I) y del ´acido o base deseados, seg´ un sea lo apropiado. La sal puede precipitar de la soluci´ on y puede ser recogida por filtraci´ on o recuperada por evaporaci´ on del disolvente.

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La gran actividad de los compuestos de la invenci´on como antagonistas de receptores de neurocininas se demuestra por los siguientes procedimientos: 5

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La afinidad de los compuestos de f´ ormula (I) y de sus sales por el receptor NK1 humano puede ser ensayada in vitro midiendo su capacidad de inhibir [3 H]-sustancia P que se une a membranas preparadas on a partir de l´ınea de c´elulas IM9 humanas que expresan el receptor NK1 humano, usando una modificaci´ del procedimiento descrito por S. McLean et al., J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-479 (1993), en el que, en lugar de usar c´elulas completas, las c´elulas se homogeneizan usando un homogeneizador de tejidos, y la fracci´on en part´ıculas se sedimenta por centrifugaci´on y se lava tres veces con tamp´on antes de volver a suspender las membranas. La afinidad de los compuestos de f´ ormula (I) y de sus sales por el receptor NK2 humano puede ser medida in vitro ensayando su capacidad de competir con [3 H]- o [125I]-NKA (neurocinina A) para unirse a membranas preparadas a partir de c´elulas de ovario de h´ amster chino que expresan el receptor NK2 humano clonado. En este procedimiento, las membranas lavadas de c´elulas de ovario de h´ amster chino se preparan como se ha descrito para el procedimiento anterior en el que se usan c´elulas IM9. Las membranas se incuban (90 min, 25◦ C) con [125I]NKA y con un intervalo de concentraciones del compuesto de ensayo. Se determina la uni´ on no espec´ıfica en presencia de NKA 10µM.

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La actividad antagonista de receptores NK2 de los compuestos de f´ormula (I) tambi´en puede ser medida in vitro ensayando su capacidad de antagonizar los efectos contr´actiles de [βAla3 ]NKA2(4−10), un agonista selectivo de receptores NK2 (P. Rovereo et al., Neuropeptides, 13, 263-270, 1989) en la arteria pulmonar de conejo, usando el procedimiento de Patacchini y Maggi, Eur. J. Pharmacol., 263, 31-37 (1993).

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La actividad antagonista de receptores NK2 de los compuestos de f´ormula (I) y de sus sales puede ser ensayada in vivo midiendo su capacidad de inhibir la broncoconstricci´ on inducida por [βAla8 ]NKA2(4−10) en cobaya anestesiado, usando el procedimiento descrito por Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992) o por Metcalfe et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994).

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ormula I y de sus sales puede La actividad antagonista de receptores NK3 de los compuestos de f´ ser ensayada in vitro midiendo su capacidad de antagonizar los efectos contr´ actiles de la senktida, un agonista selectivo de receptores NK3 , en el ´ıleon de cobaya, usando el procedimiento de Maggi et al., Br. J. Pharmacol. 101, 996-1.000 (1990).

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Para uso humano, los compuestos de f´ ormula (I) y sus sales pueden ser administrados solos, pero generalmente se administran mezclados con un diluyente o veh´ıculo farmac´euticamente aceptable, seleccionado de acuerdo con la v´ıa de administraci´on pretendida y con la pr´actica farmac´eutica est´andar. Por ejemplo, pueden ser administrados por v´ıa oral, incluida la sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almid´ on o lactosa, o en c´apsulas u ´ovulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saboreantes o colorantes. Pueden ser inyectados por v´ıa parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcut´ anea. Para administraci´on parenteral, se usan mejor en forma de una soluci´ on acuosa est´eril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficiente para hacer a la soluci´ on isot´ onica con la sangre. Para administraci´ on oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria de los compuestos de f´ ormula (I) y de sus sales ser´ a de 0,001 a 20, preferiblemente de 0,01 a 20, m´as preferiblemente de 0,5 a 5, y lo m´as preferiblemente de 1 a 2 mg/kg (en una u ´nica dosis o en dosis divididas). As´ı, los comprimidos o las c´ apsulas de los compuestos contendr´an de 0,1 a 500, preferiblemente de 50 a 200 mg de compuesto activo, para administrar una, dos o m´ as cada vez, seg´ un sea lo apropiado. En cualquier caso, el m´edico determinar´ a la dosis real m´as conveniente para un paciente individual, que puede variar con la edad, peso y respuesta del paciente particular y con la enfermedad a tratar. Las dosis anteriores son ejemplos de un caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en los que se necesiten dosis m´as altas o m´as bajas y estas est´an dentro del alcance de esta invenci´ on. De modo alternativo, los compuestos de f´ ormula (I) pueden ser administrados por inhalaci´ on o en forma de supositorios o pesarios, o pueden ser aplicados t´ opicamente en forma de loci´ on, soluci´ on, crema, pomada o polvo para espolvorear. Un medio alternativo de administraci´ on transd´ermica es usando un parche sobre la piel. Por ejemplo, pueden ser incorporados en una crema que consiste en una emulsi´ on acuosa de polietilenglicoles o parafina l´ıquida; o pueden ser incorporados, a una concentraci´ on entre 1 y 10 %, en una pomada que consiste en una base de cera blanca o de parafina blanda blanca junto con los 8

ES 2 159 764 T3 estabilizadores y conservantes que puedan ser necesarios. Dichas formulaciones pueden ser seleccionadas, seg´ un sea lo apropiado, para la enfermedad particular a tratar y para el modo de administraci´ on requerida. 5

Se debe apreciar que la referencia a tratamiento incluye la profilaxis as´ı como el alivio de s´ıntomas confirmados de la enfermedad. As´ı, la invenci´on proporciona adem´ as:

