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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 181 502 kInt. Cl. : A61K 38/22, A61P 31/20

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˜ ESPANA

//(A61K 38/22, A61K 31:7068) (A61K 38/22, A61K 31:7068 A61K 31:52)

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 99969679.2 kFecha de presentaci´on: 22.09.1999 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 1 115 420 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 18.07.2001

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54 T´ıtulo: Tratamiento de la infecci´ on de hepatitis B con timosina alfa 1 y lamivudina.

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30 Prioridad: 25.09.1998 US 101771 P

09.10.1998 US 168869

Suite 315, 901 Mariner’s Island Boulevard San Mateo, CA 94404, US

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72 Inventor/es: Leung, Ying-Kit

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74 Agente: Sugra˜ nes Molin´ e, Pedro

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.02.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.02.2003

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73 Titular/es: Sciclone Pharmaceuticals, Inc.

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Tratamiento de la infecci´on de hepatitis B con timosina alfa 1 y lamivudina. Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere al campo del tratamiento de la hepatitis B. Antecedentes de la invenci´ on La infecci´on cr´onica por el virus de la hepatitis B (HBV) constituye un grave problema sanitario global que afecta a alrededor de 300 millones de individuos. Entre ellos, se cree que el setenta y cinco por ciento aproximadamente son asi´aticos. Tambi´en se piensa que entre el 25 y 40 % de estos portadores de HBV morir´ an de cirrosis o de carcinoma hepatocelular. En contraste con el curso de la enfermedad en los caucasianos, la historia natural de la infecci´on cr´ onica por el HBV en los asi´ aticos se caracteriza por un estado inicial replicativo v´ırico activo con una m´ınima alteraci´on hep´ atica (fase de tolerancia inmune), seguido por una fase de depuraci´ on inmune activa con hepatitis cr´ onica activa, y m´ as tarde, una fase inactiva en la que el HBV no se replica y en la que se desarrolla cirrosis que puede complicarse con carcinoma hepatocelular (HCC). Adem´ as, puede seguir una cuarta fase, caracterizada por viremia y hepatitis cr´onica activa en ausencia de antigenemia HBE. El principal objetivo del tratamiento habitual es suprimir la replicaci´on del HBV antes de que se produzca alguna enfermedad hep´ atica irreversible significativa. Como la mayor´ıa de la alteraci´ on hep´ atica tiene lugar durante la fase de depuraci´ on inmune (cuando la replicaci´ on del HBV se suprime espont´ aneamente), ser´ıa ideal suprimir la replicaci´on del HBV en una fase m´ as temprana (fase tolerante inmune). Hasta aqu´ı, los ensayos terap´euticos se han dirigido principalmente a la utilizaci´ on de agentes antiv´ıricos, inmunomoduladores, inmunosupresores o ciertas combinaciones espec´ıficas de ´estos. En la actualidad, el interfer´ on alfa constituye el u ´ nico planteamiento terap´eutico que ha obtenido una autorizaci´ on de aprobaci´ on como especialidad farmac´eutica en varios pa´ıses. Sin embargo, se ha informado de que la terapia con interfer´ on produce una depuraci´ on sostenida del ant´ıgeno Be de la hepatitis (HBeAg) en el 30-40 % de los pacientes europeos y norteamericanos, pero s´ olo el 25-65 % de estos pacientes depuraron finalmente el ant´ıgeno superficial de la hepatitis (HBsAg). La tasa de respuesta en los pacientes asi´aticos es m´as baja: el 15-20 % aproximadamente depurar´ a HBeAg, y de ´estos s´olo el 10 % aproximadamente depurar´ a HBsAg. Uno de los factores que afecta los efectos antiv´ıricos de estos agentes inmunomodulatorios es el alto nivel del ADN HBV pretratamiento. Recientemente, los an´alogos nucle´osidos de segunda generaci´ on, tales como lamivudina y famciclovir, han mostrado que son efectivos para suprimir la replicaci´on del HBV con un buen perfil de inocuidad. Sin embargo, no se ha mostrado que los an´ alogos nucle´osidos propicien que la supresi´on del ADN HBV sea duradera, una vez se suspende la terapia. Por lo tanto, el objetivo de la terapia combinatoria es la supresi´ on y la depuraci´on. 2

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Subsiste la necesidad urgente en la t´ecnica de una terapia antiv´ırica efectiva contra la infecci´on cr´onica del HBV. La timosina alfa 1 (Tα1) aislada inicialmente de la fracci´ on 5 del timo (TF5), se ha secuenciado y sintetizado qu´ımicamente. La Tα1 es un p´eptido de 28 amino´ acidos con un peso molecular de 3108, que ha mostrado una actividad similar al TF5 en la modulaci´ on de la maduraci´ on de las c´elulas T. La Tα1 puede influenciar la funci´ on de las c´elulas T inmunoreguladoras, promover el interferon-alfa, el interferon-gamma y la producci´ on de IL2 e IL3 por los linfocitos humanos normales, y aumentar la expresi´ on del receptor de IL2 de los linfocitos. Existe evidencia para sugerir que la Tα1 puede influenciar el reclutamiento de las c´elulas pre-NK, que se volver´ıan entonces citot´ oxicas despu´es de exposici´on al interfer´ on. La Tα1 puede tambi´en influenciar directamente la actividad l´ıtica de las c´elulas NK maduras. Recientes investigaciones han mostrado que la Tα1 potencia tanto la reacciones aut´ ologas de los linfocitos mezclados humanos como las alog´enicas, activando las c´elulas T4 (auxiliadoras/inductoras). Esto proporciona la evidencia adicional de que la c´elula T4 puede constituir la c´elula diana predominante para el efecto biol´ ogico de Tα1. Ensayos cl´ınicos de Tα1 como terapia primaria o complementaria para el tratamiento de la infecci´on por HBV indican que potencia la reactividad inmunitaria y aumenta los par´ ametros linfoc´ıticos espec´ıficos a niveles significativamente m´as altos. Se ha informado de que TF5 disminuye la lisis espont´ anea de los hepatocitos mediada celularmente utilizando c´elulas mononucleares sangu´ıneas perif´ericas (PBM) de pacientes con CHB. No se apreciaron efectos sobre la citotoxicidad con las PMB de control tratadas con TF5. Otros estudios mostraron que TF5 aument´ o la funci´ on supresora inducida por Con A en las PMB de pacientes con CHB. Se ha mostrado que Tα1 potencia la producci´ on in vivo de anti-HBs despu´es de vacunaci´on con Heptavax-B en pacientes de hemodi´ alisis previamente no reactivos. Se inici´o una investigaci´ on controlada en la que a 6 marmotas portadoras cr´ onicas del virus de la hepatitis (WHV) se les administraron dos veces a la semana inyecciones subcut´aneas de Tα1 (10 µg/Kg) durante 28 semanas. Al finalizar el tratamiento, los niveles de ADN WHV no se pudieron detectar en 4 de los animales tratados, y disminuyeron 100 veces en los dos animales restantes. Las muestras de biopsias hep´ aticas obtenidas al finalizar el tratamiento revelaron una disminuci´ on de entre 50 y 300 veces en los niveles de los intermediarios de la replicaci´on del ADN WHV en los cuatro animales en los que el ADN WHV s´erico era indetectable, pero s´olo un peque˜ no cambio de los niveles de pretratamiento en los otros 2 animales. No se identificaron cambios en los niveles s´ericos de ADN WHV, o en los intermediarios tisulares de la replicaci´on del ADN WHV antes o despu´es del tratamiento en cualquiera de los 6 animales de control no tratados. En un ensayo US de la fase II de la fracci´ on 5 de la Timosina (TF5) y de la Timosina alfa 1

