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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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˜ ESPANA

//(A61K 38/18 A61K 33:26) (A61K 38/18 A61K 31:295 A61P 43:00)

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 96932503.4 kFecha de presentaci´on: 12.09.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 851 762 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 08.07.1998

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54 T´ıtulo: Preparaciones combinadas farmac´ euticas que contienen eritropoyetina y preparaciones de

hierro.

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73 Titular/es: Roche Diagnostics GmbH

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72 Inventor/es: Lehmann, Paul

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74 Agente: Isern Jara, Jorge

30 Prioridad: 14.09.1995 DE 195 35 571

68298 Mannheim, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

ES 2 174 107 T3

01.11.2002

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.11.2002

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Preparaciones combinadas farmac´euticas que contienen eritropoyetina y preparaciones de hierro. Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere a preparados de combinaciones farmac´euticas que contienen eritropoyetina y preparados de hierro. En particular, estos preparados son utilizados para el tratamiento de pacientes con anemia o hemodi´ alisis. Objeto de la presente invenci´ on es un preparado de una combinaci´ on farmac´eutica que comprende 2.000-7.000 U de eritropoyetina humana recombinante (rhEPO) y 1-20 mg de una cantidad equivalente de iones de hierro de un preparado de hierro fisiol´ ogicamente tolerable, en donde la rhEPO y el preparado de hierro pueden estar presentes en formas de administraci´ on separadas o en una forma de administraci´ on integrada. El uso de la eritropoyetina recombinante en la terapia de los pacientes que padecen de anemia, particularmente la anemia inducida por la transfusi´ on en pacientes de hemodi´ alisis, ya es bien conocido. La anemia en las enfermedades cr´onicas es la segunda forma de anemia m´ as frecuente en todo el mundo. En anemias provocadas por una eritropoyesis reducida en la m´edula o´sea o por des´ordenes en la reutilizaci´on del hierro, la reducida nueva producci´on de los eritrocitos es la caracter´ıstica prominente. Con un retroceso diario en la regeneraci´on de los eritrocitos de aproximadamente 1 %, la anemia puede ser detectada cl´ınicamente s´olo despu´es de 1-3 semanas. El requerimiento de hierro diario en la eritropoyesis normal es de 25 mg. S´olo aproximadamente 1 mg del mismo es provisto por los recursos de la dieta, el requerimiento mayor normalmente es satisfecho por la reutilizaci´on del hierro de la hemoglobina despu´es de la degradaci´ on de los eritrocitos envejecidos. En las enfermedades cr´ onicas, la liberaci´ on del hierro de las c´elulas reticulares es reducida masivamente. El hierro es mantenido en el sistema ret´ıculo-endotelial y ya no est´a disponible para la eritropoyesis. Por ello se habla de una “deficiencia interior de hierro” por lo cual la activaci´ on de los mecanismos normales de compensaci´on es incompleta. Una reticulocitopenia y la falta de hiperplasia de la eritro-poyesis, lo cual es necesario para compensar la anemia, son t´ıpicas. La reducida secreci´on o actividad de la eritro-poyetina puede ser un factor patog´enico adicional. Por ejemplo, un cambio significativo en el metabolismo del hierro podr´ıa ser la falta de una formaci´on compensatoriamente incrementada de la transferrina. Por consiguiente, el desorden b´ asico radica en la falta de liberaci´ on del hierro desde los dep´ ositos del hierro (en las c´elulas ret´ıculoendoteliales) en el plasma (y por consiguiente, tambi´en en el eritron), por lo cual los mecanismos normales de compensaci´on no son activados. La administraci´on de la eritropoyetina recombinante es utilizada en terapia para conseguir un incremento significativo del n´ umero de eritrocitos. En la qu´ımica cl´ınica, la concentraci´on de fe2

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rritina en suero es determinada para el diagn´ostico de la anemia y los des´ordenes en el metabolismo del hierro. En el caso de que una deficiencia real de hierro est´e presente adem´as de la anemia de las enfermedades cr´ onicas, la ferritina no se incrementa (en la mayor´ıa de los casos la misma permanece por debajo de 90-95 ng/ml). Cuando las se˜ nales cl´ınicas de infecci´on, inflamaci´ on o una enfermedad maligna tambi´en est´an presentes, este valor indica una combinaci´ on de deficiencia de hierro y anemia acompa˜ nado por una enfermedad cr´ onica. Puesto que la ferritina del suero en tales enfermedades tambi´en puede reaccionar en el sentido de una prote´ına de fase aguda, la utilizaci´on de diagn´ ostico de la ferritina de los eritrocitos puede ser mejorado. El hierro total del cuerpo humano es de aproximadamente 3,5 g en los hombres y de 2,5 g en las mujeres. El hierro se encuentra en el metabolismo activo y en los compartimientos de almacenamiento. En el conjunto activo de un hombre, se encuentra un promedio de 2.100 mg en la hemoglobina, 200 mg en la mioglobina, 150 mg en las enzimas de los tejidos (de la sangre y diferentes de la sangre), y 3 mg en el compartimiento de transporte del hierro. En los tejidos, el hierro es almacenado intracelularmente como ferritina (700 mg) y hemosiderina (300 mg). Puede existir un desorden patofisiol´ ogico en la bio-disponibilidad del hierro, de modo que la absorci´on del hierro en el cuerpo se reduzca. De estos, aproximadamente 10 mg est´a disponibles diariamente por medio de la alimentaci´on, y s´olo aproximadamente 1 mg es resorbido por un adulto. En el caso de una deficiencia de hierro, la resorci´on se incrementa, pero raramente en m´as de 5-6 mg a menos que se suministre hierro adicional. El mecanismo preciso de la resorci´on para el hierro a´ un no se conoce bien. La regulaci´ on es efectuada decisivamente por las c´elulas de la mucosa intestinal. La se˜ nal recisiva para la mucosa parece ser el contenido de hierro total del cuerpo. Se demostr´ o que la concentraci´ on de ferritina en suero est´a en una correlaci´on inversa con la cantidad de hierro absorbido. El hierro es transferido a la transferencia por las c´elulas de la mucosa intestinal. Esta prote´ına para el transporte del hierro tiene dos sitios de uni´ on del hierro. La misma es sintetizada en el h´ıgado. Por consiguiente, existe un mecanismo por el cual el hierro es tomado por las c´elulas (por ejemplo, la mucosa intestinal, los macr´ofagos) y suministrado a los receptores de la membrana espec´ıficos de los eritro-blastos, las c´elulas de la placenta o las c´elulas del h´ıgado. Por medio de la endocitosis, el complejo del receptor de hierro/transferrina se introduce a las c´elulas precursoras de los eritrocitos en donde el hierro se hace pasar sobre las mitocondrias. All´ı, la hemoglobina es formada a partir del hierro y la protoporfirina. El hierro que no es necesario para la eritropoyesis es transportado a dos tipos de grupos de almacenamiento por la transferrina. El grupo m´as importante lo constituye la ferritina. Esta es una clase heterog´enea de prote´ınas que encierran un n´ ucleo de hierro. La misma es soluble y representa la forma de almacenamiento activa en