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i) una composici´ on farmac´eutica que comprende un compuesto de f´ ormula (I) o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o veh´ıculo farmac´euticamente aceptable; ii) un compuesto de f´ ormula (I) o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento;

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iii) el uso de un compuesto de f´ ormula (I) o de una sal farmac´euticamente aceptable o composici´on del mismo, para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad por producir un efecto antagonista sobre una taquicinina que act´ ua en el receptor NK1 , NK2 o NK3 humano o una combinaci´on de los mismos; 20

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iv) uso como en (iii), en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino; un trastorno del sistema nervioso central, como ansiedad, depresi´ on, demencia o psicosis; un trastorno gastrointestinal, como enfermedad funcional del intestino, s´ındrome de intestino irritable, reflujo gastroesof´ agico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn; un trastorno del tracto urogenital, como incontinencia, hiperreflexia o cistitis; un trastorno pulmonar, como enfermedad obstructiva cr´ onica de las v´ıas respiratorias; una alergia, como eczema, dermatitis de contacto o rinitis; un trastorno de hipersensibilidad, como al ant´ıgeno Rhus; una neuropat´ıa perif´erica, como neuropat´ıa diab´etica, neuralgia, causalgia, neuropat´ıa dolorosa, quemadura, neuralgia herp´etica o neuralgia postherp´etica; tos o dolor agudo o cr´onico;

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v) un compuesto para uso en el procedimiento de tratamiento de una enfermedad por producir un efecto antagonista sobre una taquicinina que act´ ua en el receptor NK1 , NK2 o NK3 humano o una combinaci´on de los mismos, procedimiento que comprende tratar el citado ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de f´ ormula (I) o con una una sal o una composici´ on farmac´euticamente aceptable del mismo; vi) compuesto para uso como en (v), en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino; un trastorno del sistema nervioso central, como ansiedad, depresi´on, demencia o psicosis; un trastorno gastrointestinal, como enfermedad funcional del intestino, s´ındrome de intestino irritable, reflujo gastroesof´ agico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn; un trastorno del tracto urogenital, como incontinencia, hiperreflexia o cistitis; un trastorno pulmonar, como enfermedad obstructiva cr´ onica de las v´ıas respiratorias; una alergia, como eczema, dermatitis de contacto o rinitis; un trastorno de hipersensibilidad, como al ant´ıgeno Rhus; una neuropat´ıa perif´erica, como neuropat´ıa diab´etica, neuralgia, causalgia, neuropat´ıa dolorosa, quemadura, neuralgia herp´etica, neuralgia postherp´etica; tos o dolor agudo o cr´onico. Los siguientes ejemplos ilustran la preparaci´on de los compuestos de f´ormula (I). Ejemplo 1

50

5(S) - 5 - (3,4 - Diclorofenil) - 1 - ciclopropilmetil - 5 - [2 - (1α, 5α,6α - 6 - morfolino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano)etil] - 2 - piperidona

55

60

Se agit´ o durante 30 minutos a temperatura ambiente una soluci´ on de 5(S)-1-ciclopropilmetil-5-(3,4diclorofenil)-5-formilmetil-2-piperidona (130 mg, 0,38 milimoles) (v´ease la preparaci´ on 5) y 1α,5α,6α-6morfolino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (v´ease la preparaci´ on 4) en tetrahidrofurano. Se a˜ nadieron triacetoxiborohidruro s´ odico (120 mg, 1,5 equivalentes molares) y a´cido ac´etico glacial (0,021 ml) y la mezcla se agit´ o durante una hora. Se a˜ nadi´ o agua (1 ml) seguido de soluci´ on saturada de carbonato s´ odico (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3x20 ml). Los extractos org´anicos combinados se secaron sobre sulfato magn´esico y se filtraron y el disolvente se separ´o del filtrado a presi´ on reducida. El residuo se cromatografi´o sobre gel de s´ılice eluyendo con un gradiente de disolventes de metanol a cloruro de metileno (5:95, 10:90), dando el compuesto del t´ıtulo (100 mg). 9

ES 2 159 764 T3

TLC Rf = 0,3 (s´ılice, metanol:diclorometano 10:90 en volumen). LRMS m/z = 492 (M+1)+ . 5

10

An´ alisis encontrado: C 60,68; H 6,91; N 7,97. El C26 H35 Cl2 N3 O2 ·0,33CH2Cl2 requiere C 60,70; H 6,91; N 8,07 %. RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,05 (m, 1H), 1,4 (s, 2H), 1,6 (s, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 6H), 2,3-2,49 (m, 1H), 2,5 (m, 4H), 2,8-2,9 (dd, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,8 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,4 (m, 2) ppm. Ejemplo 2

15

20

25

5(S) - 5 - (3,4 - Diclorofenil) - 1 - ciclopropilmetil - 5 - [2 - (1α, 5α,6α - 6 - t - butoxicarbonilamino 3 - azabiciclo [3.1.0]hexano)etil] - 2 - piperidona Se agit´ o durante 40 minutos a temperatura ambiente una soluci´ on de 5(S) - 1 - ciclopropilmetil - 5 (3,4 - diclorofenil) - 5 - formilmetil - 2 - piperidona (1,5 g, 4,41 milimoles) (v´ease la preparaci´ on 5) y on 4) en tetrahi1α,5α,6α - 6 - t - butoxicarbonilamino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano (v´ease la preparaci´ drofurano. Se a˜ nadieron triacetoxiborohidruro s´ odico (1,4 g, 1,5 equivalentes molares) y ´acido ac´etico glacial (0,24 ml) y se agit´o la mezcla durante dieciocho horas. Se a˜ nadi´ o soluci´on saturada de carbonato s´odico (20 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3x40 ml). Los extractos org´anicos combinados se secaron sobre sulfato magn´esico y se filtraron y el disolvente se separ´o del filtrado a presi´ on reducida. El residuo se cromatografi´o sobre gel de s´ılice eluyendo con un gradiente de disolventes de metanol a acetato de etilo (5:95, 10:90), dando el compuesto del t´ıtulo (1,1 g). TLC Rf = 0,1-0,2 (s´ılice, acetato de etilo:metanol 90:10 en volumen).

