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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 130 403 kInt. Cl. : C07D 417/06

11 N´ umero de publicaci´on: 6

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˜ ESPANA

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A61K 31/47

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94904000.0 kFecha de presentaci´on : 06.01.94 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 633 261 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 11.01.95

T3

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54 T´ıtulo: Derivado del ´ acido quinolin-3-ac´ etico, procedimiento para su producci´ on, y uso del mismo.

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73 Titular/es: YOSHITOMI PHARMACEUTICAL

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72 Inventor/es: Aotsuka, Tomoji;

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74 Agente: D´ıez de Rivera de Elzaburu, Alfonso

30 Prioridad: 06.01.93 JP 15899/93

INDUSTRIES, LTD. 6-9, Hiranomachi 2-chome Chuo-ku Osaka-shi Osaka, JP Senju Pharmaceutical Co., Ltd.

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.99

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 130 403 T3

01.07.99

Aviso:

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Nishio, Toshiyuki; Hosono, Hiroshi; Nakamura, Yoshiyuki; Matsui, Tetsuo y Ishikawa, Hiromichi

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 130 403 T3 DESCRIPCION Derivado del a´cido quinolin-3-ac´etico, procedimiento para su producci´ on, y uso del mismo. 5

Campo t´ ecnico La presente invenci´on se refiere a un derivado nuevo del a´cido quinolin-3-ac´etico que tiene una actividad inhibidora superior de la aldosa reductasa, a una de sus sales farmac´euticamente aceptables, a un procedimiento para su producci´ on y a un agente farmac´eutico que contiene dicho compuesto.

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Los compuestos de la presente invenci´ on mencionados arriba (que incluyen el citado derivado y una de sus sales farmac´euticamente aceptables, en lo sucesivo considerados como un mismo compuesto) son u ´ tiles como inhibidores de la aldosa reductasa y para la prevenci´ on y/o tratamiento de las complicaciones de la diabetes, tales como la uni´on defectuosa de la lesi´on de c´ ornea, la catarata diab´etica, la retinopat´ıa, nefropat´ıa y neurosis. Fundamentos de la t´ ecnica

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Para el tratamiento de la diabetes, se han utilizado convencionalmente, de forma muy extendida, los reguladores del az´ ucar de la sangre, tales como la insulina y agentes hipogluc´emicos sint´eticos. La diabetes es una enfermedad que va acompa˜ nada de diversas complicaciones, cuyo desarrollo es dif´ıcil de prevenir por un mero control del az´ ucar de la sangre, y por ello se ha demandado un agente terap´eutico nuevo para las complicaciones de la diabetes. La acumulaci´on y crecimiento en los tejidos del sorbitol y galactitol, que se originan por la hiperglucemia cr´ onica, han estado recientemente llamando la atenci´on como mecanismo de la aparici´on de las complicaciones de la diabetes. Algunos trabajos de la bibliograf´ıa sugieren que un compuesto que tenga una acci´ on inhibidora sobre la actividad de la aldosa reductasa, que es una enzima capaz de convertir una aldosa como la glucosa o la galactosa en sorbitol o galactitol, ser´ au ´ til para el tratamiento de las complicaciones de la diabetes, tales como la uni´ on defectuosa de la lesi´on de c´ ornea, catarata, neurosis, nefropat´ıa y retinopat´ıa [v´ease J.H. Kinoshita et al., Biochem. Biophys. Acta, 158, 472 (1968); Richard Poulson et al., Biochem. Pharmacol., 32, 1495 (1983); y D. Dvornik et al., Science, 182, 1145 (1973)].

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Tomando como base estos antecedentes, el estudio se dirige a la prevenci´on y tratamiento de las complicaciones de la diabetes, por medio de la inhibici´ on de la actividad de la aldosa reductasa, a fin de inhibir, en u ´ltimo t´ermino, la acumulaci´on de polioles tales como el sorbitol y galactitol.