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el h´ıgado (hepatocitos), la m´edula o´sea, el bazo (macr´ofagos), eritrocitos y en el suero (aproximadamente 100 ni/ml). El grupo de la ferritina del tejido es altamente l´ abil y r´ apidamente disponible en el caso de que el hierro sea requerido. La ferritina del suero circulante proviene del sistema ret´ıculo-endotelial, y su concentraci´ on circulante va paralela a aquella del hierro total del cuerpo (cada ni/ml corresponde a 8 mg de la reserva de hierro). En el caso de pacientes de hemodi´alisis, el requerimiento del hierro de los pacientes tratados con rhEPO se encontr´o que es muy considerable. Por regla general una terapia adicional del hierro es llevada a cabo con estos pacientes a causa de que la EPO puede desarrollar su efecto o´ptimo solamente en el caso de que los correspondientes dep´ ositos de hierro del cuerpo sean llenados tanto como sea posible. Hasta la fecha, ha sido com´ un administrar dosis elevadas de preparaciones de hierro para llenar los dep´ ositos de hierro tanto como sea posible. Sin embargo, las dosis excesivas de preparaciones del hierro tambi´en puede ocasionar efectos secundarios indeseables en pacientes. En particular, la aplicaci´ on intravenosa de las preparaciones de hierro no es segura en t´erminos fisiol´ogicos debido a la toxicidad extrema de los iones de hierro. En los pacientes en donde la situaci´ on de las reacciones al´ergicas es bien conocida, por ejemplo en los pacientes asm´aticos, el uso de ciertas preparaciones de hierro es incluso desaconsejable, por regla general. La estimaci´on del nivel de llenado de los dep´ ositos de hierro es posible mediante la determinaci´on de la ferritina de la prote´ına y por la determinaci´ on de la saturaci´on de la transferrina (M. Wick, W. Pongerra, P. Lehmann, “Eisenstoffwechsel, Diagnose und Therapie der An¨ amien” (“Metabolismo del hierro, diagnosis y Terapia de las anemias”), pp. 5-14, 38-55, 65-80, 94-98, tercera edici´ on ampliada, Septiembre de 1996, Editorial Springer, Viena, Nueva York, en donde la saturaci´ on de la transferrina representa el flujo de hierro desde los dep´ ositos hasta la m´edula o´sea, mientras que el valor de la ferritina en suero es una medida del hierro almacenado. Los dep´ ositos del hierro se consideran “llenos” cuando la ferritina en suero es > 150 µg/l y una saturaci´on de la transferrina de > 20 % est´a presente. P. Gr¨ utzmacher et al., en Clinical Nephorology, Vol. 38, N 1, 1992, pp. 92-97, describen que la respuesta m´ axima a la terapia de la EPO puede ser asumida bajo estas condiciones. En el presente, se habla de una “fase de correcci´on” y una “fase de mantenimiento” en la terapia del hierro de los pacientes de di´alisis tratados con EPO. Durante la fase de correcci´on, las preparaciones de hierro son administradas a dosificaciones tan elevadas como sea posible para rellenar los dep´ ositos de hierro tan r´ apidamente como sea posible. Es conveniente que la aplicaci´on de preparaciones de hierro adecuadas se efect´ ue entonces por medio de una inyecci´on intravenosa del bolo. Los dep´ ositos de hierro son entonces “mantenidos llenos” durante la fase de mantenimiento utilizando dosificaciones de hierro inferiores. La aplicaci´on de preparaciones de hierro adecuadas en esta fase ya no se efect´ ua como

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una inyecci´on r´ apida del bolo, sino en forma de preparaciones de infusi´ on habituales, o bien mediante administraci´ on oral. El requerimiento de hierro de los pacientes de hemodi´ alisis tratados con rhEPO puede ser muy considerable tanto en la fase de correcci´on como en la fase de mantenimiento. Para sintetizar 1 g/dl de hemoglobina durante la fase de correcci´on, se necesitan 150 mg del hierro, los cuales son suministrados ya sea a partir de dep´ ositos de hierro end´ ogenos o deben ser suministrados ex´ogenamente. De forma similar, existe un mayor requerimiento de hierro durante la fase de mantenimiento, a causa de que cada tratamiento de los pacientes con hemodi´alisis ocasiona una peque˜ na p´erdida de sangre. Durante un per´ıodo de un a˜ no, la p´erdida de hierro se estima que va a ser de aproximadamente 1.000 mg de hierro (3 mg/d´ıa). Tal p´erdida solamente puede ser equilibrada a largo plazo por medio de la ruta ex´ ogena. En principio, las formas de administraci´ on oral e intravenosa est´ an disponibles para este prop´ osito. Puesto que la resorci´ on del hierro oral es de s´olo aproximadamente 1 mg/d´ıa y menor que 3 mg/d´ıa bajo condiciones extremas (con una administraci´ on oral de aproximadamente 300 mg de Fe(III)/d´ıa, la aplicaci´on intravenosa de cantidades m´as grandes de hierro es preferida cada vez m´as. En el mercado farmac´eutico alem´an se dispone por el momento de dos preparaciones de hierro aplicables por v´ıa intravenosa. Se trata de los f´ armacos “Ferrlecit” y “Ferrum Vitis”. El Ferrlecit es un complejo de glauconita de hierro (III), mientras que “Ferrum Vitis” es un complejo de sacarato de hidr´ oxido de hierro (III). Realmente, los m´ ultiples problemas de una terapia de hierro oral a largo plazo, de dosificaci´ on elevada, pueden ser solventados con relativa facilidad utilizando la aplicaci´on subcut´ anea, intravenosa de hierro (III) durante el tratamiento de la hemodi´ alisis, a causa de que existe un acceso subcut´ aneo, intravenoso, seguro, y se pueden efectuar las inyecciones sin sobrecarga adicional para el paciente. En a˜ nos recientes, este procedimiento ha sido uno de los de uso m´ as extendido en base a que se dispone de unas formas de administraci´ on con relativamente pocos efectos secundarios con las preparaciones de “Ferrlecit” y “Ferrum Vitis”. Mientras tanto, sin embargo, se detectaron algunos efectos secundarios en asociaci´on con la terapia de Ferrlecit en la transfusi´ on de la sangre ant´ ologa, y la indicaci´ on para la terapia de Ferrlecit parenteral fue restringida significativamente. Ahora se dirige la atenci´ on a las posibles reacciones circulatorias que var´ıan en cuanto al colapso y a la posible aparici´ on de reacciones anafil´ acticas. Adem´as, se ha fijado la dosis diaria m´ axima permitida, en 2 ampollas de 5 ml, que corresponden a 125 mg de hierro. Por consiguiente, la administraci´on intravenosa de ambas preparaciones de hierro no es trivial, a causa de que se deben esperar efectos secundarios en la aplicaci´on de ambos f´ armacos que va a ser siempre mayor cuando tengan que ser inyectadas con relativa rapidez cantidades m´ as grandes. Adem´ as, la administraci´ on intravenosa de las preparaciones del hierro puede provocar problemas hasta reacciones de fase aguda cuando 3