30

LRMS m/z = 522 (M+1)+ . An´ alisis encontrado: C 61,74; H 7,47; N 7,99. El C27 H37 Cl2 N3 O3 requiere C 62,05; H 7,14; N 8,04 %.

35

RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,05 (m, 1H), 1,3 (m, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 8H), 2,3-2,35 (m, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,9-3,0 (dd, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,8 (d, 1H), 4,4-4,6 (s, ancho, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,4 (m, 2H) ppm. Ejemplo 3

40

45

Sal di(trifluoroacetato) de 5(S) - 5 - (3, 4 - diclorofenil) - 1 - ciclopropilmetil - 5 - [2 - (1α,5α, 6α - 6 amino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano)etil] - 2 - piperidona Se a˜ nadi´ o ´acido trifluoroac´etico (2,2 ml, 15 equivalentes molares) a una soluci´on del compuesto del ejemplo 2 (1,0 g, 1,92 milimoles) en cloruro de metileno, enfriando con un ba˜ no de hielo. Se calent´ o la reacci´on a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reacci´ on se evapor´ o a presi´on reducida y se volvi´ o a evaporar en cloruro de metileno y despu´es en dietil ´eter, dando una goma (1,2 g). TLC Rf = 0,2 (s´ılice, cloruro de metileno:metanol 90:10 en volumen).

50

LRMS m/z = 422 (M+1)+ RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,6 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 1H), 1,8-2,3 (m, 10H), 2,6-2,8 (m, 3H), 3,0-3,3 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,3 (s, ancho, 3H), 10 (s, ancho, 0,5H), 10,5 (s, ancho, 0,5H), ppm.

55

Ejemplo 4 5(S) - 5 - (3,4 - Diclorofenil) - 1 - ciclopropilmetil - 5 - [2 - (1α, 5α,6α - 6 - amino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano)etil] - 2 - piperidona 60

Se disolvi´ o el compuesto del ejemplo 3 (400 mg) en cloruro de metileno y se lav´ o con soluci´on de hidrogenocarbonato s´ odico. La capa org´ anica se separ´o, se sec´o sobre sulfato magn´esico, se filtr´o a presi´on 10

ES 2 159 764 T3 reducida y se evapor´ o a presi´on reducida dando una goma. Esta se cromatografi´ o sobre s´ılice eluyendo con un gradiente de disolventes de cloruro de metileno a metanol (95:5, 90:10), dando el compuesto del t´ıtulo (200 mg). 5

TLC Rf = 0,1 (s´ılice, cloruro de metileno:metanol 90:10 en volumen). LRMS m/z = 422 (M+1)+ .

10

An´ alisis encontrado: C 59,27; H 6,47; N 9,58. El C22 H29 Cl2 N3 O·0,25CH2Cl2 requiere C 59,54; H 6,70; N 9,47 %. RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,2-0,4 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,3 (s, 2H), 1,4-1,7 (ancho, s, 3H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 1H), 1,9-2,2 (m, 6H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H) ppm.

15

Ejemplo 5 5(S) - 5 - (3,4 - Diclorofenil) - 1 - ciclopropilmetil - 5 - [2 - (1α, 5α,6α - 6 - metanosulfonilamino - 3 azabiciclo[3.1.0]hexano)etil] - 2 - piperidona 20

25

30

Se a˜ nadi´ o cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 2 equivalentes molares) a una soluci´ on del compuesto del ejemplo 3 (450 mg, 0,69 milimoles) y trietilamina (0,45 ml, 4,5 equivalentes molares) en cloruro de metileno (15 ml). La mezcla se agit´o durante treinta minutos y se dej´ o en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reacci´on se diluy´ o con cloruro de metileno y se lav´o con agua (15 ml). La capa org´anica se sec´o sobre sulfato magn´esico y se filtr´o a presi´on reducida y el disolvente se separ´ o a presi´on reducida dando una goma. Esta se cromatografi´ o sobre s´ılice eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo a metanol (90:10, 80:20) dando el compuesto del t´ıtulo en forma de una espuma (95 mg) despu´es de reevaporar en dietil ´eter. TLC Rf = 0,5 (s´ılice, cloruro de metileno:metanol 90:10 en volumen). LRMS m/z = 500 (M+1)+ .

35

An´ alisis encontrado: C 54,23; H 6,04; N 8,13. El C23 H31 Cl2 N3 O3 S·0,5H2O requiere C 54,21; H 6,33; N 8,25 %. RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,4-0,6 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,7 (s, 3H), 1,8-2,4 (m, 9H), 2,7 (ancho, s, 2H), 3,0 (s, 4H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 4,5 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H) ppm.