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(Tα1) en el tratamiento de CHB, 12 pacientes recibieron TF5 o Tα1 y 8 pacientes recibieron placebo, dos veces a la semana durante seis meses. Al finalizar el estudio (1 a˜ no), los niveles de las aminotransferasas s´ericas hab´ıan mejorado significativamente en los pacientes tratados con Timosina α1, pero no en el grupo placebo. Nueve (el 75 %) de los pacientes tratados con Timosina α1 y 2 pacientes (el 25 %) a los que se administr´o el placebo, depuraron el ADN HBV s´erico (p < 0,004, ensayo exacto de Fisher). La respuesta a la terapia de la Timosina α1 se asoci´o con mejor´ıas significativas en los contajes linfocitarios de la sangre perif´erica, de CD3 y de CD4, y en la proon gamma respecto a ducci´ on in vitro del interfer´ los valores iniciales. No se observaron efectos secundarios en los pacientes a los que se administr´o Tα1, y varios pacientes a los que se administr´ o TF5 experimentaron endurecimiento y eritema en los sitios de la inyecci´on. El 78 % aproximadamente de los individuos sensibles mostraban una remisi´on sostenida con niveles normales de ALT y ADN HBV s´erico negativo (utilizando PCR) y HBeAg. Posteriormente, se llev´o a cabo un estudio U.S. doble ciego, controlado por placebo, multic´entrico de CHB en fase III en 99 pacientes que eran seropositivos ADN HBV y HBeAg. Todos los pacientes fueron HbsAg(+) durante seis meses por lo menos, con una elevaci´on ALT persistente. Despu´es de un per´ıodo de tiempo de rastreo de tres meses, se escogieron 50 pacientes al azar para recibir Tα1 (1,6 mg, subcut´ aneos, 2 x/semana) y 49 para recibir placebo (manitol, NaPO4; subcut´ aneos, 2x/semana) durante seis meses y seguido a int´ervalos mensuales. Despu´es de un a˜ no de estudio y durante 23 ± 7 (SD) meses, se hizo un seguimiento, respectivamente, de 38 pacientes tratados con Tα1 y de 32 a los que se administr´ o placebo. Despu´es de la elecci´on al azar pero antes del tratamiento, se eliminaron dos pacientes del estudio. Los resultados se presentan para 49 pacientes en el grupo Tα1 y 48 pacientes en el grupo placebo. No se apreciaron diferencias estad´ısticamente significativas en los valores de ALT, en los niveles de ADN HBV y en los hallazgos histol´ogicos entre los dos grupos en la inclusi´ on. Una respuesta completa al tratamiento (CR) se defini´ o como una situaci´on sostenida de ADN HBV s´erico (-) (2 resultados negativos 3 meses por separado, por lo menos) durante el estudio de un a˜ no, con ADN HBV y HBeAg negativos a los 12 meses. Se determin´o una respuesta retardada (DR) como una situaci´ on de ADN HBV (-) sostenida que se alcanz´o despu´es de doce meses con un ADN HBV y HBeAg negativos en la u ´ ltima evaluaci´on. Una respuesta incompleta (IR) se caracteriz´o como una situaci´on de ADN HBV (-) sostenida durante el per´ıodo de estudio o despu´es de ´el con una presencia continuada de HBeAg. La respuesta al tratamiento fue el siguiente: Grupo (n) Tα1 (49) Placebo (48) valor p

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Un total de 12 (25 %) pacientes que se trataron con Tα1 y 6 (13 %) pacientes a los que se administr´ o placebo (p < 0,11) mostraron una p´erdida sostenida de ADN HBV con HBeAg negativo durante el primer estudio o el seguimiento despu´es del estudio. La lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa. Como la actividad de la transcriptasa inversa es necesaria para transcribir el ARN-HBV pregen´ omico a ADN HBV, existe una diana para la inhibici´ on selectiva de la replicaci´on v´ırica. La selecci´on del enanti´ omero negativo de la 2’3’-didesoxi-3’-tiacitidina (lamivudina) potencia la actividad antiv´ırica pero limita la toxicidad, debido probablemente a que el enanti´ omero negativo tiene dificultades para atravesar la doble membrana de la mitocondria. La actividad antiv´ırica de la lamivudina se ha mostrado en las progenies celulares transfectadas por el HBV, en el modelo del pato y en los chimpanc´es cr´onicamente infectados. La sustancia se ha utilizado hasta durante dos a˜ nos en pacientes infectados con el HIV sin toxicidad significativa. El famciclovir es la forma oral del penciclovir (BRL39123), un nuevo an´ alogo nucle´osido que ha probado su eficacia contra los virus del herpes simple y del z´oster. El famciclovir, el ´ester diacetilo del 6-desoxi penciclovir (derivado asint´etico de la guanina ac´ıclica), constituye un premedicamento del penciclovir (componente activo). La conversi´on al penciclovir se realiza parcialmente en la pared intestinal, en la que se elimina un grupo ´ester, y se completa en el h´ıgado, donde el grupo ´ester restante se elimina y tiene lugar la oxidaci´on en la posici´ on 6 de la base pur´ınica. Los estudios en voluntarios han mostrado que el famciclovir se absorbe bien y produce concentraciones de penciclovir en la sangre (Cmax 21,73 microgramos/ml despu´es de una dosis oral de 500 mg de famciclovir), superior a las obtenidas despu´es de la administraci´on oral del penciclovir solo (Cmax aproximado de 0,14 microgramos/ml despu´es de una dosis de 5 mg/kg). Dosis repetidas y u ´nicas de famciclovir se han administrado a voluntarios humanos a dosis diarias de hasta 1000 mg tres veces al d´ıa durante seis d´ıas. No se encontr´o evidencia de efectos secundarios relacionados con el medicamento en los valores anal´ıticos, presi´on sangu´ınea, frecuencia card´ıaca o mediciones electrocardiogr´aficas (ECG). Una evaluaci´on integrada de la inocuidad que implicaba a 11 ensayos cl´ınicos doble ciego, al azar y que se finalizaron, y a 2 ensayos abiertos (con m´as de 3000 pacientes ensayados), mostr´o que la frecuencia de experiencias adversas y anormalidades de laboratorio (hematolog´ıa, qu´ımica cl´ınica y par´ ametros del an´ alisis de orina), eran similares tanto en los receptores del placebo como del famciclovir. Los efectos secundarios m´as frecuentes fueron cefaleas, n´ auseas y diarreas. El penciclovir se ha mostrado como un potente inhibidor del HBV en las c´elulas humanas (2.2.15 c´elulas de hepatoma transfectadas con el genoma del HBV). La actividad en ´este en el sistema in vitro se correlaciona bien con la actividad de los compuestos contra el HBV cuando se administran a portadores cr´ onicos del HBV. Las concentraciones de penciclovir de 1 microgramo/ml produjo 3

