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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 189 080 kInt. Cl. : A61K 31/195

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˜ ESPANA

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A61P 11/06

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 98202219.6 kFecha de presentaci´on: 01.07.1998 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 911 026 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 28.04.1999

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54 T´ıtulo: Derivados de creatina para el asma.

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73 Titular/es: Yoshiyuki Uchida

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72 Inventor/es: Uchida, Yoshiyuki y

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74 Agente: D´ıez de Rivera y Elzaburu, Ignacio

30 Prioridad: 05.09.1997 JP 241004/97

26-612-201, Takesono 3-chome Tsukuba-shi, Ibaraki, JP Immuno- BioJapan Co., Ltd.

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 189 080 T3

01.07.2003

Aviso:

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Sueoka, Haruhiko

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Derivados de creatina para el asma. 1. Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere al suministro de agentes terap´euticos para el asma bronquial que suprimen de forma eficaz las respuestas asm´aticas, especialmente la respuesta asm´atica tard´ıa. 2. Descripci´ on de la t´ ecnica anterior En general, el asma bronquial ha sido reconocida como una enfermedad que se caracteriza por la contracci´on de los m´ usculos lisos de las v´ıas respiratorias debido a alergia de tipo I. Sin embargo, los u ´ ltimos avances en la investigaci´on en este campo han revelado parte de la patog´enesis del asma, que se caracteriza por una restricci´on reversible del flujo de aire, la inflamaci´ on de las v´ıas respiratorias, la hipersecreci´on de moco y la remodelaci´on de la estructura de las v´ıas respiratorias debido a la inflamaci´ on cr´ onica. La terapia farmacol´ogica deber´ a ser establecida sobre la base del conocimiento de esta patog´enesis. Actualmente, los medicamentos disponibles para el asma son de dos tipos: los medicamentos de alivio r´ apido para atajar una crisis, tales como los beta-agonistas y los derivados de xantina, que revierten la restricci´on del flujo de aire, y los medicamentos de control, tales como los inhalantes a base de corticoesteroides, que previenen los s´ıntomas asociados a la inflamaci´ on de las v´ıas respiratorias, tales como tos, opresi´on en el pecho y sibilancias, y que se utilizan diariamente durante una terapia de larga duraci´ on para suprimir la inflamaci´on cr´ onica. Sin embargo, los corticoesteroides inhalados cuando se utilizan como medicamentos de control potencian la candidiasis bucofar´ıngea, la disfon´ıa y la tos ocasional, debido a la irritaci´on que ejercen sobre las v´ıas respiratorias superiores, y eso que el riesgo de efectos sist´emicos de un inhalante es menor que el del uso sist´emico de corticoesteroides. Adem´ as, la manera de inhalar esteroides es molesta para muchos pacientes. El uso a largo plazo de corticoesteroides orales o parenterales puede ocasionar efectos adversos de consideraci´on, tales como osteoporosis, hipertensi´on arterial, diabetes, supresi´ on del eje hipotal´ amicopituitario-adrenal, cataratas, obesidad, fragilidad de la piel que provoca estr´ıas cut´ aneas y f´ acil aparici´ on de hematomas, y debilidad muscular. Los medicamentos de control se administran durante largos per´ıodos de tiempo y, por lo tanto, los efectos secundarios sist´emicos de estos agentes deber´an ser evitados o reducidos al m´ınimo. Desde el punto de vista del gasto m´edico, es deseable desarrollar medicamentos de control del asma de precio asequible. Aunque los corticoesteroides inhalados son muy eficaces para el control del asma, el alto precio de estos f´armacos no s´olo supone un gran desembolso para la mayor´ıa de los asm´aticos sino tambi´en una carga para los presupuestos generales de cada pa´ıs. En la actualidad, es probable que muchos pacientes est´en esperando el dise˜ no de otro tipo de medicamentos antiinflamatorios para el control del asma que suplan a los corticoesteroides inhalados. Por todo ello, se ha investigado en este campo en busca de un nuevo 2