40

Ejemplo 6 5(S) - 5 - (3,4 - Diclorofenil) - 1 - ciclopropilmetil - 5 - [2 - (1α,5α, 6α - 6 - pentafluorofenilsulfonilamino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano)etil] - 2 - piperidona 45

50

55

Se a˜ nadi´ o cloruro de pentafluorofenilsulfonilo (0,49 g, 1,2 equivalentes molares) a una soluci´ on del compuesto del ejemplo 3 (1,0 g, 1,53 milimoles) en cloruro de metileno (15 ml). La mezcla se agit´o durante treinta minutos y se dej´ o en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reacci´on se diluy´ o con cloruro de metileno y se lav´o con agua (15 ml). La capa org´anica se sec´o sobre sulfato magn´esico y se filtr´o a presi´on reducida y el disolvente se separ´o a presi´on dando una goma. Esta se cromatografi´o sobre s´ılice eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo a metanol (90:10, 80:20). El compuesto se tritur´ o con acetato de etilo y dietil ´eter y el s´olido blanco obtenido se filtr´ oy se desech´o. El filtrado se evapor´ o y se volvi´o a cromatografiar sobre s´ılice eluyendo con un gradiente de disolventes de cloruro de metileno a metanol 90:10. LRMS m/z = 652 (M+1)+ . An´ alisis encontrado: C 51,83; H 4,24; N 6,32. El C28 H28 Cl2 F5 N3 O3 S requiere C 51,53; H 4,32; N 6,44 %.

60

RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,4-0,6 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,5 (s, 2H), 1,6-1,9 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 8H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,5 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,75 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 7,1 11

ES 2 159 764 T3 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H) ppm. Ejemplo 7 5

10

15

5(S) - 5 - (3,4 - Diclorofenil) - 1 - ciclopropilmetil - 5 - [2 - (1α, 5α,6α - 6 - 4’ - fluorofenilsulfonilamino - 3 - azabiciclo [3.1.0]hexano)etil] - 2 - piperidona Se a˜ nadi´ o cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (0,36 gramos, 1,2 equivalentes molares) a una soluci´ on del compuesto del ejemplo 3 (1,0 g, 1,53 milimoles) y trietilamina (0,86 ml, 4 equivalentes molares) en cloruro de metileno (15 ml). La mezcla se agit´o a temperatura ambiente durante cinco horas y se dej´ o en reposo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reacci´ on se diluy´o con cloruro de metileno y se lav´o con agua (2x20 ml). La capa org´ anica se sec´o sobre sulfato magn´esico y se filtr´o a presi´ on reducida y el disolvente se separ´o a presi´on reducida dando una goma. Esta se cromatografi´ o sobre s´ılice eluyendo con un gradiente de disolventes de cloruro de metileno a metanol (95:5, 92:8), dando el compuesto del t´ıtulo en forma de una goma (140 mg). TLC Rf = 0,5 (s´ılice, cloruro de metileno:metanol 90:10 en volumen). LRMS m/z = 580 (M+1)+ .

20

An´ alisis encontrado: C 57,17; H 5,56; N 7,09. El C28 H32 FCl2 N3 O3 S·0,25H2O requiere C 57,47; H 5,60; N 7,18 %.

25

RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,4-0,6 (m, 2H), 0,5-0,7 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,7 (s, 3H), 1,6-2,0 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 7H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,7 (d, 1H), 4,6 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,85-7,95 (m, 2H) ppm. Ejemplo 8

30

35

Sal trifluoroacetato de 5(S) - 5 - (3,4 - diclorofenil) - 1 - ciclopropilmetil - 5 - [2 - (1α,5α,6α - 6 - 4’ fluorofenilcarboxamido - 3 - azabiciclo [3.1.0]hexano)etil] - 2 - piperidona Se a˜ nadi´ o cloruro de 4-fluorobenzo´ılo (0,07 ml, 1,2 equivalentes molares) a una soluci´on del compuesto del ejemplo 3 (300 mg, 0,46 milimoles) y trietilamina (0,26 ml, 4 equivalentes molares) en cloruro de metileno (15 ml). La mezcla se agit´o a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reacci´on se diluy´ o con cloruro de metileno y se lav´o con agua (2x20 ml). La capa org´ anica se sec´o sobre sulfato magn´esico y se filtr´o a presi´on reducida y el disolvente se separ´o a presi´on reducida dando una goma. Esta se cromatografi´o sobre s´ılice eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo a metanol (90:10, 80:20), dando el compuesto del t´ıtulo en forma de una goma (100 mg).

40

TLC Rf = 0,1-0,2 (s´ılice, acetato de etilo:metanol 90:10 en volumen). LRMS m/z = 544 (M+1)+ . 45

50

An´ alisis encontrado: C 56,06; H 4,83; N 5,99. La sal mono(trifluoroacetato) de C29 H32 FCl2 N3 O2 ·0,02 acetato de etilo requiere C 55,76; H 4,71; N 6,22 %. RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,2-0,3 (m, 2H), 0,4-0,5 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 1H), 1,5 (s, 2H), 1,6-1,9 (m, 3H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 6H), 2,85-3,0 (m, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,5 (d, 2H), 3,8 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7-7,4 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,85-7,9 (m, 2H), 8,3 (d, 1H) ppm. Ejemplo 9

55

60

5 - (3,4 - Diclorofenil) - 1 - bencil - 5 - [2 - (1α,5α, 6α - 6 - morfolino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano)etil] 2 - piperidona Se agit´ o durante 45 minutos una soluci´ on de 1 - bencil - 5 - (3,4 - diclorofenil) - 5 - formilmetil 2 - piperidona (0,28 g, 0,75 milimoles) (v´ease la preparaci´ on 6) y 1α,5α,6α - 6 - morfolino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano (0,14 g, 0,83 milimoles) (v´ease la preparaci´ on 4) en tetrahidrofurano. Se a˜ nadieron triacetoxiborohidruro s´ odico (245 mg, 1,5 equivalentes molares) y a´cido ac´etico glacial (0,045 ml) y la mezcla se agit´o durante una hora. Se a˜ nadi´ o soluci´on saturada de carbonato s´ odico (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3x20 ml). Los extractos org´anicos combinados se secaron sobre sulfato 12