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una reducci´ on del 50 % en el ADN del HBV en el d´ıa sexto y una reducci´on del 90 % en el d´ıa noveno. Estos efectos dependieron de la concentraci´on. El penciclovir y el famciclovir inhiben claramente la replicaci´on del virus de la hepatitis B del pato en el modelo Peking de pato. Tanto el penciclovir (a dosis orales de 20 y 100 mg/kg dos veces al d´ıa) como el famciclovir (a dosis orales de 5 y 25 mg/kg dos veces al d´ıa) redujeron el ADN HBV y la ADN polimerasa a niveles indetectables a los dos d´ıas del comienzo del tratamiento, y mantuvieron esta supresi´on durante 21 d´ıas. La replicaci´on v´ırica permaneci´o suspendida durante por lo menos dos d´ıas despu´es de que se hubiera detenido la administraci´ on, despu´es de lo cual tanto los niveles del ADN HBV como los de la ADN polimerasa volvieron a los niveles de pretratamiento. En un u ´nico estudio preliminar central en pacientes con hepatitis B cr´onica, controlado por placebo, doble ciego y que se complet´ o, un tratamiento de diez d´ıas con famciclovur (250 mg o 500 mg tres veces al d´ıa) di´ o lugar a una disminuci´ on mayor del 90 % en los niveles del ADN HBV en 6 de los 11 pacientes evaluables. En un estudio en curso en la hepatitis B cr´onica, 250 pacientes recibieron famciclovir a una dosis de hasta 500 mg tres veces al d´ıa durante 16 semanas. Los datos preliminares de este estudio indican que el tratamiento con famciclovir di´o lugar a una reducci´ on significativa en los niveles de ADN HBV y ALT y fue bien tolerado con un perfil de efectos secundarios similar al del placebo. El famciclovir es asimismo eficaz en diversos pacientes que se eligieron con una reinfecci´on por el HBV despu´es de trasplante hep´ atico. Sigue existiendo una necesidad en la t´ecnica para conseguir m´etodos mejorados que traten la hepatitis B. Sumario de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere a la utilizaci´on de una cantidad efectiva antiv´ırica de Timosina alfa 1 (Tα1) y una cantidad efectiva antiv´ırica de lamivudina para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de la infecci´ on por el virus de la hepatitis B (HBV) empleando un r´egimen medicamentoso que comprenda dicha Tα1 y dicha lamivudina. El tratamiento de la infecci´on por el virus de la hepatitis B (HBV) en un paciente comprende la administraci´on a un paciente que lo necesite, de un r´egimen medicamentoso que comprende una cantidad efectiva antiv´ırica de Timosina α1 (Tα1) y una cantidad efectiva antiv´ırica de lamivudina. En formas de realizaci´on preferidas, el r´egimen medicamentoso comprende la timosina α-1 , la lamivudina y el famciclovir. Descripci´ on de las formas de realizaci´ on preferidas Se ha concebido una nueva modalidad para el tratamiento de la infecci´ on por el HBV en los mam´ıferos, en la que se administra un r´egimen medicamentoso a dichos animales, en el que se incluye la administraci´ on de cantidades antiv´ıricas efectivas de timosina α-1 y la de cantidades efectivas antiv´ıricas de lamivudina. En formas de realizaci´on preferidas, el r´egimen medicamentoso in4

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cluye timosina α-1 , lamivudina y cantidades efectivas antiv´ıricas de famciclovir. Pueden administrarse al paciente diariamente, una o m´ as veces por d´ıa, por ejemplo, dos o tres veces por d´ıa, unidades de dosificaci´ on separadas de Tα1, lamivudina y opcionalmente famciclovir, pudi´endose administrar las dosis uno o m´as d´ıas por semana, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete d´ıas por semana. Los t´erminos “timosina α1” y “Tα1” se refieren a p´eptidos que poseen la secuencia amino´acida que se da a conocer en la patente U.S. n´ umero 4.079.137. Las cantidades efectivas antiv´ıricas de Tα1 son cantidades de timosina α1 que reducen el virus B de la hepatitis que pueden ser unidades de dosificaci´on que incluyen alrededor de 0,5-10 mg de timosina α1. Preferentemente, la unidad de dosificaci´on comprende alrededor de 1-2 mg de Tα1. M´ as preferentemente, la unidad de dosificaci´on comprende alrededor de 1,6 mg de Tα1. Seg´ un un aspecto de esta forma de realizaci´on de la presente invenci´ on, la unidad de dosificaci´ on que comprende Tα1 se administra al paciente rutinariamente. Por ejemplo, la unidad de dosificaci´on puede administrarse m´ as de una vez al d´ıa, una vez al d´ıa, semanalmente, mensualmente, etc. La unidad de dosificaci´ on puede administrarse seg´ un una rutina bisemanal, es decir, dos veces a la semana, por ejemplo, el martes y el s´abado. M´ as preferentemente, la unidad de dosificaci´on de Tα1 se administra seg´ un una rutina trisemanal, es decir, tres veces por semana. Seg´ un otro aspecto de la invenci´ on, la administraci´on de la unidad de dosificaci´ on que comprende Tα1 se lleva a cabo durante un tiempo, coincidente con la administraci´on de lamivudina, suficiente para reducir o eliminar la infecci´on por el HBV en el paciente. La lamivudina, tal como se ha mencionado anteriormente, es la 2’3’-didesoxi-3’tiacitidina. Seg´ un formas de realizaci´on preferidas, las unidades de dosificaci´on que comprenden cantidades de lamivudina que, conjuntamente con la administraci´on de Tα1, son efectivas para reducir el virus de la hepatitis B en un paciente, se incluyen en el abanico de dosificaciones de 50-500 mg de lamivudina, aproximadamente. Las unidades preferidas de dosificaci´ on que comprenden lamivudina incluyen entre 100 y 200 mg aproximadamente de lamivudina, m´as preferentemente 150 mg de lamivudina aproximadamente. La unidad de dosificaci´ on que comprende lamivudina puede administrarse al paciente rutinariamente, por ejemplo, la unidad de dosificaci´ on puede administrarse una vez al d´ıa, m´ as de una vez al d´ıa, (por ejemplo, dos, tres, o m´ as veces diariamente), semanalmente, mensualmente, etc. M´ as preferentemente, la unidad de dosificaci´on se administra una vez al d´ıa. La administraci´on de la unidad de dosificaci´ on de la lamivudina puede realizarse durante un tiempo, conjuntamente con la administraci´ on de Tα1, efectiva para reducir o eliminar la infecci´ on por HBV en el paciente. Preferentemente, tal administraci´ on tiene lugar hasta que el HBeAg del paciente se vuelve negativo, por ejemplo, en 6-12 meses.