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Entre los compuestos sintetizados para este fin, diversos derivados del a´cido 1,4-benzotiazin-4-ac´etico tienen acci´on inhibidora de la aldosa reductasa, como se comunica en la Publicaci´ on de Patentes Japonesas no Examinadas, Nos. 40264/1986 y 107970/1988. Se desea todav´ıa el desarrollo de un agente terap´eutico para las complicaciones de la diabetes, que tenga una acci´on inhibidora de la aldosa reductasa a´ un m´ as excelente. Descripci´ on de la invenci´ on

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A la vista de lo que antecede, los presentes inventores han llevado a cabo estudios detenidos, con el objetivo de desarrollar un agente terap´eutico para las complicaciones de la diabetes que tenga una acci´on inhibidora de la aldosa reductasa, y han encontrado que un cierto derivado de la quinolina puede alcanzar dicho objetivo, lo que condujo a la conclusi´ on de la invenci´ on. As´ı, la presente invenci´ on proporciona un derivado del a´cido quinolin-3-ac´etico de la f´ ormula (I)

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(I) 10

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ogeno o un a´tomo en la que R1 , R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un a´tomo de hidr´ ogeno, un a´tomo de hal´ ogeno o un alquilo inferior sustituido o no de hal´ ogeno, R4 es un a´tomo de hidr´ sustituido, R5 es un carboxilo opcionalmente esterificado y la l´ınea de trazos significa la presencia opcional de un doble enlace, o una de sus sales farmac´euticamente aceptables; un procedimiento para producir el derivado del a´cido quinolin-3-ac´etico arriba mencionado o una de sus sales farmac´euticamente aceptables, que comprende la reacci´on de un compuesto de la f´ ormula (II)

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(II)

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en la que R4 , R5 y la l´ınea de trazos tienen los significados definidos arriba, o una sal del mismo, con un compuesto de la f´ ormula (III) 40

(III) 45

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on de a´cido e en la que R1 , R2 y R3 tienen el significado definido arriba, o una de sus sales de adici´ hidr´ olisis cuando sea necesaria; y una composici´on que contiene el compuesto como ingrediente activo. El compuesto de la f´ ormula (I) de la presente invenci´on tiene una estructura novedosa, que comprende esencialmente un resto de ´acido quinolin-3-ac´etico como estructura b´ asica. Los ejemplos del ´atomo de hal´ ogeno incluyen un a´tomo de fluor, un a´tomo de cloro, un a´tomo de bromo y un a´tomo de yodo. El alquilo inferior sustituido o no sustituido es preferiblemente un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 a´tomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo y terc-hexilo. Estos grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos con arilo, amino, el ´atomo de hal´ ogeno (ejemplificado por los mencionados arriba), ciano, hidroxi o similares.

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Los ejemplos del carboxilo opcionalmente esterificado incluyen carboxilo, alcoxi-carbonilos tales como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo, ciclohexiloxi-carbonilo y ciclopentiloxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo que tiene opcionalmente sustituyentes en el anillo benc´enico, tales como el ´atomo de hal´ ogeno (ejemplificado por los mencionados anteriormente), alquilo, alcoxi y nitro, y benciloxi-carbonilo. R1 , R2 y R3 pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones 4 a 7 del grupo benzotiazol. Dos de ellos est´an preferiblemente unidos en las posiciones 4 y 5, en las posiciones 5 y 7 o´ en las posiciones 6 y 7, y R1 , R2 y R3 est´an unidos preferiblemente en las posiciones 4, 5 y 7. Es, adem´as, preferible que R1 , ogeno al mismo tiempo, y lo m´as preferible es que todos ellos sean ´atomos R2 y R3 sean ´atomos de hal´ de fluor, a´tomos de bromo o ´atomos de cloro. on opcional desde la posici´on 5 a la 8, est´ a preferiblemente unido Aunque R4 puede tomar una posici´ ogeno, alquilo inferior o un a´tomo de hal´ ogeno en la posici´on 6. R4 es preferiblemente un ´atomo de hidr´ y con m´ axima preferencia es un a´tomo de hidr´ ogeno, metilo, etilo, butilo, un a´tomo de cloro, un a´tomo de bromo o un a´tomo de fluor. R5 es preferiblemente carboxilo, metoxi-carbonilo o etoxi-carbonilo.