ES 2 159 764 T3 magn´esico y se filtraron y el disolvente se separ´o del filtrado a presi´ on reducida. El residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ılice eluyendo con un gradiente de disolventes de metanol a cloruro de metileno (2:98, 5:95, 10:90), dando el compuesto del t´ıtulo (235 mg). 5

TLC Rf = 0,3 (s´ılice, metanol:diclorometano 10:90 en volumen). An´ alisis encontrado: C 66,14; H 6,88; N 7,81. El C29 H35 Cl2 N3 O2 requiere C 65,89; H 6,67; N 7,95 %.

10

RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 1,4 (s, 2H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,1-2,25 (m, 4H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3 (d, 1H), 3,5-3,6 (d, 1H), 3,6-3,7 (m, 4H), 4,35 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 6H) ppm. Ejemplo 10

15

20

3(S) - 1 - Ciclopropilmetil - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 3 - [2 - (1α, 5α,6α - 6 - morfolino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano)etil]glutarimida Se sigui´o el procedimiento del ejemplo 1 partiendo de 3(S) - 1 - ciclopropilmetil - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 3 - formilmetilglutarimida (v´ease la preparaci´on 7), dando el compuesto del t´ıtulo en forma de una goma. An´ alisis encontrado: C 60,71; H 6,24; N 7,20. El C26 H33 Cl2 N3 O3 ·0,5H2O requiere C 60,58; H 6,64; N 8,15 %.

25

RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,25-0,55 (m, 4H), 1,1-1,3 (m, H), 1,5-1,6 (m, 8H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,1-2,7 (m, 11H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,6-3,65 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H). Preparaci´on 1

30

35

1 - Benciloxicarbonil - 1α,5α, 6α - 6 - t - butoxicarbonilamino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano Se a˜ nadi´ o cloroformiato de bencilo (1,10 ml, 7,8 milimoles) a una soluci´ on enfriada por hielo de 1α,5α,6α - 6 - t - butoxicarbonilamino - 3 - azabiciclo [3.1.0]hexano (1,4 g, 7,1 milimoles) (preparado como se describe en la patente WO 93/18001) y trietilamina (1,1 ml, 7,8 milimoles) en diclorometano (35 ml). Se agit´ o la reacci´on durante una hora y despu´es se a˜ nadi´ o agua. La capa org´ anica se lav´o con agua, se sec´o sobre sulfato magn´esico y se filtr´o y el disolvente se separ´ o a presi´on reducida dando el compuesto del t´ıtulo en forma de una goma (3,0 g). TLC Rf = 0,6 (s´ılice, metanol:diclorometano 5:95 en volumen).

40

LRMS m/z = 350 (MNH4 )+ . RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 1,4 (s, 9H), 1,7 (s, 2H), 2,3 (s, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H) ppm.

45

Preparaci´on 2 1 - Benciloxicarbonil - 1α,5α,6α, 6 - amino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano 50

Se burbuje´ o gas cloruro de hidr´ ogeno a trav´es de una soluci´on del compuesto de la preparaci´ on 1 (3,0 g) en acetato de etilo (40 ml), enfriando con hielo. Despu´es de una hora, se evapor´o el acetato de etilo y se reparti´ o el residuo entre cloruro de metileno y soluci´on de carbonato s´ odico al 10 %. La capa org´ anica se sec´o sobre sulfato magn´esico y se filtr´o y el disolvente se separ´ o a presi´on reducida dando un aceite (1,4 g).

55

TLC Rf = 0,3 (s´ılice, metanol:diclorometano 5:95 en volumen). RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 1,7 (s, 1H), 1,9 (s, 3H), 2,1 (s, 1H), 3,4-3,8 (m, 4H), 5,1 (m, 2H), 7,3 (m, 5H) ppm. 60

13

ES 2 159 764 T3 Preparaci´on 3 1 - Benciloxicarbonil - 1α,5α,6α, 6 - morfolino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano 5

10

15

Se mantuvo a reflujo durante 18 horas el compuesto de la preparaci´ on 2 (1,4 g, 6,03 milimoles), biscloroetil ´eter (1,1 ml, 9,1 milimoles) y bromuro de tetra-n-butilo (200 mg) en una soluci´on de dioxano (30 ml) e hidr´ oxido s´ odico 2N. Despu´es de este tiempo, se a˜ nadi´ o m´as bis-cloroetil ´eter (1,1 ml) y se continu´o el reflujo durante 18 horas adicionales, seguido de la adici´ on de una porci´ on adicional de bis-cloroetil ´eter (1,1 ml) y de un reflujo adicional durante 18 horas. Se evapor´ o el dioxano a presi´ on reducida y se reparti´ o el residuo entre cloruro de metileno y agua. La capa org´anica se separ´ o, se sec´o sobre sulfato magn´esico y se filtr´ o y el disolvente se separ´ o a presi´on reducida. El residuo se cromatografi´ o sobre s´ılice usando un eluci´ on de gradiente de cloruro de metileno a metanol (98:2, 95:5), dando fracciones del producto en forma de un aceite que cristaliz´ o al dejarlo en reposo (0,68 g). TLC Rf = 0,5 (s´ılice, metanol:diclorometano 5:95 en volumen). LRMS m/z = 303 (M+1)+ .