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En formas de realizaci´ on particularmente preferidas, la Tα1 se administra mediante inyecci´on subcut´ anea tres veces semanalmente en unidades de dosificaci´ on farmac´eutica dentro del int´ervalo de 1-2 mg aproximadamente (por ejemplo, alrededor de 1,6 mg). Conjuntamente con la administraci´on al paciente de 150 mg aproximadamente de lamivudina por v´ıa oral, una vez al d´ıa. Seg´ un otro aspecto de esta forma de realizaci´on, la administraci´ on de la unidad de dosificaci´on que comprende Tα1 se realiza durante un tiempo, que coincide con la administraci´ on de lamivudina y famciclovir, suficiente para reducir o eliminar la infecci´on por HBV en el paciente. El famciclovir, tal como se apunt´ o anteriormente, es el ´ester diacetilo del 6-desoxipenciclovir. Seg´ un las formas de realizaci´ on preferidas, las unidades de dosificaci´ on que comprenden cantidades de famciclovir que, conjuntamente con la administraci´on de Tα1, son efectivas parea reducir el virus de la hepatitis B en un paciente, se incluyen en el int´ervalo de dosificaci´on de entre 100 y 2.000 mg aproximadamente de famciclovir. Las unidades de dosificaci´ on preferidas que comprende el famciclovir incluyen alrededor de 100-1000 mg de famciclovir, la mayor´ıa preferentemente alrededor de 250 mg de famciclovir. La unidad de dosificaci´ on que comprende famciclovir puede administrarse al paciente rutinariamente, por ejemplo, la unidad de dosificaci´ on puede administrarse una vez al d´ıa, m´ as de una vez al d´ıa, (por ejemplo, dos, tres, o m´ as veces diariamente), semanalmente, mensualmente, etc. M´ as preferentemente, la unidad de dosificaci´on se administra tres veces al d´ıa. La administraci´on de la unidad de dosificaci´on del famciclovir puede realizarse durante un tiempo, conjuntamente con la administraci´ on de timosina α1, efectiva para reducir o eliminar la infecci´on por HBV en el paciente. Preferentemente, tal administraci´ on tiene lugar por lo menos durante seis meses aproximadamente, y m´as preferentemente, durante 6-12 meses. En formas de realizaci´ on particularmente preferidas, la Tα1 se administra mediante inyecci´on subcut´ anea dos veces semanalmente en unidades de dosificaci´ on farmac´eutica dentro del intervalo de 1-2 mg aproximadamente (por ejemplo, alrededor de 1,6 mg), conjuntamente con la administraci´on al paciente de 150 mg aproximadamente de lamivudina y 250 mg de famciclovir por v´ıa oral, tres veces al d´ıa. Sin embargo, debe entenderse que las unidades de dosificaci´ on farmac´euticas que contienen Tα1, lamivudina y famciclovir, pueden formularse en cualquier forma apropiada para administrarla a trav´es de cualquier v´ıa apropiada. La invenci´on es aplicable a la Tα1 nativa (es decir, a la que se encuentra naturalmente), as´ı como a la Tα1 sint´etica y a la Tα1 recombinante que posee la secuencia amino´acida de la Tα1 original, secuencias amino´acidas similares sustancialmente, o sus secuencias abreviadas, y sus an´ alogos biol´ogicamente activos que poseen secuencias sustituidas, borradas, alargadas, reemplazadas, o modificadas de otro modo, que poseen una bioactividad sustancialmente similar a la de Tα1.

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La invenci´on es aplicable a la lamivudina, an´ alogos, hom´ologos y derivados suyos que poseen una bioactividad sustancialmente similar a la lamivudina, a an´alogos biol´ogicamente activos que son capaces de conversi´on a la lamivudina o an´ alogos, hom´ologos o derivados suyos que poseen una bioactividad sustancialmente similar a la lamivudina. La invenci´on es tambi´en aplicable al famciclovir, an´ alogos, hom´ologos y derivados suyos que poseen una bioactividad sustancialmente similar al famciclovir, a an´ alogos biol´ogicamente activos que son capaces de conversi´on a penciclovir o an´ alogos, hom´ologos o derivados suyos que poseen una bioactividad sustancialmente similar al penciclovir. La invenci´on es aplicable asimismo a una combinaci´on farmac´eutica efectiva para el tratamiento de la infecci´on por el virus de la hepatitis B en un paciente, incluyendo una primera unidad de dosificaci´ on que comprende una cantidad efectiva antiv´ırica de timosina α1, una segunda unidad de dosificaci´ on que comprende una cantidad efectiva antiv´ırica de lamivudina y una tercera unidad de dosificaci´ on que comprende una cantidad efectiva antiv´ırica de famciclovir. En formas de realizaci´ on preferidas en las que tanto la lamivudina como el famciclovir se utilizan con Tα1, existe una probabilidad m´as escasa para que el virus HBV mute, creando por tanto un per´ıodo de larga duraci´ on con una escasa carga v´ırica para que act´ ue la respuesta inmunol´ ogica acrecentada de Tα1. Los agentes antiv´ıricos tales como los an´alogos nucle´osidos no son viricidas, esto es, no eliminan virus. Suprimen la replicaci´ on (reproducci´ on) de los virus, de forma que la carga v´ırica disminuye hasta niveles indetectables. Sin embargo, los virus no pueden eliminarse completamente mediante los an´alogos nucle´osidos solamente. Los virus, como seres que se replican, propenden a cambiar su material gen´etico (ADN en el caso del virus de la hepatitis B) durante el ciclo replicativo mediante mutaciones. Bajo la presi´on de una medicaci´ on para suprimir su replicaci´on, un virus puede mutar a una cepa que puede resistir la acci´on del medicamento, y esto tiende a ocurrir a una alta velocidad. Si se utiliza al mismo tiempo m´ as de un medicamento, y si los medicamentos presentan distintos modos de acci´on a nivel molecular, un virus capaz de sobrevivir a la acci´ on supresora de ambos medicamentos, tendr´ıa que mutar simult´ aneamente en dos puntos distintos en su ADN. La mutaci´on simult´ anea en dos puntos distintos es mucho m´ as improbable que una mutaci´on u ´ nica. La timosina α-1 constituye un modulador del sistema inmunitario que puede jugar un papel instrumental en la activaci´ on de los mecanismos inmunitarios del hu´esped para el tratamiento de la hepatitis B cr´ onica. Estudios previos que utilizaron s´olo la Tα1 han resultado s´olo parcialmente satisfactorios en pacientes en los que existe inicialmente una carga v´ırica muy alta. La lamivudina, sola o en combinaci´ on con famciclovir, evita la replicaci´on v´ırica, disminuyendo por tanto la carga v´ırica y poten5