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El compuesto de la presente invenci´on abarca los que tienen un carbono asim´etrico y existen como estereois´omeros. Estos compuestos pueden resolverse en los is´omeros m´as puros por m´etodos convencionales.

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Los ejemplos de las sales farmac´euticamente aceptables del derivado del ´acido quinolin-3-ac´etico de la f´ ormula (I) incluyen sales de metales alcalinos tales como el litio, sodio y potasio, sales de metales alcalinot´erreos tales como el calcio, magnesio y berilio, sal de aluminio y sales org´anicas tales como las de trietil-amina y piridina. Compuestos representativos de la f´ ormula (I) de la presente invenci´on son los siguientes: 1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo

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´acido 1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 35

´acido 1-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 1-(4,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 1-(6,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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´acido 1-(4,5,7-tricloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 1-(4,5-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo 45

´acido 1-(5,7-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 1-(4,7-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 1-(6,7-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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1-(4-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 1-(5-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 55

´acido 1-(7-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 1-(4-cloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 1-(5-cloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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´acido 1-(7-cloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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ES 2 130 403 T3 1-(4-bromo-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo acido 1-(5-bromo-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ 5

acido 7-cloro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ ´acido 6-cloro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico acido 6-fluoro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´

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7-fluoro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo acido 5-fluoro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ 15

1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-5-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo acido 1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ acido 1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-7-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´

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1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-7-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo acido 5-cloro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ 25

acido 6-cloro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ acido 7-cloro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ 8-cloro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo

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acido 5-fluoro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ ´acido 6-fluoro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 35

acido 7-fluoro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ 8-fluoro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo acido 1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-5-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´

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´acido 1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo 45

1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-7-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo acido 5-bromo-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ ´acido 6-bromo-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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7-bromo-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo acido 6-etil-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ 55

7-etil-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo acido 5-etil-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ ´acido 6-etil-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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acido 7-etil-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´

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ES 2 130 403 T3 ´acido 6-butil-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 7-butil-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo 5

´acido 5-bromo-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 6-bromo-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 7-bromo-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo

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´acido 6-cloro-1-(4,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 7-cloro-1-(4,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 15

´acido 5-cloro-1-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 6-cloro-1-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 7-cloro-1-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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´acido 6-fluoro-1-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 7-fluoro-1-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo 25

´acido 1-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´ etico ´acido 1-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-7-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´ etico ´acido 6-cloro-1-(6,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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7-cloro-1-(6,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 6-fluoro-1-(6,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 35

´acido 1-(6,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´ etico 1-(6,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 6-cloro-1-(4-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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7-fluoro-1-(4-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 1-(4-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 45

1-(4-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-7-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 6-cloro-1-(5-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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´acido 7-cloro-1-(5-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 6-fluoro-1-(5-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 55

1-(5-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 6-metil-1-(4,5,7-tricloro-benzotiazol-2-il)metil-7-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

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6-cloro-1-(4,5-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo 7-cloro-1-(4,5-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de metilo 6

ES 2 130 403 T3

acido 7-fluoro-1-(4,5-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ acido 1-(4,5-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-7-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ 5

1-(5,7-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 7-cloro-1-(4-cloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 10

acido 6-fluoro-1-(4-cloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ ´acido 6-fluoro-1-(5-cloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico acido 1-(5-cloro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´

15

´acido 7-cloro-1-(4-bromo-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico acido 6-fluoro-1-(4-bromo-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ 20

acido 6-cloro-1-(5-bromo-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ ´acido 1-(5-bromo-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo

25

acido 1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ ´acido 1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 30

´acido 1-(5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 1-(4,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 1-(6,7-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

35

´acido 1-(4,5,7-tricloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 1-(4,5-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo 40

acido 1-(5,7-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ ´acido 1-(4,7-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico acido 1-(6,7-dicloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´

45

1-(4-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 1-(5-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 50

acido 1-(7-fluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ ´acido 1-(4-cloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico acido 1-(5-cloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´

55

´acido 1-(7-cloro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 1-(4-bromo-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo 60

´acido 1-(5-bromo-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico acido 7-cloro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´ 7

ES 2 130 403 T3

´acido 6-cloro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 6-fluoro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 5

7-fluoro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 5-fluoro-1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 10

1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico

15

1-(4,5,7-trifluoro-benzotiazol-2-il)metil-7-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo ´acido 5-cloro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 20

´acido 6-cloro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico ´acido 7-cloro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-ac´etico 8-cloro-1-(4,5-difluoro-benzotiazol-2-il)metil-2-oxo-1,2-dihidro-1H-quinolin-3-il-acetato de etilo.