20

RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 1,5 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 3H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 7H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (m, 5H) ppm. Preparaci´on 4 1α,5α,6α,6 - Morfolino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano

25

Una soluci´on del compuesto de la preparaci´ on 3 (0,65 g, 2,1 milimoles) en etanol (50 ml) se a˜ nadi´ o a 5 % de paladio sobre carbono (300 mg) y se agit´ o la mezcla durante 18 horas bajo una atm´ osfera de hidr´ ogeno a 345 kPa y a temperatura ambiente. El catalizador se separ´o por filtraci´ on y el disolvente se separ´ o a presi´on reducida dando un aceite (0,35 g) que cristaliz´ o al dejarlo en reposo durante la noche. 30

RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 1,5-1,6 (m, 3H), 2,2-2,4 (ancho, s, 1H), 2,5-2,6 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H). Preparaci´on 5

35

5(S) - 1 - Ciclopropilmetil - 5 - (3,4 - diclorofenil) - 5 - formilmetil - 2 - piperidona (a) Acido 4(S) - 4 - ciano - 4 - (3,4 - diclorofenil) - 5 - (1,3 - dioxolan - 2 - il)pentan - 1 - oico 40

45

50

55

Se a˜ nadi´ o gota a gota, durante 45 minutos, una soluci´ on de 3,4-diclorofenilacetonitrilo (750 g, 4,28 moles) en tetrahidrofurano (750 ml) a una soluci´ on 1,0M de hexametildisililazida de litio en tetrahiosfera de nitr´ ogeno. Se agit´ o la reacci´on durante 2 horas. Se drofurano (4,69 l) a 5◦ C bajo una atm´ nadi´ o gota a gota, durante cincuenta minutos, una soluci´ on enfri´ o de nuevo la reacci´on a 5◦ C y se a˜ de 2-bromometil-1,3-dioxolano (782 g) en tetrahidrofurano (780 ml). Se a˜ nadi´ o en porciones yoduro de tetra-n-butilamonio (75 g) y la mezcla se calent´o a temperatura ambiente y se agit´o durante 14 horas. nadi´ o en porciones una soluci´on 1,0M de hexametildisililazida de Despu´es se enfri´o la reacci´on a 5◦ C y se a˜ litio en tetrahidrofurano (4,69 l). Se agit´ o la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se enfri´ o la nadi´ o gota a gota, durante 50 minutos, una soluci´on de 3-bromopropanoato de etilo soluci´on a 5◦ C y se a˜ (840,5 g) en tetrahidrofurano (840 ml). Se agit´ o la reacci´on durante 14 horas. Se enfri´ o la mezcla de la nadi´ o una soluci´ on acuosa 1,5M de hidr´ oxido s´ odico (que conten´ıa 255 g de hidr´ oxido reacci´on a 5◦ C, se a˜ s´odico) y se agit´ o la mezcla durante 14 horas. Se a˜ nadi´ o agua (5 l) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x3 l). Los extractos org´anicos combinados se lavaron con agua (2x5 l). Las fases acuosas se combinaron, se acidificaron a pH 1 usando soluci´ on acuosa 5N de a´cido clorh´ıdrico y despu´es se extrajeron con acetato de etilo (2x3 l). Los extractos org´ anicos combinados se concentraron a presi´on reducida hasta una concentraci´ on de aproximadamente 3 ml/g, basada en el rendimiento te´ orico del producto. Despu´es se repiti´o el procedimiento experimental anterior a id´entica escala.

60

Se a˜ nadi´ o (S)-(-)-α-metilbencilamina (1,13 kg) a las soluciones org´anicas combinadas procedentes de ambas reacciones y se agit´o la mezcla durante 14 horas. Despu´es, la suspensi´on densa se agit´o durante 2 horas enfriando en un ba˜ no de hielo y se filtr´ o. Los s´ olidos se lavaron con acetato de etilo (2x1 l) y se secaron a 35◦ C a presi´on reducida dando 1,85 kg de material. 14

ES 2 159 764 T3

5

10

Se disolvi´ o una porci´ on de este material (1,34 kg) en una mezcla de butanona (2 l) y agua (503 ml) que se calent´o a reflujo. Se a˜ nadi´ o una porci´ on adicional de butanona (4,7 l) y se enfri´ o lentamente la soluci´on a temperatura ambiente durante una noche. El s´ olido resultante se filtr´ o, se lav´o con butanona (2x1 l) y on reducida dando 563 g de material (93,8 %). Una recristalizaci´ on se sec´o a 35◦C durante 10 horas a presi´ adicional en butanona/agua di´ o el compuesto del t´ıtulo en forma de sal de (S)-(-)-α-metilbencilamina, con un rendimiento de 99,8 %. Se a˜ nadi´ o soluci´on acuosa 5N de ´acido clorh´ıdrico a una soluci´ on agitada de esta sal en acetato de etilo y agua, hasta conseguir un pH de 1. Se agit´o la mezcla durante 30 minutos adicionales, se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las capas org´anicas combinadas se lavaron con agua y el disolvente se separ´ o por evaporaci´ on a presi´ on reducida dando el compuesto del t´ıtulo. RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 2,05-2,35 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25-7,55 (m, 3H), 9,9 (s, ancho, 1H, a´cido) ppm.