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la dosis del hierro es demasiado elevada o es administrada sin la determinaci´ on o´ptima con respecto a la dosis de EPO. Obviamente, las dosificaciones elevadas de hierro que tienen que ser administradas a los pacientes de di´alisis tratados con EPO, son desventajosas. El riesgo de infarto card´ıaco aumenta y tambi´en, el riesgo de desarrollar la cirrosis por hierro aumenta significativamente. En el marco del tratamiento de pacientes con di´ alisis, un suministro adecuado del hierro as´ı como un m´etodo adecuado para determinar la deficiencia del hierro, tienen una utilidad terap´eutica considerable a causa de que la insuficiente disponibilidad del hierro es una de las razones principales para una insuficiente efectividad de la EPO o respectivamente una resistencia de la EPO, respectivamente. Las dosificaciones excesivamente elevadas de las preparaciones que contienen hierro tambi´en pueden conducir a intoxicaciones por el hierro. El hierro elemental tiene un efecto t´oxico sobre el tracto gastrointestinal, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central. La dosis letal oral del hierro elemental var´ıa entre 200 y 250 mg/Kg. Las tabletas de hierro utilizadas m´ as frecuentemente son el sulfato ferroso (que contiene aproximadamente 20 % de hierro elemental), fumarato ferroso (que contiene aproximadamente 30 % de hierro elemental) o glauconita ferroso (que contiene aproximadamente 10 % de hierro elemental). Existen cuatro estadios t´ıpicos de intoxicaci´on por el hierro: El estadio I (dentro de las primeras 6 horas despu´es de la intoxicaci´on): pueden aparecer v´omito, diarrea, hiperexcitabilidad, dolor de est´omago, ataques, apat´ıa y coma. Las irritaciones de la mucosa gastrointestinal pueden conducir a gastritis hemorr´ agica. Pueden ocurrir taquipnea, taquicardia, hipotensi´ on, choque, coma y acidosis metab´olica a niveles elevados de hierro en suero. En el estadio II (dentro de las primeras 10-14 horas despu´es de la intoxicaci´on): dentro de un per´ıodo de latencia el cual puede durar hasta 24 horas, existe una aparente mejora. En el estadio III (12-48 horas despu´es de la intoxicaci´on): puede presentarse un shock, la hipoperfusi´ on y la hipoglicemia. Los niveles de hierro en suero pueden ser normales. Pueden ocurrir lesiones en el h´ıgado con GPT elevada, fiebre, leucocitosis, coagulaci´on alterada, inversi´on T en el ECG, orientaci´on alterada, inquietud, apat´ıa, tendencia a ataques, coma, shock, acidosis, y la muerte. En el estadio IV (2-5 semanas m´as tarde): pueden presentarse en primer plano posibles complicaciones debidas a las obstrucciones del p´ıloro, el antrum u otras obstrucciones intestinales, una cirrosis hep´atica o lesiones en el sistema nervioso central. El objeto de la invenci´on fue proporcionar una preparaci´ on combinada de una eritropoyetina humana recombinante y una preparaci´on de hierro que contiene una cantidad de EPO e iones de hierro, la cual es ajustada en forma o´ptima para la terapia de los trastornos del metabolismo del hierro. En particular, los riesgos demostrados y especialmente las reacciones en la fase aguda van a ser evitados por medio de las preparaciones combinadas. En los pacientes que son tratados con 4

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rhEPO, va a lograrse un efecto ´optimo de la EPO y se va a evitar la resistencia a la EPO. La preparaci´ on combinada de la invenci´ on comprende 2.000-7.000 U de rhEPO y 1-20 mg de una cantidad equivalente de iones de hierro de una preparaci´ on de hierro tolerable fisiol´ ogicamente, particularmente un complejo de Fe(II) o Fe(III), en donde la rhEPO y la preparaci´ on de hierro est´an presentes como preparaciones combinadas. En el significado de la presente invenci´on, el t´ermino “preparaciones combinadas” debe ser entendido que se refiere no solamente a aquellos envasados de f´ armacos en donde la EPO y la preparaci´on de hierro se formulan conjuntamente en una unidad de envasado lista para su venta (el llamado envase combinado), sino tambi´en aquellos envasados de f´ armacos los cuales contienen o bien una cantidad adecuada de EPO o una cantidad adecuada de una preparaci´ on de hierro en forma de una preparaci´ on u ´nica, en donde las preparaciones u ´ nicas son formuladas con respecto a la cantidad de los ingredientes de tal forma que sea posible en el sentido de la invenci´ on efectuar la administraci´on combinada con la otra correspondiente preparaci´ on. En estos casos, los fabricantes farmac´euticos o los importadores del f´ armaco normalmente incluyen una circular del envase o empaque prescrito por la ley en muchos pa´ıses, el cual incluye las instrucciones o la informaci´ on sobre la administraci´ on combinada de las preparaciones u ´ nicas. Preferentemente, las preparaciones combinadas pueden estar presentes en una forma de administraci´ on integrada en donde las cantidades respectivas de EPO y preparaci´ on de hierro est´an presentes conjuntamente en un recipiente. En el sentido de la invenci´on, las formas de administraci´ on oral o parenteral entran en cuesti´ on como preparaciones de hierro. En principio, estas pueden ser preparaciones u ´nicas que contienen una sal de hierro tolerable fisiol´ ogicamente o un compuesto de un complejo de hierro como substancia activa, o tambi´en preparaciones combinadas las cuales, adem´ as de las preparaciones de hierro tolerables fisiol´ ogicamente, contienen adicionalmente substancias activas tales como vitaminas, a´cido f´ olico, cloruro de tiamina, riboflavina, piridoxina, a´cido asc´ orbico, nicotinamida, pantotenato de calcio, etc. Sales de hierro o compuestos de complejos de hierro tolerables fisiol´ ogicamente, son por ejemplo el sulfato de hierro (II), el fumarato de hierro (II), el citrato de hierro (III), el glauconita de hierro (II), el succinato de hierro (II), el cloruro de hierro (II), el complejo de sulfato de glicina y hierro (II), el aspartato de hierro (II), el complejo de glauconita de hierro (III) y sodio, el complejo de polimaltosa e hidr´ oxido de hierro (III), o el complejo de citrato f´errico sorbitol. En particular, las preparaciones de hierro preferidas son los complejos de Fe(III), especialmente aquellas que tienen un peso molecular de entre 30.000 y 100.000 D. Se prefiere particularmente el sacarato de Fe(III). Aqu´ı, las preparaciones de “Ferrum Vitis” disponible comercialmente (Neopharma Co., Alemania) puede ser utilizada. Con una dosificaci´ on baja de hierro de acuerdo con la invenci´on, es tambi´en posible utilizar complejos de hierro l´ abiles tales como el glauconita