25

El procedimiento para producir el compuesto de la f´ ormula (I) de la presente invenci´on se describe con detalle en lo que sigue. Un compuesto de la f´ ormula (II) 30

(II)

35

40

en la que R4 , R5 y la l´ınea de trazos tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo [preferiblemente, una sal farmac´ euticamente aceptable del derivado del a´cido quinolin-3-ac´etico de la f´ ormula (I)], se hace reaccionar con un compuesto de la f´ ormula (III) 45

(III) 50

55

en la que R1 , R2 y R3 tienen el significado definido anteriormente, o una de sus sales de adici´on de a´cido, en un disolvente adecuado. La reacci´ on tiene lugar en presencia o en ausencia de un disolvente. La presente reacci´on se realiza preferiblemente en presencia de un ´acido fuerte tal como el a´cido clorh´ıdrico o el ´acido sulf´ urico.

60

Despu´es de la reacci´on, el compuesto obtenido puede someterse a hidr´ olisis en presencia de una base o de un a´cido, si es necesario.

8

ES 2 130 403 T3 Como se mencion´ o arriba, la reacci´on citada se realiza en presencia o en ausencia de un disolvente. Los ejemplos del disolvente que puede usarse en esta reacci´ on, incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y propanol. En este caso, la reacci´ on tiene lugar a una temperatura de 20 a 200◦C, preferiblemente desde 60◦C a una temperatura de reflujo. 5

Cuando no se usa disolvente, el compuesto de la f´ ormula (II) o una de sus sales (sal de potasio, etc.) puede hacerse reaccionar con una sal de adici´ on de a´cido (hidrocloruro, etc.) de la f´ ormula (III), fundi´endolos a una temperatura de 90 a 250◦ C, preferiblemente de 130 a 180◦ C.

15

Los ejemplos de la base preferible para su uso en la hidr´ olisis, incluyen hidr´ oxidos de metales alcalinos, tales como el hidr´ oxido de sodio y el hidr´ oxido de potasio, y carbonatos de metales alcalinos, tales como el carbonato de sodio y el carbonato de potasio. Como ´acidos, se prefieren a´cidos org´anicos como el ´acido f´ ormico, ´acido ac´etico, ´acido propi´ onico, a´cido trifluoro-ac´etico, ´acido benceno-sulf´ onico y ´acido p-tolueno-sulf´ onico; y a´cidos inorg´ anicos tales como el ´acido clorh´ıdrico, a´cido bromh´ıdrico, a´cido sulf´ urico y a´cido fosf´ orico.

20

La hidr´ olisis se realiza generalmente en un disolvente convencional que no afecte de modo perjudicial a la reacci´on, tal como el agua, acetona, dioxano, diclorometano, metanol, etanol, propanol, piridina o N,N-dimetil-formamida, o una mezcla de los mismos. Si la base o a´cido que va a usarse en esta reacci´on es un l´ıquido, ´este puede emplearse como disolvente.