15

(b) 5(S) - 5 - (3,4 - Diclorofenil) - 5 - (1,3 - dioxolan - 2 - ilmetil) - 2(1H) - piperidona

20

25

Se a˜ nadi´ o ´oxido de platino (1,21 g) a una soluci´ on del compuesto anterior (13,5 g, 39,22 milimoles) en ´acido ac´etico glacial (130 ml) y se agit´o la mezcla durante 17 horas bajo una atm´ osfera de hidr´ ogeno a 414 kPa y a temperatura ambiente. Se separ´ o el catalizador por filtraci´ on y se a˜ nadi´ o una porci´ on adicional de o´xido de platino (1,21 g). Despu´es se agit´o la mezcla de la reacci´on durante 48 horas bajo una atm´ osfera de hidr´ ogeno a 414 kPa y a temperatura ambiente. Se separ´o el catalizador por filtraci´ on y la soluci´on se concentr´ o a presi´on reducida. El residuo se disolvi´ o en acetato de etilo (80 ml) y se lav´ o con soluci´on acuosa saturada de bicarbonato s´ odico (2x75 ml). Despu´es se separ´o la fase org´anica y se separ´ o el disolvente a presi´ on reducida. El s´ olido resultante se agit´ o en una soluci´ on de hexano (20 ml) y o despu´es dando el compuesto del t´ıtulo (8,15 g). acetato de etilo (20 ml) durante 2 horas a 0◦ C y se filtr´ RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 1,85-1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,4 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,653,75 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 3H), 4,35-4,4 (m, 1H), 6,15 (s, ancho, 1H), 7,2-7,45 (m, 3H) ppm.

30

(c) 5(S) - 1 - Ciclopropilmetil - 5 - (3,4 - diclorofenil) - 5 - (1,3 - dioxolan - 2 - ilmetil) - 2 - piperidona Se a˜ nadi´ o hidr´ oxido pot´ asico (19,7 g) a una soluci´ on del compuesto anterior (38,6 g, 117 milimoles) en dimetil sulf´ oxido (190 ml) y se agit´ o la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. 35

Se a˜ nadi´ o despu´es bromometilciclopropano (17,37 g) durante 20 minutos y se agit´ o la mezcla durante 140 minutos adicionales. Se verti´ o la reacci´on en una mezcla de hielo (100 g) y agua (900 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano (2x400 ml). Las capas org´anicas combinadas se lavaron con agua (400 ml) y el disolvente se separ´ o a presi´on reducida danto el compuesto del t´ıtulo (45,4 g). 40

45

50

55

RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,3-0,4 (m, 2H), 0,55-0,65 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 1H), 1,9-1,95 (m, 1H), 2,0-2,25 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 1H), 3,15-3,2 (m, 1H), 3,5-3,55 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 3H), 4,354,4 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 3H) ppm. (d) 5(S) - 1 - Ciclopropilmetil - 5 - (3,4 - diclorofenil) - 5 - formilmetil - 2 - piperidona Se a˜ nadi´ o durante 20 minutos una soluci´ on acuosa 5N de a´cido clorh´ıdrico (730 ml) a una soluci´on del compuesto anterior (73,16 g, 190 milimoles) en tetrahidrofurano. Se agit´ o la mezcla de la reacci´on durante 17 horas a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se separ´ o a presi´on reducida y el residuo se diluy´ o con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x500 ml). Despu´es las capas org´anicas combinadas se lavaron con agua (500 ml) y el disolvente se separ´ o a presi´on reducida dando el compuesto del t´ıtulo (62,1 g). RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 0,25-0,35 (m, 2H), 0,55-0,65 (m, 2H), 1,05-1,1 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 3H), 2,352,5 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,15-3,2 (m, 1H), 3,45-3,6 (m, 2H), 3,95-4,0 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 3H), 9,5 (s, 1H) ppm. Preparaci´on 6

60

1 - Bencil - 5 - (3,4 - diclorofenil) - 5 - formilmetil - 2 - piperidona Se sigui´ o el procedimiento de la preparaci´ on 5, usando bromuro de bencilo en la etapa (c) en lugar 15

ES 2 159 764 T3 de bromometilciclopropano y omitiendo la resoluci´ on de la sal en la etapa (a), dando el compuesto del t´ıtulo en forma de una goma. LRMS m/z = 376 (M+1)+ . 5

RMN-1 H (CDCl3 ) δ: 2,1-2,3 (m, 3H), 2,4-2,55 (m, 2H), 2,6 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 7H) ppm. Preparaci´on 7

10

3(S) - 1 - Ciclopropilmetil - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 3 - formilmetilglutarimida (a) 3(S) - 3 - Alil - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 1(H) - glutarimida 15

20

25

on de a´cido 4(S)-4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)hept-6Se calent´o a 145◦C durante 48 horas una soluci´ enoico (3,4 g, 11,4 milimoles), ´acido f´ ormico (4 ml) y ´acido clorh´ıdrico (2 ml) en dimetilformamida (23 ml). Se enfri´ o la soluci´on a temperatura ambiente y se a˜ nadi´ o agua (50 ml). La mezcla se basific´o usando soluci´on acuosa de carbonato s´ odico al 15 % hasta que se form´ o un precipitado aceitoso y despu´es se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Las fases org´anicas combinadas se secaron sobre sulfato s´ odico anhidro y se filtraron y el disolvente se separ´ o a presi´on reducida dando un aceite que se purific´ o por cromatograf´ıa de resoluci´on r´ apida en columna sobre gel de s´ılice usando hexano:acetato de etilo (3:1 en volumen) como eluyente, dando el compuesto del t´ıtulo (1,62 g). ◦ TLF Rf = 0,87 (s´ılice, acetato de etilo:hexano 1:3 en volumen). P.f. 137-138◦C. [α]25 589 = 178 (c = 0,00034).