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ciando el efecto de Tα1. La invenci´on se ilustra a continuaci´on por los ejemplos siguientes, que no pretenden ser limitantes. Ejemplo 1 Tratamiento de la infecci´ on de hepatitis B en pacientes humanos La eficacia del tratamiento de la hepatitis B se muestra evaluando la respuesta bioqu´ımica (ALT), virol´ ogica (ADN HBV), serol´ogica (HbeAg) e histol´ ogica en pacientes adultos inmunotolerantes con infecci´ on cr´ onica por el virus de la hepatitis B al tratamiento con Tα1 m´as Lamivudina y opcionalmente Famciclovir. Objetivos de eficacia Los criterios primarios de valoraci´on ser´an la tasa de respuesta virol´ogica completa, definida como el porcentaje de pacientes con ADN HBV s´erico negativo (tal como se determina por el ensayo ADN HBV (bADN) Chiron QuantiplexT M ) y HBeAg al final del per´ıodo de tratamiento de 6 meses y al final del per´ıodo de seguimiento de 12 meses. Objetivos de seguridad Este estudio evaluar´ a los datos de seguridad, incluyendo el estado cl´ınico, mediciones hematol´ ogicas y de la funci´ on hep´ atica y renal, durante el per´ıodo de tratamiento de seis meses y durante el seguimiento de 12 meses despu´es de la u ´ ltima administraci´on de Tα1 m´as Lamivudina y Famciclovir opcionalmente. Poblaci´ on objeto del estudio Criterios para la inclusi´ on 1. Edad ≥ 18 a˜ nos y ≤ 65 a˜ nos.

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9. Enfermedad hep´ atica compensada con un tiempo de protrombina que se prolonga menos de 5 segundos respecto al control, alb´ umina s´erica ≥ 30 g/L, bilirubina ≤ 68 mmol/L.

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10. Hematocrito ≥ 30 %, contaje plaquetario ≥ 100 x 109 /L, WBC ≥ 3,5 x 109 /L, y contaje de los leucocitos polimorfonucleares ≥ 1,7 x 109 /L. 11. Funci´ on renal adecuada: depuraci´ on calculada de la creatinina ≥ 60 mL/min.

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12. Si es una mujer con potencial de parto, utilizaci´on de un m´etodo adecuado de contracepci´on. Criterios para la exclusi´ on

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1. Utilizaci´on cr´onica concomitante de cualquier medicamento del que se sepa es hepatot´ oxico. 25

2. Utilizaci´on cr´onica concomitante de cualquier medicamento inmunosupresor.

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3. Infecci´on por HIV diagnosticada mediante la seropositivdad al HIV y confirmada mediante transferencia Western.

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4. Historia previa o concomitante de malignidad distinta al c´ ancer d´ermico tratado curativamente o el carcinoma de c´ervix quir´ urgicamente curado in situ.

2. Hombre o mujer. 3. Evidencia documentada de la presencia de HBsAg en el suero durante por lo menos seis (6) meses.

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5. Proceso infeccioso activo distinto al HBV, que no es de naturaleza autolimitante. TB y SIDA constituyen ejemplos de procesos infecciosos que no son de naturaleza autolimitante. 6. Cirrosis.

4. ALT < 2,5 veces el l´ımite superior de la normalidad en 2 determinaciones con 4 semanas de diferencia o la media de 3 ALTs durante la fase de rastreo < 2,5 veces el l´ımite superior de lo normal. 5. ALT < 100 U/L durante la fase de rastreo. 6. ADN HBV > 4.000 MEq/ml en dos determinaciones ≥ a 4 semanas de diferencia. Si la segunda determinaci´ on de ADN HBV es ≤ 4.000 MEq/ml, una tercera determinaci´on debe realizarse 4 semanas despu´es de la segunda. La tercera determinaci´ on debe ser > 4.000 MEq/ml (tal como se determina por el ensayo (bADN) Chiron QuantiplexT M ).

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7. Una historia de encefalopat´ıa hep´ atica o de varices esof´ agicas sangrantes. 8. Embarazo documentado mediante la prueba de embarazo de la HCG urinaria.

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9. Abuso de drogas intravenosas y de alcohol en los 5 a˜ nos previos. 55

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7. HBeAg positivo en dos determinaciones ≥ a 4 semanas de diferencia.

10. Pacientes con riesgo m´edico o psiqui´ atrico escasos o que presenten cualquier enfermedad sist´emica no maligna que, en opini´on del investigador, podr´ıan hacer improbable que el paciente finalizara el protocolo. 11. Participaci´ on simult´ anea en otro estudio de investigaci´on medicamentosa, o participaci´on en cualquier ensayo cl´ınico que implicara medicamentos experimentales en los 30 d´ıas anteriores al acceso al estudio.

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8. Biopsia hep´ atica en los doce meses previos a la participaci´ on en el ensayo cl´ınico, consecuente con la hepatitis cr´ onica. 6

12. Cualquier indicaci´ on de que el paciente no cumpliera con las condiciones del protocolo de estudio.

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13. Terapia previa con interfer´ on o cualquier otro tipo de inmunoterapia en el primer a˜ no de acceso al estudio, o tratamiento con esteroides adrenocorticoides en los seis primeros meses de acceso al estudio. 14. Cualquier otra enfermedad hep´atica incluyendo la hepatitis C, hepatitis delta, enfermedad hep´ atica alcoh´ olica, da˜ no hep´ atico inducido por drogas, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, hepatitis autoinmune, hemocromatosis, deficiencia en α1 antitripsina, o enfermedad de Wilson.

∼ Contaje plaquetario. ∼ Tiempo de protrombina (PT) 5

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Conducci´ on del estudio Evaluaci´ on detectora Todos los pacientes experimentaron una evaluaci´on detectora para determinar la eligibilidad para la inscripci´ on en el estudio. La evaluaci´on consiste en dos, o a veces tres visitas detectoras separadas. Todos los datos de las visitas detectoras se conservar´ an. Primera visita detectora (Visita detectora 1) A. Eligibilidad Para ser elegible para la visita detectora 1, el paciente debe presentar una historia de hepatitis cr´onica, evidenciada por una historia de HBsAg positivo durante 6 meses por lo menos. B. Procedimientos de detecci´ on Los ensayos de detecci´on de laboratorio en la visita detectora 1, incluir´ an HBsAg, HBeAg, anticuerpo de hepatitis C, anticuerpo hepatitis Delta, ADN HBV, y ALT. Historia completa y ex´ amen f´ısico. Evaluaci´ on de la biopsia hep´ atica obtenida en los 12 meses anteriores a la inscripci´on en el estudio. Segunda visita detectora A. Eligibilidad Para ser elegible para pasar a la segunda visita detectora, los individuos deben tener HBsAg, HBeAg y ADN HBV positivos, y ser negativos respecto a los anticuerpos para la hepatitis C y la Delta. B. Desarrollo cronol´ ogico La visita detectora 2 tendr´ a lugar no menos de 4 semanas despu´es de la visita detectora 1, y no m´as de dos meses despu´es de la visita detectora 1. C. Procedimientos de detecci´ on Los siguientes ensayos se realizar´an en la visita detectora 2: ∼ Contaje sangu´ıneo completo (FBC). Incluye RBC, hematocrito, hemoglobina, WBC y contajes diferenciales.