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de hierro (p.m. de aproximadamente 1.000 D; Ferrlecit) en la preparaci´on combinada, aunque tales complejos de hierro l´abiles liberan cantidades relativamente grandes de hierro ionizado lo cual podr´ıa conducir a una toxicidad cuando se apliquen intravenosamente cantidades muy grandes. En adelante, cuando se hace referencia a la cantidad de la preparaci´ on de hierro se entiende b´ asicamente que va a ser la cantidad equivalente de iones de hierro, es decir, iones de Fe(II) o Fe(III) que va a ser aplicada. Por medio de esta estandarizaci´on, se puede calcular la cantidad de cualquier preparaci´on de hierro sobre la base de su peso molecular ya conocido. En el caso del glauconita de hierro(III) x 2 H2 O, por ejemplo, la cantidad de hierro es de 80,5 mg cuando se administra una cantidad de 695 mg de la preparaci´ on de hierro. Cuando se administran unos 280 mg del succinato de hierro (II) anhidro, por ejemplo, la cantidad de hierro es de 95,2 mg. En lugar de la prote´ına de rhEPO (comparar las especificaciones de patentes europeas EP 0.205.564; EP 0.411.678), las modificaciones de la prote´ına que tienen un peso molecular m´as elevado o m´ as bajo que 34.000 Da (peso molecular de la EPO urinaria), las isoformas de la enzima o de las prote´ınas con una glicosilaci´ on pueden tambi´en se utilizadas. Adem´as, en un principio, entran tambi´en en cuesti´on las prote´ınas derivadas de la secuencia de amino´acidos de la EPO natural con una longitud de 166 amino´ acidos, por medio de deleciones, substituciones o prolongaciones. Esencialmente, tales prote´ınas tienen propiedades fisiol´ ogicas comparables con la rhEPO. En particular, tales propiedades tienen propiedades biol´ ogicas que inducen que la m´edula osea incremente la producci´ on de reticulocitos y c´elulas rojas de la sangre y/o incrementa la s´ıntesis de hemoglobina o la absorci´ on de hierro. En lugar de estas prote´ınas, tambi´en se pueden utilizar substancias de peso molecular bajo, las cuales son denominadas imitaciones de la EPO y se unen al mismo receptor biol´ ogico. Preferiblemente, estas imitaciones tambi´en pueden ser administradas por v´ıa oral. La cantidad que va a ser administrada de tales prote´ınas o irritaciones, se determina comparando las actividades biol´ ogicas de la EPO y estas substancias activas. Para el tratamiento de los pacientes de hemodi´ alisis, las preparaciones combinadas de acuerdo con la invenci´on contienen especialmente 3.000 a 7.000 U de rhEPO, particularmente 4.000 a 6.000 U de rhEPO, y preferiblemente en forma aproximada 5.000 U de rhEPO. Particularmente, la cantidad de iones de hierro es de 3-20 mg, preferiblemente 5-20 mg, con 10 mg que es preferido particularmente. Para el tratamiento de los pacientes de anemia, la dosis ´optima es de 2.000 a 4.000 U de rhEPO, preferiblemente en forma aproximada 3.000 U. En este caso, la cantidad de iones de hierro es de 3-15 mg, particularmente en forma aproximada 5 mg. En su combinaci´on las concentraciones de rhEPO y del complejo de hierro de acuerdo con la invenci´on permiten el ajuste y tratamiento ´optimo de la hemodi´alisis o de los pacientes con anemia y no ocasionan reacciones de fase aguda

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en la terapia intravenosa con hierro. El tratamiento utilizando la preparaci´ on combinada es efectuado de una vez a cinco veces, preferiblemente hasta cuatro veces a la semana, en donde la cantidad total por paciente no debe exceder 60 mg de iones de hierro por semana en el caso del tratamiento de pacientes con hemodi´ alisis. Cuando se trata la anemia, la cantidad total no debe exceder 20 mg de iones de hierro por semana. En la pr´ actica cl´ınica, la preparaci´ on combinada de acuerdo con la invenci´on es particularmente ventajosa porque la misma puede ser utilizada en las fases tanto de correcci´on como de mantenimiento de la terapia con hierro de los pacientes de hemodi´alisis sin provocar toxicidad. Hasta la fecha, se han administrado diferentes cantidades de hierro, en donde inicialmente, se han administrado dosificaciones inferiores de iones de hierro en la fase de correcci´on con respecto a las administradas en la fase de mantenimiento. Sorprendentemente, tal diferente dosificaci´on ya no es necesaria cuando se utilizan las preparaciones combinadas de acuerdo con la invenci´on. Las cantidades de la EPO y de la preparaci´ on de hierro son ajustadas mutuamente de una manera ´optima de tal modo que una diferenciaci´ on entre la dosis de mantenimiento y la dosis de correcci´on no es necesaria. De esta manera, se logra una mayor seguridad en el tratamiento de los pacientes con hemodi´ alisis o con anemia puesto que ya no existe una probabilidad de confusi´ on de la dosificaci´on o´ptima de la preparaci´on de hierro. Cuando se aplican las preparaciones combinadas, la rhEPO y el complejo de hierro pueden ser administrados en una llamada combinaci´on fija, es decir, en una formulaci´ on farmac´eutica u ´ nica que contiene ambos compuestos. Esta puede ser por ejemplo, una soluci´ on para inyecci´ on o respectivamente una soluci´on de infusi´ on o un liofilizado de la misma envasada, por ejemplo, en ampollas. Tal forma de administraci´on es ventajosa porque la EPO es estabilizada por el complejo de hierro durante la elaboraci´ on y almacenamiento de la forma de administraci´ on. En el caso de un liofilizado, la EPO ser´ a activada por el complejo de hierro despu´es de disolver el liofilizado. La combinaci´ on fija de ambas substancias activas en forma de un liofilizado tiene la ventaja adicional de una manipulaci´ on f´ acil y segura. El liofilizado es disuelto en la ampolla agregando veh´ıculos para inyecci´ on farmac´euticamente habituales y es administrado intravenosamente. La EPO y el complejo de hierro tambi´en pueden disponerse en forma de formulaciones farmac´euticas separadas. Por regla general, esto se efect´ ua utilizando una unidad envasado u ´nica que comprende dos recipientes, el primero es una forma adecuada de administraci´ on de la EPO (liofilizado, soluci´on para inyecci´ on o para infusi´on), y la segunda representa una forma adecuada de administraci´ on para la preparaci´ on de hierro. Esta combinaci´ on libre la cual puede ser dispuesta en una unidad de envasado u ´nica (envase del f´ armaco) es ventajosa porque cada paciente que va a ser tratado puede ser provisto individualmente de una cantidad de EPO y de preparaci´on de hierro, la cual puede ser asignada directamente. Adem´as, tales preparaciones combi5