10

La temperatura de reacci´ on no est´ a sometida a ninguna limitaci´ on particular, y la reacci´ on tiene lugar en condiciones de enfriamiento o de calentamiento. 25

El compuesto de partida de la f´ ormula (II) anterior se obtiene por reacci´ on de un compuesto de la f´ ormula (IV)

30

(IV)

35

en la que R4 , R5 y la l´ınea de trazos tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo [preferiblemente, una sal similar a la sal farmac´euticamente aceptable del derivado del a´cido quinolin-3ac´etico de la f´ormula (I)], con un compuesto de la f´ ormula (V) 40

Z CH2 CN

(V)

en la que Z es un ´atomo de hal´ ogeno (ejemplificado por los mencionados anteriormente). La reacci´ on se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada, en atm´osfera de un gas inerte, si es necesario. 45

50

55

60

Los ejemplos de la base mencionada arriba incluyen bases inorg´ anicas tales como los hidruros de metales alcalinos (por ejemplo, hidruro de sodio), hidruros de metales alcalinot´erreos (por ejemplo, hidruro de calcio), hidr´ oxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidr´ oxido de sodio, hidr´ oxido de potasio), carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio), carbonatos de hidr´ ogeno y metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de hidr´ ogeno y sodio, carbonato de hidr´ ogeno y potasio), alc´ oxidos de metales alcalinos (por ejemplo, met´oxido de sodio, et´ oxido de sodio, t-but´ oxido de potasio), y sales de metales alcalinos de ´acidos alcanoicos (por ejemplo, acetato de sodio). El a´tomo de hal´ ogeno, tal como se usa en la presente invenci´on, es, de modo particularmente preferible, un a´tomo de cloro o un a´tomo de bromo. El gas inerte est´ a ejemplificado por el arg´ on y el nitr´ ogeno. La reacci´on antes mencionada se realiza, por lo general, en diversos disolventes convencionales que no ejerzan una influencia adversa sobre la reacci´on, tales como el diclorometano, metanol, etanol, propanol, piridina, N,N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano, dimetil-sulf´ oxido, o una mezcla de los mismos. Son particularmente preferidos la N,N-dimetil-formamida, el tetrahidrofurano y el dimetil-sulf´ oxido. Aunque la temperatura de reacci´ on no est´ a particularmente limitada, se sit´ ua en el intervalo de 0 a 150◦ C, preferiblemente desde la temperatura ambiente a 100◦ C.

9

ES 2 130 403 T3 El compuesto de partida de la f´ ormula (III) es conocido o puede producirse f´ acilmente por un m´etodo conocido [Journal of Medicinal Chemistry, 34, 108-22 (1991)].

5

10

El compuesto de partida de la f´ ormula (IV) es conocido o puede producirse f´acilmente por un m´etodo conocido [Journal of American Chemical Society 77, 5932-33 (1955), Z. Naturforsch., Parte B, 28, 551-53 (1973)]. El compuesto de la presente invenci´on as´ı producido puede separarse y purificarse por un m´etodo convencional, tal como la extracci´on, precipitaci´ on, cromatograf´ıa de fraccionamiento, reparto, cristalizaci´ on y recristalizaci´on. El compuesto de la presente invenci´on as´ı producido puede convertirse en una sal farmac´euticamente aceptable, seg´ un se desee, por un m´etodo convencional.

15

El ensayo farmacol´ogico permite poner de manifiesto la eficacia del compuesto de la f´ormula (I) de la presente invenci´on, y los resultados se dan a continuaci´on. Resultados similares se obtuvieron tambi´en respecto a los compuestos de la presente invenci´ on que no est´ an aqu´ı ejemplificados. 1) Acci´ on inhibidora de la aldosa reductasa

20

Preparaci´ on de la enzima

25

Un producto est´andar de la enzima aldosa reductasa se prepar´o a partir del cristalino de cerdos, de acuerdo con el m´etodo de S. Hayman et al. [Journal of Biological Chemistry, 240, 877-82 (1965)]. De acuerdo con este m´etodo, los cristalinos de cerdos, almacenados en estado congelado a -80◦C, se homogeneizaron con agua destilada y se centrifugaron a 10.000 × g, durante 15 min. El sobrenadante se prepar´ o en una soluci´ on de sulfato de amonio al 40 %, y se someti´ o a centrifugaci´on a 10.000 × g durante 10 min. El sobrenadante obtenido se dializ´ o a lo largo de la noche frente a una soluci´ on de cloruro de sodio 0,05 M, para dar una soluci´ on dializada, que se utiliz´ o como producto est´andar de la enzima.