∼ Bilirubina ∼ ADN HBV ∼ anti HIV ∼ Ferritina

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19. Pacientes con hipersensibilidad conocida al Famciclovir. 20. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la Lamivudina.

∼ Alb´ umina s´erica y prote´ınas totales. ∼ HbeAg

17. Tratamiento previo con Lamivudina 18. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la Timosina α1.

∼ Conjunto de datos qu´ımicos, incluyendo BUN y creatinina. ∼ ALT

15. Tratamiento previo con Tα1. 16. Tratamiento previo con Famciclovir.

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∼ Anticuerpos antinucleares ∼ a-fetoprote´ına ∼ Ensayo urinario del embarazo.

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Tercera visita detectora (Visita detectora 3) A. Eligibilidad S´ olo ser´ a necesaria una tercera visita detectora si el valor de ADN HBV en la visita detectora 2 es ≤ 4.000 MEq/ml o si 1 de los valores ALT en la visita detectora primera o segunda es > 2,5 veces el l´ımite superior normal, y el otro es < 2,5 veces el l´ımite superior normal. B. Desarrollo cronol´ ogico La visita detectora 3, si es necesario, tendr´ a lugar no menos de 4 semanas y no m´ as de 2 meses despu´es de la visita detectora 2. C. Procedimientos Los ensayos de laboratorio en la visita detectora 3 incluir´ an ADN HBV, HBeAg y ALT. Inscripci´ on en el estudio Despu´es de la evaluaci´on detectora, los pacientes ser´an vueltos a examinar para determinar si cumplen los criterios de inclusi´ on y exclusi´on. Despu´es de que se obtenga la autorizaci´on, se empezar´a el tratamiento de los pacientes ≤ 4 semanas a partir de la finalizaci´ on de la evaluaci´ on detectora. Fase de tratamiento Los pacientes recibir´an tratamiento con: Tα1 1,6 mg SQ tres veces a la semana (6 meses) Lemivudina 150 mg QD (una vez al d´ıa, 6 meses) Opcionalmente, Famciclovir 250 mg VIA ORAL TRES VECES AL DIA (tres veces al d´ıa, 6 meses). Todos los individuos tendr´ an por lo menos 12 meses de seguimiento despu´es de finalizar la terapia. Las evaluaciones espec´ıficas que se realizar´an durante el tratamiento o las etapas de observaci´on del estudio, ser´ an: Meses 0, 1, 3, 6, durante el tratamiento, y luego cada 6 meses durante 12 meses:

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ADN HBV HBeAg 7

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Anti-HBe (s´olo si HBeAg es negativo) HBsAg HBsAg policlonal (s´olo si HBsAg se volvi´o negativo por el ensayo monoclonal)

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Anti-HBc Anti-HBs (s´ olo si HBsAg es negativo) Historia (cl´ınica) limitada y examen f´ısico limitado Conjunto de datos qu´ımicos incluyendo: ALT (SGPT), AST (SGOT), fosfatasa alcalina, bilirubina total, BUN y creatinina.

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Hematolog´ıa: RBC, hematocrito, WBC, contaje diferencial y de plaquetas. Tiempo de protrombina

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An´ alisis de orina (gravedad espec´ıfica, glucosa, prote´ınas, extensi´ on microsc´opica). En el mes 18 Repetici´on de la biopsia hep´ atica

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S´ olo en la semana 0 Ensayo urinario de embarazo (s´ olo en mujeres que han experimentado la menarqu´ıa).

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Seguimiento del post tratamiento Este seguimiento del post tratamiento continuar´ a durante 12 meses como m´ınimo tal como se especific´o anteriormente, recogiendo los datos listados. Definici´ on de los l´ımites de tiempo Cuando son necesarias pruebas cada cuatro semanas, se espera que los pacientes vuelvan para los ex´amenes cl´ınicos previstos y los ensayos el d´ıa especificado en el protocolo, de una determinada semana. Las visitas perdidas, o las visitas realizadas m´as de una semana antes o despu´es del d´ıa programado, ser´an tratadas como violaciones del protocolo, pero estos pacientes no se excluir´ an de los an´ alisis de datos. Cuando las pruebas est´en programadas a intervalos aproximadamente de tres meses, los ensayos deber´an realizarse durante las tres semanas a partir de la fecha especificada. Medicaci´ on del estudio, suministros, dosificaci´ on de empaquetamiento y administraci´ on La dosis de Tα1 se estandarizar´a a 1,6 mg por inyecci´on para todos los pacientes tratados que pesen por lo menos 40 kg. Los pacientes que pesen menos de 40 kg, recibir´ an una dosis de 40 µg/d´ıa. Esto se basa en los resultados de los estudios de la fase II, en los que se encontr´o que las dosis del orden de 1,45 a 1,75 mg (en adultos) por inyecci´ on bi-semanal, eran seguras y efectivas para depurar el ADN UBV a partir de la sangre. La lamivudina se administrar´a a una dosis de 150 mg s´ olo una vez al d´ıa para todos los pacientes. FAMVIR (Famicilovir) se administrar´a opcionalmente a una dosis de 250 mg tres veces al d´ıa

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durante seis meses. Ajustes de la dosificaci´ on En este estudio no est´ an previstos ajustes de dosis. Suministros del medicamento y empaquetamiento La Tα1 sint´etica, que se ha formulado con manitol y fosfato s´ odico, es fabricada por SciClone Pharmaceuticals en viales de dosis u ´ nica para inyecci´ on. Los viales necesitar´an la reconstituci´on con agua est´eril para la inyecci´on. Los viales ser´an marcados con el nombre y dosis del medicamento. Este ser´a un estudio abierto. La lemuvidina se proveer´ a en dosis de 150 mg. FAMVIR se proveer´ a como comprimidos de 250 mg. Todos los suministros del medicamento deben conservarse en una a´rea segura, y ser dispensados solamente por los farmac´euticos u otros miembros de la investigaci´ on designados por los investigadores que han recibido el permiso para participar en este estudio. Medicaciones concomitantes y estilo de vida Los medicamentos inmunomoduladores (excepto la utilizaci´on de Tα1), los glucocorticoides (tal como la prednisona), los medicamentos inmunosupresores y los medicamentos hepatot´ oxicos, est´ an prohibidos. No se impondr´ an al paciente restricciones sobre otros medicamentos concomitantes o del estilo de vida; sin embargo, se aconsejar´ a a los pacientes que no utilicen excesivamente las bebidas alcoh´ olicas. Evaluaci´ on del cumplimiento terap´eutico El cumplimiento terap´eutico con la dosis de la medicaci´on del estudio se define como el recibimiento por parte del paciente del ≥ 80 % de la cantidad programada o de la medicaci´ on del estudio cada mes. Los pacientes volver´an a la cl´ınica para cada inyecci´on de Tα1, la administraci´on de la dosis ser´ a anotada por la persona que la administre. A juicio del investigador, un paciente que probablemente sea muy d´ocil con el protocolo, puede realizar ajustes para cuando se encuentre en su casa, o para auto administraci´ on. En los casos de administraci´on del medicamento en casa del paciente, ´este y/o su o sus familiares y, si se desea, un ayudante sanitario designado para el cuidado de la salud, recibir´ a instrucciones por la enfermera del estudio, respecto al procedimiento de auto inyecci´on o de inyecci´on asistida. Esta continuar´ a la administraci´ on del medicamento que se est´a investigando hasta que est´e segura de la capacidad del paciente para su auto-administraci´ on, o de la capacidad de un familiar del asistente designado para llevar a cabo las inyecciones. La enfermera del estudio se comunicar´a con el paciente o con su familiar cada semana y anotar´ a el cumplimiento terap´eutico con las inyecciones. El paciente o su familiar confeccionar´ an un diario de las inyecciones que se han administrado, y de cualesquiera efectos adversos. A los pacientes que se inyecten en su casa se les instruir´ a en las t´ecnicas apropiadas para la eliminaci´ on de las agujas y jeringuillas utilizadas, proporcion´ andoseles un contenedor apropiado para esta eliminaci´on.