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nadas ofrecen la ventaja de m´ as seguridad para el ´exito terap´eutico a causa de cada una de las cantidades ajustadas o´pticamente de las preparaciones u ´ nicas ha sido fijada, y la confusi´ on con otras preparaciones u ´ nicas disponibles comercialmente, ofrecidas con varias dosificaciones, est´a excluida en gran parte. Adem´ as, se debe tener en cuenta que las preparaciones de los f´armacos que tienen diferentes dosificaciones son comercializadas frecuentemente en varios pa´ıses debido a los requerimientos nacionales y por consiguiente, existe un riesgo elevado de confusi´ on de las varias relaciones de la cantidad de las substancias activas individuales (EPO complejo de hierro). Adem´ as, las preparaciones combinadas de acuerdo con la invenci´on minimizan el riesgo de una medicaci´ on con hierro err´oneamente excesiva, lo cual podr´ıa ocurrir posiblemente si las preparaciones de hierro convencionales a partir de los envases del f´armaco separados, son utilizadas junto con la administraci´on de la EPO. Las preparaciones combinadas de la invenci´on aseguran una terapia de confianza y un f´ acil manejo por el personal manipulador o en el marco de la automedicaci´on llevada a cabo por el paciente. En el presente caso, tambi´en es posible, por ejemplo, proporcionar una substancia activa como soluci´ on para inyecci´ on y la otra substancia activa (complejo de hierro) como forma de administraci´ on para la administraci´on oral. En el caso de que la substancia activa de EPO se suministre como un liofilizado, los envases de f´ armacos (envases combinados) contienen la cantidad apropiada de la EPO en ampolletas o ampollas de vidrio. La preparaci´on de hierro puede estar presente en forma s´ olida (comprimidos, polvos, granulados, liofilizado, etc.) O en forma l´ıquida en un recipiente separado. Adem´as, el envase combinado incluye preferiblemente una soluci´on de reconstituci´ on para disolver el liofilizado de la substancia activa ya sea sola o junto con la preparaci´ on de hierro s´ olida. En el caso de que la preparaci´ on de hierro est´e presente como una soluci´ on lista para su uso, la soluci´on puede ser mezclada junto con la soluci´on de EPO si las preparaciones de hierro y EPO van a ser aplicadas conjuntamente. En principio, la preparaci´ on de hierro tambi´en puede ser suministrada como un concentrado que va a ser agregado a las soluciones para infusi´ on convencionales, permitiendo una aplicaci´ on m´as lenta durante varias horas. En este caso, un volumen peque˜ no de la soluci´ on que contiene el complejo de hierro (aproximadamente 0,5-1,0 ml) es agregada a la soluci´on para la inyecci´on lista para su uso, de aproximadamente 500-1.000 ml. En el sentido de la invenci´on, otra posibilidad es disponer cada una de las preparaciones u ´nicas de las preparaciones de EPO y de hierro como un f´ armaco independiente, en donde las preparaciones u ´nicas son formuladas en una forma tal que contengan las cantidades requeridas de las substancias individuales para la combinaci´ on del complejo de hierro y la EPO de acuerdo con la invenci´on. Por regla general los envases del f´armaco incluyen los folletos de envase prescritos en donde est´an incluidas las indicaciones apropiadas para la administraci´on combinada de las preparaciones 6

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de hierro y/o de EPO en las cantidades requeridas. Las instrucciones apropiadas pueden ser incluidas tambi´en como una impresi´on de envasado sobre el envase del f´armaco (envase secundario) o sobre el medio de envase primario (ampolla, blister, etc.). Por ejemplo en el caso de un f´ armaco que contiene la EPO, con 2.000-7.000 unidades de EPO, por ejemplo, se dan instrucciones de que esta preparaci´on debe ser administrada precisamente junto con un complejo de hierro que contiene 1-20 mg de hierro. Viceversa, existen instrucciones para la administraci´ on combinada con 2.000-7.000 U de la EPO en el caso de las preparaciones de hierro. Las formas de administraci´ on farmac´eutica se preparan de acuerdo con los procedimientos convencionales bien conocidos en la tecnolog´ıa gal´enica utilizando adyuvantes farmac´euticos habituales. Cuando se lleva a cabo la terapia combinada que utiliza la preparaci´ on combinada de acuerdo con la invenci´on, la dosificaci´ on m´ axima por semana puede calcularse de un modo muy simple determinando los par´ ametros de diagn´ ostico para el status de hierro, particularmente los par´ ametros del hierro, la transferrina, la saturaci´on de la transferrina y la ferritina. Se ha encontrado que el ajuste del paciente durante las fases de correcci´on y de mantenimiento es ´optimo cuando la ferritina es 100-300 µg/l (que corresponden a un dep´ osito de hierro(III) de 800-1.200 mg), y la

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saturaci´on de la transferrina es de 20-40 %. De preferencia, la concentraci´on de la ferritina es por lo menos de 125 µg/l, particularmente por lo menos 150 µg/l, y hasta 270 µg/l como m´aximo, especialmente hasta 250 µg/l como nivel m´aximo. Ventajosamente, la concentraci´on del hierro es entre 10-20 µmol/dl (que corresponde a aproximadamente 56-112 µgg/dl) y la concentraci´on de la transferrina, entre 30-60 µmol/l (que corresponde a aproximadamente 240-480 mg/dl). La saturaci´ on de la transferrina est´ a definida como la relaci´ on de la concentraci´on del hierro en el suero/plasma con respecto a la concentraci´on de la transferrina del suero/plasma (multiplicado por un factor de correcci´ on de 1,41). La misma es un valor o cantidad no dimensional que no depende de la condici´ on de hidrataci´ on del paciente. La saturaci´on de la transferrina se calcula de acuerdo con la f´ormula: saturaci´on de la transferrina ( %) = (hierro [µg/dl] x 100)/(transferrina [mg/dl] x 1,41) El ajuste o´ptimo del paciente se logra cuando la relaci´ on de la saturaci´ on de la transferrina (en %) con respecto a la concentraci´on de la ferritina (en µg/l) var´ıa de 5-40 %. Este par´ ametro est´a definido como la saturaci´ on de la transferrina/ferritina (saturaci´ on de TfF). La misma se calcula de acuerdo con la f´ ormula: Saturaci´ on de TfF = (saturaci´ on de la transferrina en %) x 100/(ferritina [µg/l])