30

Determinaci´ on de la actividad

35

La actividad de la aldosa reductasa se determin´o por el m´etodo antes mencionado de S. Hayman et al. De acuerdo con este m´etodo, la soluci´on de enzima arriba mencionada (25 µl) y una soluci´ on del f´ armaco (25 µl) en DMSO al 1 %, a diversas concentraciones, se a˜ nadieron a un tamp´ on de fosfato 40 mM (200 µl, pH 6,2), que contiene concentraciones finales de sulfato de litio 0,4 M, NADPH 0,1 mM (fosfato de nicotinamida-adenina-dinucle´otido del tipo reducido) y aldeh´ıdo diglic´erico 3 mM como sustrato. La mezcla se dej´o reaccionar a 25◦ C, durante 2 min, y los cambios en la absorbancia a 340 nm se determinaron con COBAS FARA II (fabricado por Roche).

40

45

50

Los cambios en la absorbancia cuando se a˜ nadi´ o DMSO al 1 % en lugar de la soluci´ on del f´ armaco se tomaron como 100 %, y sobre esta base se calcul´ o la concentraci´on de inhibici´ on al 50 % (IC50 ), que se ofrece en la Tabla I. on del compuesto de la presente invenci´on que inhibe En dicha Tabla, IC50 (M) muestra la concentraci´ al 50 % la actividad de la aldosa reductasa. El n´ umero del f´armaco del ensayo corresponde al n´ umero del Ejemplo que se mencionar´ a m´as adelante. El compuesto A es el a´cido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil3-tioxo-2H-1,4-benzoxacin-4-ac´etico, descrito en la Publicaci´on de Patente Japonesa no Examinada N◦ 107970/1988. TABLA 1 F´ armaco del ensayo

55

60

Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo

11 12 17 19 20

IC50 (M) 9,0 1,3 1,1 1,2 9,4

Compuesto A 10

× × × × ×

10−9 10−8 10−8 10−8 10−9

2,1 × 10−8

ES 2 130 403 T3 2) Acci´ on inhibidora sobre la acumulaci´ on de sorbitol en los tejidos de ratas con diabetes experimental

5

10

15

Ratas Sprague-Dawley (ratas macho, de 6 semanas de edad, 5 a 6 por grupo) se mantuvieron ayunas durante 18 horas y se inyectaron con estreptozotocina (SIGMA, 60 mg/kg), bajo los efectos del ´eter, a trav´es de la vena de la cola, para preparar ratas con diabetes. El compuesto se administr´ o por v´ıa oral al cabo de 4, 8 y 24 horas de la inyecci´ on de estreptozotocina, a raz´on de 10 mg/kg, en forma de suspensi´ on en carboximetil-celulosa al 0,5 %. Durante la administraci´on, las ratas tuvieron acceso libre al alimento y al agua, y se determin´ o el contenido de sorbitol en los tejidos (eritrocitos, nervio ci´atico, cristalino), 3 horas despu´es de la administraci´on, siguiendo el m´etodo enzim´atico de H.Y. Bergmeyer et al. [Methods of Enzymatic Analysis, vol.3, 1323-30 (1974)], utilizando SDH (sorbitol deshidrogenasa) y NAD (β-nicotinamida-adenina-dinucle´ otido). Los resultados se expresan en porcentaje ( %) referido al valor de un grupo de control, al que se administr´ o soluci´on de carboximetilcelulosa al 0,5 % (el disolvente), en lugar del compuesto; este valor se tom´ o como 100 %. Los resultados se presentan en la Tabla 2. TABLA 2 Compuesto

20

del ensayo

25

Acumulaci´on de sorbitol ( %)1 eritrocitos

nervio ci´atico

cristalino

Ejemplo 11 Ejemplo 12 Ejemplo 17

15,6∗∗ 0,0∗∗ 31,2∗∗

0,0∗∗ 0,0∗∗ 0,5∗∗

50,7∗∗ 78,8 46,9∗∗

Compuesto A (30 mg/kg)

53,7∗∗

54,9∗∗

87,3

30

35

1

El control se tom´o como 100 %

∗

Ensayo de intervalo m´ ultiple de Tukey, p