(b) 3(S) - 3 - Alil - 1 - ciclopropilmetil - 3 - (3,4 - diclorofenil)glutarimida

30

Se hizo reaccionar el producto anterior (0,77 g, 2,59 milimoles) con bromometilciclopropano (276 µl, 1,1 equivalentes molares), siguiendo el procedimiento de la preparaci´on 5(c), dando el derivado 1ciclopropilmet´ılico (0,68 g). LRMS m/z = 352 (M+1)+ .

35

TLC Rf = 0,47 (s´ılice, dietil ´eter:hexano 1:1 en volumen). (c) 3(S) - 1 - Ciclopropilmetil - 3 - (3,4 - diclorofenil) - 3 - formilmetilglutarimida

40

45

Se burbuje´ o ozono en una soluci´on del compuesto anterior (717 mg, 1,82 milimoles) en metanol (40 osfera de nitr´ ogeno, a un caudal de 50 ml/min (usando una carga de 1,5 ml) a -78◦ C y bajo una atm´ A para generar ozono a partir de ox´ıgeno). Despu´es de este tiempo, se redujo el amperaje a cero y se burbuje´ o ox´ıgeno a trav´es de la reacci´on a un caudal de 5 ml/min durante diez minutos. Despu´es se cort´o el aporte de ox´ıgeno, se a˜ nadi´ o gota a gota una soluci´ on de sulfuro de dimetilo (1,33 ml) en metanol (5 ml) y se calent´o la reacci´on a temperatura ambiente durante dieciocho horas. El disolvente se separ´ o a presi´on reducida y la mezcla de la reacci´on se reparti´ o entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). La capa org´anica se sec´o sobre sulfato magn´esico anhidro y se filtr´ o y el disolvente se separ´ o a presi´on reducida dando el compuesto del t´ıtulo (630 mg) que se us´ o sin ninguna purificaci´ on. TLC Rf = 0,18 (s´ılice, dietil ´eter:hexano 1:1 en volumen).

50

LRMS m/z = 354 (M+1).

55

60

16

ES 2 159 764 T3 REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la f´ ormula: 5

(I) 10

o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo, en la que: 15

R1 es alquilo C1 -C6 , cicloalquilo C3 -C7 , (cicloalquil C3 -C7 )(alquilo C1 -C4 ), arilo o aril(alquilo C1 as ´atomos de fl´ uor C4 ); en los que el grupo alquilo C1 -C6 est´a sustituido opcionalmente por uno o m´ y los grupos cicloalquilo C3 -C7 o (cicloalquil C3 -C7 )(alquilo C1 -C4 ) est´an sustituidos opcionalmente en el anillo cicloalquilo por hasta dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente de halo, alcoxi C1 -C4 o halo(alcoxi C1 -C4 );

20

R2 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes halo o es indolilo, tienilo, benzotienilo o naftilo; 25

R3 es NH2 , -NR4 SO2 (alquilo C1 -C6 ), -NR4 SO2 -arilo, -NR4 SO2 N(R4 )2 , -NR4 CO(alquilo C1 -C6 ), NR4 CO-arilo o morfolino, en los que R4 es H o alquilo C1 -C6 ; X es CH2 o C=O; y n es un n´ umero entero de 1 a 4;

30

y en los que, en las definiciones anteriores de R1 y R3 , arilo significa fenilo sustituido opcionalmente por halo, alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 , halo(alquilo C1 -C4 ) o halo(alcoxi C1 -C4 ), y halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. 35

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, en el que X es CH2 y R1 es ciclopropilmetilo o bencilo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci´ on 1 o la reivindicaci´ on 2, en el que R2 es 3,4diclorofenilo.

40

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 2. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es morfolino, metanosulfonilamino, pentafluorofenilsulfonilo, fluorofenilsulfonilo o fluorofenilcarboxamido. 45

6. El compuesto de la reivindicaci´on 1, que es 5(S) - 5 - (3,4 - diclorofenil) - 1 - (ciclopropilmetil) 5 - [2 - (1α, 5α,6α,6 - morfolino - 3 - azabiciclo[3.1.0]hexano)etil] - 2 - piperidona. 50

7. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la f´ ormula (I), definido en la reivindicaci´on 1, por aminaci´on reductora de un compuesto de f´ormula:

55

(II) 60

17

ES 2 159 764 T3 en la que R1 , R2 y X son como se han definido anteriormente para el compuesto de f´ ormula (I), y un compuesto de f´ ormula:

5

(III)

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20

25

o una sal del mismo por adici´on de a´cidos, en la que R3 es como se ha definido anteriormente para el compuesto de f´ ormula (I), en presencia de un agente reductor y opcionalmente en presencia de un ´acido. 8. Una composici´on farmac´eutica que comprende un compuesto de f´ ormula (I), reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o veh´ıculo farmac´euticamente aceptable. 9. Un compuesto de f´ ormula (I), reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o de una sal farmac´euticamente aceptable del mismo o de una composici´on farmac´eutica del mismo para uso en el tratamiento o prevenci´ on de enfermedades inflamatorias, como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino; trastornos del sistema nervioso central, como ansiedad, depresi´ on, demencia o psicosis; trastornos gastrointestinales, como enfermedad funcional del intestino, s´ındrome de intestino irritable, reflujo gastroesof´ agico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn; trastornos del tracto urogenital, como incontinencia o cistitis; trastornos pulmonares, como enfermedad obstructiva cr´ onica de las v´ıas respiratorias; alergias, como eczema, dermatitis de contacto o rinitis; trastornos de hipersensibilidad, como al ant´ıgeno Rhus; neuropat´ıas perif´ericas, como neuropat´ıa diab´etica, neuralgia, causalgia, neuropat´ıa dolorosa, quemaduras, neuralgia herp´ etica o neuralgia postherp´etica; tos o dolor agudo o cr´onico.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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