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El valor para este par´ ametro est´a preferiblemente en el intervalo de 10-40, particularmente en 15-25 [ % x 1/µg]. Por ejemplo, cuando se administran desde 1 hasta 6 ampollas, preferiblemente hasta 4 o´ 5 ampollas por semana (una ampolla contiene 2.0007.000 U de rhEPO y 1-20 mg de complejo de hierro), el ajuste o´ptimo del paciente se comprueba por diagn´ ostico utilizando estos par´ametros. Para excluir en forma segura los efectos secundarios indeseables, se mide el par´ ametro de la fase aguda CRP (5 mg/l ± 100 %) [CRP = prote´ına reactiva C] consider´ andose la CRP actualmente como el mejor marcador de la prote´ına de las reacciones inflamatorias. Adem´as, pueden determinarse los par´ ametros hep´ aticos GPT (glutamato piruvato transaminasa), GOT (glutamato oxalacetato transaminasa) y la γ-GT (gammaglutamiltransferasa), los cuales deben caer dentro de los siguientes intervalos: (determinaci´ on a 37◦C): GPT < 50 U/l; GOT: < 50 U/l; γ-GT < 40 U/l. El par´ ametro GPT figura actualmente en primer lugar en los diagn´ osticos hep´aticos. Adem´as, los par´ ametros de control hematol´ogico tales como el hematocrito (fracci´on de las c´elulas rojas de la sangre en el volumen total) o el aumento de los eritrocitos hipocr´omicos pueden ser utilizados opcionalmente. En el caso de que los par´ ametros de control muestren que se incrementan, la dosis semanal del hierro debe ser reducida, y debe administrarse rhEPO adicionalmente. En el caso de que los par´ametros de control, particularmente la saturaci´ on de la transferrina, muestren valores m´ as bajos, la administraci´on semanal de hierro debe ser incrementada. Sorprendentemente, se ha encontrado tambi´en en el sentido de la invenci´on que la predeterminaci´on de una dosis terap´eutica o´ptima, del paciente individual, de la EPO y de los iones de hierro para el tratamiento de la anemia, tambi´ en puede ser efectuada por la determinaci´ on de la TfR soluble (receptor de la transferrina). La dosis terap´eutica ´optima de la EPO y el hierro (III) se alcanza cuando la concentraci´ on de la TfF soluble deja de aumentar. Para asegurar que existe el suficiente hierro movilizable, la dosis de hierro i.v. y la administraci´ on de la EPO se incrementan alternativamente hasta que se alcanza una meseta o valor m´aximo. Esto corresponde a una concentraci´on de 1.500-2.000 µg/l de TfR. Cuando se conduce la terapia combinada utilizando la preparaci´ on combinada de la invenci´ on para tratar la anemia, la dosificaci´ on m´ axima por semana puede calcularse de una manera muy simple determinando los par´ ametros de diagn´ ostico, receptor de la transferrina (TfR), ferritina y la relaci´ on de TfR con respecto a la ferritina. Se ha encontrado que el paciente est´ a ´optimamente ajustado en las fases de correcci´on y mantenimiento, cuando la ferritina es 100-300 µg/l (que corresponde a un dep´ osito de hierro (III) de 400-1.200 mg), la TfR/ferritina es > 15 Es ventajoso que, la concentraci´on de TfR sea de 1.500-2.500 µg/l. La relaci´on de la concen-

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traci´on de TfR (en µg/l) con respecto a la ferritina (en µg/l) est´ a particularmente en el intervalo de 15-35, preferiblemente en valores superiores a 20. Por ejemplo, cuando se administran desde 1 hasta 6 ampollas, preferiblemente hasta 4 o´ 5 ampollas por semana (una ampolla contiene 3.000 U de rhEPO y 5 mg del complejo de hierro), el ajuste o´ptimo del paciente se comprueba por diagn´ ostico utilizando estos par´ametros. En este caso, estos no son pacientes con hemodi´alisis, en particular, sino pacientes sometidos a la terapia con preparaciones de EPO y/o de hierro debido a una anemia de otro origen. Para excluir en forma segura los efectos secundarios indeseables, se mide el par´ ametro de la fase aguda CRP (2-10 mg/l) [CRP = prote´ına de C reactivo). Adem´ as, puede determinarse el par´ ametro del h´ıgado GPT (glutamato piruvato transaminasa), el cual debe ser < 50 U/l a 37◦C as, pueden utilizarse (< 30 U/l a 25◦C). Adem´ opcionalmente los par´ametros de control hematol´ ogico tales como el hematocrito (reacci´on de las c´elulas rojas de la sangre en el volumen total) o el aumento de los eritrocitos hipocr´ omicos. Los reticulocitos pueden aumentar hasta un valor de hasta 15/1.000-30/1.000. La concentraci´ on t´ıpica de hemoglobina es de aproximadamente 1218 g/dl. En el caso de que la TfR soluble muestre un incremento m´as elevado, la dosis semanal de hierro debe ser incrementada hasta 35 mg. Si el TfR soluble muestra valores m´as bajos, la dosis de EPO por semana debe ser incrementada. La determinaci´on del status del hierro se efect´ ua analizando las muestras de los fluidos corporales (la sangre, el suero, la orina, etc.) de los pacientes en cuesti´on. Para la determinaci´ on del status del hierro, se determinan particularmente las concentraciones del hierro, la transferrina, la ferritina, el receptor de la transferrina, la saturaci´on de la transferrina, y la saturaci´on de la transferrina/ferritina. Con los pacientes de hemodi´ alisis, los par´ametros de la saturaci´ on del hierro, la transferrina, la ferritina y la transferrina son determinados preferiblemente de acuerdo con los m´etodos anal´ıticos comunes per se. En particular, la determinaci´ on del valor de la saturaci´ on de la transferrina/ferritina es relevante. En el caso de los pacientes con anemia que no ha sido provocada por hemodi´ alisis, la concentraci´on de la ferritina y la concentraci´ on del receptor de la transferrina se determinan todas como anteriormente. En particular, la determinaci´ on de la relaci´ on del receptor de la transferrina con respecto a la ferritina (receptor de la transferrina/valor de saturaci´on de la ferritina) es relevante. Una preparaci´on combinada o´ptima para el tratamiento de los pacientes con anemia, de acuerdo con la invenci´ on en este sentido, contiene 2.000-4.000 U de EPO y 3-10 mg, preferiblemente 5 mg de iones de hierro, preferiblemente de un complejo de Fe(III), en donde la EPO y el complejo de Fe(III) pueden estar presentes en formas de administraci´ on separadas o en una forma de administraci´on integrada. Las formas de administraci´ on de acuerdo con la invenci´on tambi´en permiten la aplicaci´on de las preparaciones de hierro 1 a 3 d´ıas antes de la 7