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Pacientes que abandonan el estudio Criterios para los pacientes que abandonan 1. Cualquier paciente tratado que muestre una reacci´on adversa al tratamiento que amenace a su bienestar, no continuar´ a con el tratamiento. El paciente ser´ a monitorizado para resolver la reacci´ on adversa y continuar´ a siendo monitorizado durante el desarrollo del protocolo hasta que finalice el estudio. 2. Cualquier paciente que demuestre un deterioro significativo en su situaci´ on cl´ınica, en los par´ametros hematol´ ogicos, o en las pruebas bioqu´ımicas de su funci´on hep´ atica y/o renal, ser´ a evaluado por el investigador y el comit´e de monitorizaci´ on. La evidencia que sugerir´ıa tal deterioro incluye: a) aumentos progresivos en ALT o AST durante 6 meses. T´engase en cuenta que las elevaciones transitorias en ALT y AST pueden preceder una remisi´on espont´ anea o relacionada con el tratamiento, y no constituyen una raz´ on para eliminar al paciente del estudio. b) aumentos progresivos en los niveles de bilirubina s´erica total, durante seis meses. c) aumento subjetivo en la sintomatolog´ıa, de forma que impida el mismo nivel de actividad diaria que la ejercida por el paciente al realizar la inclusi´ on. d) Par´ ametros hematol´ ogicos y renales que no sean del orden de los valores listados en los criterios de inclusi´ on. 3. Cualquier paciente que salga voluntariamente del estudio.

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4. Falta de cumplimiento del paciente, por cualquier raz´on, con la dosificaci´ on de la medicaci´on del estudio, que se define como la recepci´on cada mes, por parte de aqu´el, de < del 80 % de la cantidad prevista o de la medicaci´on del estudio, o con otros requerimientos del protocolo.

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5. Retirada del tratamiento que se considere por el investigador en inter´es del paciente.

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7. Cumplimiento por parte del paciente del tratamiento completo combinado de seis meses, y de 12 meses de un per´ıodo de seguimiento. Procedimiento para tratar los abandonos Los pacientes eliminados de este estudio, debido a la falta de cumplimiento con la dosificaci´ on de la medicaci´on del estudio, que se define como la recepci´on por parte del paciente de < del 80 % de la cantidad programada o de la medicaci´on del estudio cada mes, ser´a reemplazado. La totalidad de los pacientes eliminados del estudio, continuar´an su seguimiento, y su curso cl´ınico se incluir´a en el informe final.

Efectos secundarios Documentaci´ on de efectos secundarios La informaci´ on de efectos secundarios se documentar´ a durante el tratamiento completo combinado de seis meses y el per´ıodo de seguimiento de 12 meses. A cualquier efecto secundario de la u ´ ltima visita programada que se prolongue en el tiempo, se le har´ a un seguimiento hasta que se resuelva o explique, o hasta que se estabilice y se compruebe el resultado cl´ınico total. Los pacientes ser´an controlados respecto a efectos secundarios significativos o manifestaciones al´ergicas que posiblemente resulten del tratamiento. Aunque no se han observado efectos secundarios sist´emicos o locales con Tα1, las inyecciones finalizar´an si tienen lugar reacciones sist´emicas de hipersensibilizaci´on, tales como urticaria o jadeo. Los pacientes ser´ an educados respecto a los s´ıntomas de reacciones anafil´ acticas graves y se les informar´ a de las contramedidas adecuadas. Se invitar´ a a todos los pacientes a que informen sobre cualquier problema que surja desde la visita previa. Para evitar tendencias del observador, a todos los pacientes se les interrogar´ a respecto a efectos secundarios durante el estudio mediante preguntas indirectas. Estas incluyen expresiones como “ ¿Ha tenido Vd alg´un problema desde su u ´ ltima visita?”. Cuando se describen los problemas, se seguir´a su pista detalladamente. El investigador determinar´ a si el efecto secundario puede estar relacionado razonablemente con la medicaci´on del estudio. Todos los efectos secundarios ser´an archivados, incluyendo la fecha de comienzo, su duraci´ on y gravedad. Evaluaci´ on de la gravedad de los efectos secundarios La gravedad de los efectos secundarios se designar´ a como benigna, moderada o grave, de la forma siguiente: Benigna Moderada

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Sin significaci´ on cl´ınica, no es necesaria una evaluaci´on adicional El evento present´o un problema, pero no afecta a las actividades diarias o a la condici´on cl´ınica El evento dio lugar a una alteraci´on importante de las actividades diarias o del estado cl´ınico

Adem´as de clasificar el efecto secundario como benigno, moderado, o grave, el investigador determinar´ a si un evento es grave o no. La definici´on que regula un evento grave incluye los que son fatales, que amenazan la vida (por ejemplo, la anafilaxis), discapacidad o incapacitaci´ on grave o prematura, o eventos que dan lugar a o prolongan la hospitalizaci´ on del paciente, anomal´ıas cong´enitas, c´ ancer, o una sobredosis medicamentosa (accidental o intencionada). Evaluaci´ on de la causalidad El investigador debe esforzarse para explicar cada efecto secundario y evaluar su relaci´on, si es que la tiene, con el tratamiento medicamentoso del estudio. La causalidad deber´ a evaluarse utilizando las categor´ıas siguientes: no relacionada, 9