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y seguro medicamento anti-asm´atico. Es un hecho reconocido que se observan dos clases de respuestas asm´aticas, a saber, la restricci´on inmediata del flujo de aire tras la provocaci´on con un ant´ıgeno y la reacci´on que sucede despu´es de varias horas. La reacci´ on temprana se denomina respuesta asm´ atica inmediata (IAR, por sus siglas en ingl´es) y el fen´omeno que acontece despu´es se denomina respuesta asm´atica tard´ıa (LAR, por sus siglas en ingl´es). La IAR se caracteriza por una restricci´ on del flujo de aire que se produce como resultado de la broncoconstricci´on aguda ocasionada por la exposici´ on a un alergeno, mientras que LAR se debe a la inflamaci´on de los conductos del aire en las v´ıas respiratorias. La inflamaci´on de las v´ıas respiratorias, que se caracteriza normalmente por una extensa infiltraci´ on de eosin´ ofilos, mastocitos y monocitos, produce engrosamiento edematoso de las paredes de las v´ıas respiratorias, acompa˜ nado o no acompa˜ nado de la contracci´ on de los m´ usculos lisos. Esos cambios patol´ogicos estar´ıan relacionados no s´ olo con LAR sino tambi´en con la hiperreactividad de las v´ıas respiratorias y con el agravamiento del asma (Metzger, W.J., Hunninghake, G. W. y Richarson, H. B.: Late Asthmatic Responses; Inquiry into Mechanism and Significance, Clin. Rev. Allergy 3:145, 1985). El mecanismo de este aspecto patol´ogico todav´ıa no se ha dilucidado completamente. Compendio de la invenci´ on La presente invenci´on se ha realizado en vista de las circunstancias anteriores y el objeto de la invenci´on es proporcionar un f´ armaco seguro para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento del asma bronquial, que tiene una potencia excelente que se corresponde con la de la hormona adrenocortical, que puede inhibir la reacci´on asm´atica retardada hasta un efecto particular y que carece de efectos secundarios. El documento WO 94 02127 se refiere a bebidas saludables o nutritivas que comprenden creatina como ingrediente principal y destinadas a incrementar la fuerza muscular, que son particularmente interesantes para pacientes que padecen fatiga post-operatoria e insuficiencia respiratoria y/o card´ıaca. En tales circunstancias, los autores de la invenci´on han realizado estudios en profundidad y han encontrado que el compuesto representado por la f´ ormula qu´ımica 1 siguiente inhibe de manera muy eficaz las reacciones asm´aticas en el asma bronquial, particularmente la reacci´ on asm´atica retardada, y han completado la presente invenci´ on. De manera espec´ıfica, la presente invenci´on se refiere al uso de agentes terap´euticos para fabricar un medicamento contra el asma, que contiene un compuesto representado por la f´ ormula qu´ımica 1 o una base fisiol´ ogicamente aceptable del mismo como ingrediente eficaz, en ogeno, un grupo donde R1 es un a´tomo de hidr´ alquilo C1 -C6 , un grupo arilo, un grupo heteroc´ıclico arom´atico o un grupo cicloalquilo C5 -C7 , ogeno, R2 es un grupo hidroxilo, un a´tomo de hal´ un grupo amino o un grupo ´ester, R3 y R4 son, independientemente, hidr´ ogeno, un grupo alquilo C1 -C6 , un grupo arilo, un grupo cicloalquilo C5 C7 , un grupo heteroc´ıclico arom´atico o un grupo

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ogeno, un grupo alquilo C1 fosfato, y R5 es hidr´ C6 o un grupo arilo. 5

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F´ ormula qu´ımica 1 La expresi´on “agentes terap´euticos para el asma” en la presente invenci´on se refiere a un f´ armaco utilizado para lo que se conoce como tratamiento realizado con vistas a producir la remisi´on de los s´ıntomas del asma, y al tratamiento preventivo. Se sabe que la creatina, un compuesto t´ıpico utilizado en la presente invenci´on, est´a estrechamente relacionada con el ATP (trifosfato de adenosina) que es una energ´ıa cin´etica. (V´ease, p.ej., Roger Hariss, Eric Hultman, Clinical Science (1993): 84, 565 - 5711). Sin embargo, todav´ıa no se conoce ning´ un efecto de compuestos tales como la creatina sobre el asma. La f´ ormula qu´ımica de la creatina se representa por la f´ ormula qu´ımica 2 siguiente:

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imidazolilo, oxazolilo, iso-oxazolilo, tiazolilo y furilo. El grupo heteroc´ıclico arom´atico puede tener uno o m´ as sustituyentes que incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 a´tomos de carbono, un a´tomo de hal´ ogeno, un grupo carboxi y un grupo hidroxi. Dentro de R2 , el grupo amino incluye, por ejemplo, los grupos metilamino, etilamino, dietilamino y propilamino. El grupo etilo de R2 incluye, por ejemplo, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y n-butilo. Dentro de R3 , R4 y R5 , el grupo alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono incluye, por ejemplo, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y pentilo. El grupo arilo incluye, por ejemplo, un grupo fenilo y el grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo, los grupos ciclopentilo y cicloheptilo. El grupo heteroc´ıclico arom´atico incluye, por ejemplo, los grupos piridilo, pirimidilo, imidazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo y furilo. El grupo fosfato de R3 y R4 incluye, por ejemplo, metafosfato, pirofosfato y orto-fosfato. Un compuesto t´ıpico de f´ ormula 1 es la creatina representada por la f´ ormula qu´ımica 2, que alternativamente puede ser un compuesto que es un derivado de creatina, ejemplos concretos de los cuales se indican m´as adelante.

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F´ ormula qu´ımica 2 Breve descripci´ on del dibujo La Figura 1 es una gr´ afica que indica el efecto inhibidor de la reacci´ on asm´atica producido por la creatina en cobayas asm´aticas provocadas con un ant´ıgeno. Descripci´ on de las realizaciones preferidas El compuesto utilizado como ingrediente eficaz de los agentes terap´euticos para el asma proporcionados por la invenci´ on se representa por la f´ ormula qu´ımica 1 anterior (denominado en la sucesivo “Compuesto A”) en donde, dentro de R1 , el grupo alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono incluye, por ejemplo, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y pentilo. El grupo arilo incluye, por ejemplo, un grupo fenilo, y el grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo, los grupos ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El grupo heteroc´ıclico arom´atico incluye, por ejemplo, los grupos piridilo, pirimidilo,

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F´ ormula qu´ımica 3 Tambi´en se puede utilizar en la presente invenci´on una base fisiol´ ogicamente aceptable derivada de estos compuestos. El propio compuesto A es una sustancia conocida que se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con un m´etodo descrito en “Merck Index” p´ agina 2566, o un m´etodo descrito en la Patente de EE.UU. N◦ 5.612.375. Los agentes terap´euticos de la presente invenci´on para el asma se pueden preparar a˜ nadiendo agentes aditivos tales como un lubricante, un disgregante, un aglutinante y excipientes al Compuesto A o a su base fisiol´ogicamente aceptable y siguiendo un m´etodo conocido convencionalmente, y los agentes terap´euticos se pueden convertir en un producto formulado para administraci´ on oral o parenteral tal como un comprimido, una c´apsula, polvo, gr´ anulos finos, un l´ıquido, una suspensi´ on, una emulsi´ on, un jarabe seco, un inhalante, un inyectable o un supositorio. Se ha encontrado que el Compuesto A o su base fisiol´ogicamente aceptable tiene un efecto in3

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hibidor excelente contra la reacci´on asm´atica retardada en el asma bronquial como se indica en el ensayo ilustrativo descrito m´ as adelante. En relaci´on con sus efectos secundarios, se ha dado a conocer en Clinical Sciences 1992, N◦ 20, P367374 que se obtuvo un ´exito cl´ınico por administraci´on durante un a˜ no de 1,5 g del compuesto a pacientes con atrofia coroidal y retinal y que se observaban efectos secundarios graves cuando se administraba a deportistas. Aunque la dosis del Compuesto A o su base fisiol´ ogicamente aceptable var´ıa con la ruta de administraci´ on, los s´ıntomas o el peso del paciente y otros factores, generalmente es preferible administrar 1.000 mg a 10.000 mg al d´ıa, y particularmente es preferible administrar 2.000 mg a 6.000 mg al d´ıa a un adulto por v´ıa oral. La presente invenci´on se ilustra adem´as por el siguiente Ejemplo, que no limita la invenci´on. Ejemplo de ensayo 1 Se detect´ o y observ´ o la funci´ on pulmonar en estado no anestesiado con respiraci´ on espont´ anea para confirmar el efecto de la creatina en cobayas asm´aticas provocadas con un ant´ıgeno. (1) Animal (objeto): Se sensibiliz´o una cobaya hembra Hartley (SLC) (aproximadamente 350 g de peso) por inyecci´on intraperitoneal de 30 mg/kg de ciclofosfamida y, dos d´ıas m´ as tarde, por inyecci´ on intraperitoneal de 1 mg de ovoalb´ umina (OA) y 100 mg de al´ umina, y el animal se someti´ o adicionalmente a una sensibilizaci´on de recuerdo por inyecci´on intraperitoneal, tres semanas despu´es, de 0,001 mg de OA y 100 mg de al´ umina. (2) Instrumentos y accesorios:

exposici´on al ant´ıgeno. El tamp´ on alcalino d´ebil se constituy´ o con 1 ml de agua destilada, 0,5 mg de carbonato de sodio y 0,2 mg de a´cido c´ıtrico. 5

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- Pletism´ografo corporal de presi´ on variable - Pneumotac´ ografo (“TV-241T”, Nihon Koden Corp., Jap´ on)

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- Transductor diferencial (“T-601”, Nihon Koden Corp., Jap´ on) - Tubo de resistencia al flujo de aire (tipo Lilly, Nihon Koden Corp., Jap´ on)

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- Osciloscopio (“DS-9121”, Iwatsu Electric Co., Ltd., Jap´ on) 50

- Ordenador (“Macintosh Centris 660AV”, Apple Computer, EE.UU.) - Programa inform´ atico (programa para el an´ alisis de la respiraci´ on creado por Lab View para Macintosh 3.01)

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- Nebulizador (“NE-U11”, Omron Corp., Jap´ on) (3) M´etodo para la administraci´ on del f´ armaco y exposici´ on al ant´ıgeno - Grupo de pretratamiento con creatina Se suspendieron 100 mg de creatina con 1 ml de tamp´ on alcalino d´ebil y se administr´ o en el es´ofago utilizando un cat´eter esofagal 30 minutos antes y 3 horas despu´es de la 4

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- Grupo de control Se administr´ o 1 ml de tamp´ on alcalino en el es´ofago utilizando un cat´eter esofagal 30 minutos antes de la exposici´on al ant´ıgeno. - M´etodo para la exposici´on al ant´ıgeno Se disolvieron 40 mg de OA en 10 ml de soluci´on salina fisiol´ ogica (4 mg/ml) y se inhal´ o utilizando un nebulizador ultras´ onico durante 2 minutos. (4) M´etodo para detectar la funci´ on pulmonar Se montaron cobayas en un pletism´ ografo corporal de presi´ on variable y se detectaron los porcentajes de cambio de conductancia espec´ıfica de las v´ıas respiratorias (sGaw, por sus siglas en ingl´es) de acuerdo con el m´etodo de Aglawal (Aglawal, K.P.; [Specific airway conductance in guinea pigs: Normal values and histamine induced fall.] Respiratory Physiology 43:23, 1981). Se monitorizaron los cambios de flujo de aire de las fosas nasales y de la presi´on interna de la cabina, se muestrearon digitalmente las formas de onda del flujo de aire y de la presi´ on a 1.024 Hz, se aplicaron t´ecnicas de regresi´on a los puntos correspondientes a los per´ıodos desde el final de la expiraci´on hasta el comienzo de la inspiraci´on, y se detect´o sGaw a partir de la pendiente (tangente) de la l´ınea de regresi´on. Se determin´ o la sGaw antes de la exposici´on al ant´ıgeno, despu´es se inhal´ o soluci´on salina fisiol´ ogica durante 2 minutos para confirmar que no se produc´ıa ning´ un cambio en sGaw y, tomando este valor como 100 %, se confirm´o que no hubo cambio en sGaw despu´es de la exposici´on al ant´ıgeno, y se observaron los porcentajes de cambio despu´es de la exposici´on al ant´ıgeno tomando este valor como 100 %. La Figura 1 muestra los resultados. Se detect´ o la sGaw despu´es de la exposici´on al ant´ıgeno midiendo sGaw cada 15 minutos durante 7 horas. Se compar´ o la sGaw en cada punto de tiempo entre el grupo de administraci´ on y el grupo de no administraci´on. Se realiz´o un estudio estad´ıstico utilizando el ensayo de la t de Student. De acuerdo con el ensayo de la t, se determin´o que P