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aplicaci´on de la EPO, para llenar los dep´ ositos de hierro antes del tratamiento con la EPO. Adem´as, es objeto de la invenci´on el empleo de 3.000-7.000 U de rhEPO y 5-20 mg de iones de hierro de una preparaci´ on de hierro fisiol´ogicamente tolerable para la producci´ on de preparaciones combinadas para el tratamiento de pacientes con hemodi´alisis. Para examinar el metabolismo del hierro, se determinan en la qu´ımica cl´ınica la concentraci´on del hierro en la sangre y la capacidad de uni´ on del hierro. Ambas pruebas deben ser llevadas a cabo siempre a causa de que la relaci´on mutua de estos resultados de la medici´ on es importante. Usualmente, los niveles de hierro del suero normales en los hombres est´an entre 75 y 150 mg/dl y entre 60 y 140 mg/dl en las mujeres. La capacidad de uni´ on del hierro total est´ a entre 250 y 450 mg/dl. El nivel de hierro del suero var´ıa durante el d´ıa. El mismo disminuye en caso de una deficiencia del hierro y en las anemias en el marco de las enfermedades cr´onicas. El mismo aumenta en el caso de la hemodi´alisis y en los s´ındromes que involucran la sobrecarga de hierro (por ejemplo, la hemocromatosis o la hemosiderosis). Los pacientes que est´an sometidos a una medicaci´ on oral de hierro pueden tener niveles normales de hierro en el suero, aunque tengan realmente una deficiencia de hierro. La capacidad de uni´ on del hierro total (= transferrina x 2) aumenta en el caso de deficiencia del hierro, mientras que la misma disminuye en el caso de las anemias en el transcurso de las enfermedades cr´onicas. Adem´ as, se determina el nivel de ferritina en suero. La ferritina es una glicoprote´ına para el almacenamiento del hierro de la cual existen las isoferritinas t´ıpicas del tejido y la cual puede determinarse en el suero por medios inmunol´ ogicos, por ejemplo, por un radioinmunoensayo (RIA) o tambi´en por m´etodos turbidim´etricos. El valor de la ferritina es una medida para el almacenamiento del hierro en el tejido. En la mayor´ıa de los laboratorios, el intervalo normal est´a entre 30 y 300 ni/ml, y el valor medio geom´etrico es 88 en los hombres y 49 en las mujeres. Los valores de ferritina en suero est´ an en una relaci´on estrecha con respecto a la reserva de hierro total del cuerpo. Por esta raz´ on, los bajos niveles de ferritina en suero se encuentran solamente en caso de una deficiencia de hierro. Los niveles incrementados se encuentran en el caso de una sobrecarga de hierro. En forma semejante, los niveles de ferritina en suero se encontraron en el caso de lesiones del h´ıgado o en asociaci´on con algunos tipos de neoplasia, en donde las ferritinas pueden estar unidas a las prote´ınas en la fase aguda. En forma similar, el receptor de la transferrina del suero puede ser determinado utilizando una prueba de absorci´ on inmune reforzada con la enzima (ensayo inmunosorbente inducido por enzima = ELISA). En el mismo se utiliza un anticuerpo monoclonal contra el receptor soluble. El intervalo de referencia est´ a entre 0,5-3 mg/l. El nivel aumenta en el caso de una deficiencia ligera en los dep´ositos de hierro. Las concentraciones de las ferritinas de los eritrocitos espec´ıficos pueden ser determinadas para caracterizar los dep´ ositos de hierro, particularmente si la ferritina en suero no puede 8

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ser utilizada en caso de lesiones del tejido o debido a las reacciones de la fase aguda. Para el examen del metabolismo del hierro, se determina adem´as el nivel de ferritina de los eritrocitos. En la sangre heparinizada, los eritrocitos son separados de los leucocitos y trombocitos (los cuales tambi´en contienen ferritina), mediante centrifugaci´on. A continuaci´ on tiene lugar la lisis de los eritrocitos y la determinaci´on inmunol´ ogica de la ferritina almacenada. La ferritina de los eritrocitos refleja el status de los dep´ ositos de hierro durante los u ´ ltimos 3 meses (es decir, durante el tiempo de vida de un eritrocito). Los valores normales est´ an generalmente entre 5 y 48 attogramas (ag) por eritrocito. Los valores < 5 se encuentran en las anemias por deficiencia del hierro, y los valores elevados (frecuentemente > 100) en caso de una sobrecarga de hierro (por ejemplo, la hemocromatosis). La determinaci´ on de la protoporfirina del zinc tiene un significado similar. La invenci´on ser´a ilustrada con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos, en los cuales las cantidades indicadas en el caso de las preparaciones del hierro, se refieren a la cantidad equivalente de los iones de hierro (en lugar de la cantidad del complejo de hierro administrado). Ejemplo 1 Paciente A (Hemodi´ alisis) a) Preparaci´ on est´ andar De acuerdo con el procedimiento de terapia convencional, al paciente se le administraron 100 mg de complejo de hierro (III) una vez por semana y 5.000 U de rhEPO i.v. tres veces por semana. Aqu´ı, los par´ ametros de diagn´ ostico de la transferrina, la saturaci´ on de la transferrina, la CRP, GOT/GPT, y de γ-GT estuvieron dentro de los intervalos normales; el valor de la ferritina se encontr´ o demasiado elevado, siendo de 800-1.300 µg/l. Para reducir el valor de la ferritina a < de 500 µg/l, 5.000 U de rhEPO se administraron tres veces a la semana durante un per´ıodo de 3 semanas. b) Preparaci´ on de la invenci´ on Cuando la preparaci´ on combinada, de acuerdo con la invenci´on, consistente en 10 mg de sacarato de hierro (III) y 5.000 U de rhEPO se administr´o subsiguientemente tres veces por semana, se obtuvo un valor de ferritina en el intervalo normal, y se mantuvo en el tratamiento adicional. Todos los otros par´ ametros estuvieron tambi´en e los intervalos normales. Ejemplo 2 Paciente B mujer (Hemodi´ alisis) a) Preparaci´ on est´ andar De acuerdo con el Ejemplo 1, la paciente B recibi´o 50 mg de la preparaci´ on de hierro (III) una vez por semana y 5.000 U de rhEPO tres veces por semana. A pesar de la dosis de hierro inferior a la del Ejemplo 1, los par´ ametros de la transferrina de saturaci´on de la ferritina fueron demasiado elevados. El valor de la ferritina se redujo a < 500 µg/l y la saturaci´ on de la transferrina a < 25 % por la administraci´on de 5.000 U de rhEPO tres veces a la semana durante un per´ıodo de 3 semanas. b) Preparaci´ on de la invenci´ on Despu´es de la administraci´on de la preparaci´on combinada de acuerdo con la invenci´on de

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10 mg de la preparaci´on de hierro (III) y 5.000 U de la rhEPO dos a tres veces por semana, la totalidad de los valores estuvieron dentro de un intervalo razonable, y aun durante el tratamiento adicional con la preparaci´on de la invenci´ on, ya no se presentaron valores extremos. Ejemplo 3 Paciente C (Hemodi´ alisis) a) Preparaci´ on est´ andar El paciente C recibi´o 50 mg de la preparaci´ on de hierro (III) dos veces a la semana y 2.000 U de rhEPO dos veces a la semana. En este caso, se encontr´ o que el valor de la ferritina que es de 1.500-2.500 µg/l es muy elevado y el de la γ-GT se est´a incrementando. Omitiendo las infusiones de hierro, los valores de la ferritina fueron reducidos a 500 µg/l e el transcurso de 3 semanas. b) Preparaci´ on de la invenci´ on Nuevamente, mediante la administraci´on subsiguiente de la preparaci´ on combinada, de acuerdo con la invenci´on, de 10 mg de glauconita de hierro (III) y 5.000 U de rhEPO durante tres veces, se alcanzaron los valores normales de la ferritina, de la saturaci´ on de transferrina, la CRP, la GOT, y la γ-GT y se mantuvieron en el tratamiento adicional. Ejemplo 4 Paciente D (Paciente con anemia) a) Preparaci´ on est´ andar De acuerdo con el procedimiento de terapia convencional, se administraron al paciente 100 mg de complejo de hierro (III) una vez por semana y 5.000 U de rhEPO i.v. tres veces por semana. Aqu´ı, los par´ ametros de diagn´ ostico de la transferrina, de la saturaci´ on de la transferrina, de CRP, de GOT/GPT, y de la γ-GT estuvieron dentro de los intervalos normales; el valor de la ferritina se encontr´ o demasiado elevado, siendo de 800-1.300 µg/l; el valor para el receptor de la transferrina fue de entre 100-500 µg/l y por consiguiente, demasiado bajo. Para incrementar el valor del receptor de la transferrina a valores superiores a 1.500 µg/l y para reducir el valor de la ferritina a valores inferiores a 500 µg/l, se administraron 5.000 U de rhEPO tres veces a la semana durante un per´ıodo de 3 semanas. b) Preparaci´ on seg´ un la invenci´ on Cuando la preparaci´ on combinada de acuerdo con la invenci´on, consistente en 5 mg de sacarato de hierro (III) y 3.000 U de rhEPO se administr´ o subsiguientemente cinco veces por semana, se alcanz´o un valor del receptor de la transferrina y

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un valor de la ferritina en el intervalo normal, y se mantuvo en el tratamiento adicional. Todos los otros par´ametros estuvieron tambi´en en los intervalos normales. Ejemplo 5 Paciente E (Paciente con anemia) a) Preparaci´ on est´ andar De acuerdo con el Ejemplo 4, el paciente E recibi´o 50 mg de la preparaci´ on de hierro (III) una vez por semana y 5.000 U de rhEPO tres veces por semana. A pesar de la dosis de hierro inferior a la del Ejemplo 4, los par´ ametros de saturaci´ on de la ferritina y de la transferrina fueron demasiado elevados. El valor del receptor de la transferrina se increment´o a valores superiores a 1.500 µg/l, y el valor de la ferritina fue reducido a < 500 µg/l y la saturaci´ on de la transferrina a < 25 % por la administraci´on de 5.000 U de la rhEPO tres veces a la semana durante un per´ıodo de tres semanas. b) Preparaci´ on de la invenci´ on Despu´es de administrar la preparaci´on combinada de acuerdo con la invenci´ on de 5 mg de la preparaci´ on de hierro (III) y 3.000 U de rhEPO cuatro a cinco veces a la semana, todos los valores estuvieron dentro de un intervalo razonable, y a´ un durante el tratamiento adicional con la preparaci´on de la invenci´ on, no se present´ o ning´ un valor extremo m´ as. Ejemplo 6 Paciente F (Paciente con anemia) a) Preparaci´ on est´ andar El paciente F recibi´o 50 mg de la preparaci´ on de hierro (III) dos veces a la semana y 2.000 U de la rhEPO dos veces a la semana. En este caso, se encontr´ o que el valor del receptor de la transferrina era muy bajo, siendo de 100-800 µg/l, y el valor de la ferritina, siendo de 1.500-2.500 µg/l, era muy elevado, y la γ-GT aument´ o. Omitiendo las infusiones de hierro, los valores del receptor de la transferrina fueron incrementados a valores superiores a 1.500 µg/l, y los valores de la ferritina se redujeron a < 500 µg/l dentro del transcurso de 3 semanas. b) Preparaci´ on de la invenci´ on Nuevamente, por la administraci´on subsiguiente de la preparaci´ on combinada, de acuerdo con la invenci´ on, de 5 mg del glauconita de hierro (III) y 3.000 U de rhEPO durante cinco veces, se alcanzaron los valores normales de la ferritina, el receptor de la transferrina, la saturaci´ on de la transferrina, la CRP, la GOT, y la γ-GT y se mantuvieron en un tratamiento adicional.

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REIVINDICACIONES 1. El uso de 2.000-7.000 U de EPO y 1-20 mg de una cantidad equivalente de iones de hierro de una preparaci´ on de hierro fisiol´ ogicamente tolerable para la elaboraci´ on de una preparaci´ on farmac´eutica combinada para el tratamiento de pacientes con hemodi´alisis o para el tratamiento de las anemias, en el cual, la preparaci´on combinada se emplea tanto en la fase de correcci´on como en la fase de mantenimiento de la terapia del hierro. 2. El uso, seg´ un la reivindicaci´ on 1, en donde la preparaci´ on combinada, se escoge del grupo de preparaciones que contiene las siguientes cantidades de EPO y iones de hierro: a) 3.000-7.000 U de EPO y 5-20 mg de iones de hierro; b) 5.000 U de EPO y 10 mg de iones de hierro; c) 2.000-4.000 U de EPO y 3-10 mg de iones de hierro; o d) 3.000 U de EPO y 5 mg de iones de hierro. 3. El uso seg´ un la reivindicaci´ on 1 o´ 2, en donde la preparaci´ on combinada se emplea para el tratamiento de pacientes con hemodi´ alisis o para el tratamiento de anemias. 4. El uso de la EPO para la elaboraci´ on de preparaciones combinadas que contienen 2.0007.000 U de EPO para la administraci´ on combinada juntamente con 1-20 mg de una cantidad equivalente de iones de hierro, de una preparaci´ on de hierro fisiol´ ogicamente tolerable, para el empleo tanto en la fase de correcci´on como tambi´en en la fase de mantenimiento, durante la terapia con hierro en el tratamiento de pacientes de hemodi´ alisis. 5. El uso de la EPO en la elaboraci´ on de preparaciones combinadas que contienen 2.0004.000 U de EPO para la administraci´ on combinada junto con 3-10 mg de una cantidad equivalente de iones de hierro de una preparaci´ on de

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hierro fisiol´ ogicamente tolerable para el empleo tanto en la fase de correcci´ on como en la fase de mantenimiento, durante la terapia con hierro en el tratamiento de las anemias. 6. Una unidad de envase farmac´eutica, caracterizada porque comprende 2.000-7.000 U de la EPO y 1-20 mg de una cantidad equivalente de iones de hierro de una preparaci´ on de hierro fisiol´ogicamente tolerable como una forma de administraci´ on integrada en un recipiente u ´ nico o como formas de administraci´on separadas en recipientes separados que van a ser aplicados tanto en la fase de correcci´on como en la fase de mantenimiento durante la terapia. 7. La unidad de envase de conformidad con la reivindicaci´on 6, caracterizada porque las preparaciones de EPO y de hierro est´ an presentes en formas de administraci´on separadas como soluciones para inyecci´on o respectivamente infusi´ on, o como liofilizados. 8. Un m´etodo para determinar el status del hierro en una muestra de los fluidos corporales, caracterizado porque se determinan en un primer paso, las concentraciones del hierro, la transferrina y la ferritina as´ı como la saturaci´ on de la transferrina, y en un segundo paso, la saturaci´ on de la transferrina/ferritina. 9. El m´etodo de conformidad con la reivindicaci´on 8, para la determinaci´ on del status del hierro en los pacientes de hemodi´ alisis. 10. Un m´etodo para determinar el status del hierro en una muestra de fluidos corporales, en donde se determina en un primer paso, las concentraciones de la ferritina y el receptor de la transferrina (TfR), y en un segundo paso, el receptor de la transferrina/saturaci´ on de la ferritina. 11. El m´etodo de conformidad con la reivindicaci´on 10, para la determinaci´ on del status del hierro en los pacientes con anemia.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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