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probablemente relacionada, posiblemente relacionada, relacionada. El grado de certeza con el que un efecto secundario se atribuye al tratamiento medicamentoso (o causas alternativas, por ejemplo, historia natural de las enfermedades subyacentes, terapia concomitante, etc), se determinar´a por c´omo puede explicarse el efecto secundario en t´erminos de una o m´as de las siguientes caracter´ısticas: 1. Farmacolog´ıa conocida del medicamento. 2. Reacci´on de naturaleza similar que se ha observado previamente con este medicamento o tipo de medicamento. 3. El efecto secundario se ha informado a menudo en la literatura para medicamentos similares como relacionado con ´estos, por ejemplo, exantemas d´ermicos, discrasia sangu´ınea. 4. El efecto secundario relacionado en el tiempo a la ingesti´on del medicamento, que finaliza con la retirada de ´este (des-estimulaci´on) o que se reproduce al realizar la re-estimulaci´ on. Seguimiento de los efectos secundarios Los investigadores deber´an realizar el seguimiento de los individuos con efectos secundarios, hasta que el evento disminuya (desaparezca) o hasta que las condiciones se estabilicen. Los informes relativos al curso consecutivo del individuo, deber´ an presentarse al monitor del estudio cl´ınico. Sobredosis Cualquier caso de sobredosis (sospechada o confirmada) debe comunicarse al investigador durante las 24 horas siguientes y documentarse completamente como una efecto secundario grave. Los detalles de cualesquiera signos o s´ıntomas y su gesti´on deber´ an conservarse, incluyendo los detalles de cualquier ant´ıdoto o ant´ıdotos administrados. Embarazo Las componentes del estudio que resulten embarazadas durante el estudio abandonar´ an inmediatamente el tratamiento. Estas componentes del estudio deber´ an ser informadas para que notifiquen al investigador si se ha determinado que quedaron embarazadas despu´es de que el estudio acabase, durante el tratamiento, o en los 30 d´ıas despu´es de la finalizaci´on del tratamiento. Cuando sea posible, deber´ a seguirse un embarazo hasta llegar a t´ermino, se deber´a informar de cualquier finalizaci´ on prematura, y del estado de la madre y del hijo despu´es del parto. Requerimientos administrativos Revisi´ on y requerimientos de autorizaci´ on Comit´e de revisi´ on ´etica El patrocinador aportar´ a todos los datos necesarios al investigador para (obtener) la confor´ midad, al Comit´e de Etica (Institutional Review Board) en la instituci´ on del investigador. ´ Etica y autorizaci´ on Todos los pacientes firmar´an documentos de autorizaci´ on aprobados por el Institution Review 10

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Board del hospital. En el documento se har´ a constar la naturaleza del estudio de investigaci´ on, el tipo de opciones de tratamiento, la naturaleza de las muestras que vayan a obtenerse, y los posibles riesgos y beneficios. El investigador o la persona por ´el designada, obtendr´ a la autorizaci´ on despu´es de comprobar que el paciente entiende completamente el contenido de ´esta. Se dar´ a al paciente una copia de la autorizaci´on firmada. La confidencialidad del paciente se conservar´ a a lo largo del estudio, y los pacientes s´olo ser´ an identificados en documentos que informen del caso mediante n´ umeros de identificaci´on asignados al estudio. Procedimientos y riesgos posibles Venopunci´ on y flebotom´ıa A los pacientes se les extraer´an aproximadamente 30 ml de sangre antes del comienzo del estudio, cada mes aproximadamente al principio y cada tres meses durante el resto del estudio. Para pacientes m´as peque˜ nos, se realizar´an esfuerzos para extraer s´ olo la cantidad m´ınima de sangre requerida para los ensayos que se listan en este protocolo. La p´erdida de sangre que resulta de este ensayo no se considera significativa en los pacientes que cumplan los criterios para la inclusi´on en el estudio. El riesgo de la venopunci´ on y de la flebotom´ıa se minimizar´ a utilizando una persona con experiencia en realizar estos procedimientos, y se minimizar´a adem´ as utilizando una t´ecnica as´eptica. Biopsia hep´ atica Los pacientes sufrir´an una biopsia hep´ atica percut´ anea realizada antes del comienzo en el estudio y al final de los 12 meses del per´ıodo de seguimiento. La biopsia hep´atica se llevar´a a cabo por un hepat´ ologo con experiencia. La incidencia de complicaciones es menor del 5 %, incluyendo dolor en el sitio de la entrada, hemorragia, peritonitis biliar, pneumot´ orax, penetraci´on de v´ısceras abdominales y sepsis. La tasa de mortalidad es menor del 0,1 %. Laboratorio Los estudios de laboratorio se realizar´an mediante un laboratorio certificado que escoja el investigador. Los investigadores utilizar´an el mismo laboratorio durante el estudio entero. El investigador aprovisionar´a al patrocinador con una copia de la certificaci´on habitual del laboratorio, de una lista de los procedimientos de ensayos realizados, y una lista de los valores de los intervalos de normalidad para los ensayos incluidos en el protocolo. Cuando sea apropiado, los valores normales deber´a listarse haciendo constar la edad y el sexo. Estos deben proporcionarse al comienzo del estudio, y se utilizar´ an para interpretar los resultados obtenidos en el estudio. Si es necesario cambiar de laboratorio durante el estudio, o si el laboratorio cambia la metodolog´ıa o los valores normales, en los archivos del paciente se debe anotar la fecha de estos cambios. Cuando sea posible, los m´etodos del laboratorio no deber´ an cambiarse mientras se realice el estudio. Para ciertas pruebas, el patrocinador puede desear la especificaci´on de un laboratorio particular de ensayo. Por ejemplo, tal ensayo puede consistir en la determinaci´ on del ADN HBV. Esto se negociar´a con el investigador.

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Evaluaci´ on de datos Criterios para la eficacia Puntos finales principales Los puntos finalesprimarios ser´an la tasa de respuesta virol´ogica completa, definida como el porcentaje de pacientes con ADN HBV negativo (tal como se determina por el ensayo ADN HBV (bADN) Chiron QuantiplexT M ) y HBeAg al final del per´ıodo de tratamiento de 6 meses y al final del per´ıodo de seguimiento de 12 meses. Puntos finales secundarios 1. El cambio porcentual desde una l´ınea base en los niveles de ADN HBV, al final del tratamiento de 6 meses y del per´ıodo de seguimiento de 12 meses; 2. La proporci´ on de pacientes que presentan una reducci´ on en sus niveles ALT hasta por debajo del l´ımite superior del intervalo normal, al final del per´ıodo de tratamiento y al final del per´ıodo de seguimiento de 12 meses; 3. La proporci´ on de pacientes con p´erdida del ant´ıgeno s de la hepatitis B al final del per´ıodo de tratamiento y al final del per´ıodo de 12 meses de seguimiento; 4. La proporci´ on de pacientes con una mejor´ıa en la clasificaci´on de Knodell de la histolog´ıa hep´ atica. Evaluaci´ on de la seguridad Las evaluaciones cl´ınicas y las frecuentes pruebas sangu´ıneas proporcionar´ an un mecanismo para controlar a los pacientes respecto a la seguridad del medicamento y para minimizar el riesgo de efectos secundarios no descubiertos. Evaluaci´ on estad´ıstica An´ alisis Los datos ser´ an analizados por los investigadores, y tambi´en por SciClone Pharmaceuticals, o por sus consultores estad´ısticos. Los datos ser´ an ensayados respecto a normalidad, oblicuidad y heterogeneidad de las varianzas. Si es necesario, los datos se transformar´ an utilizando la funci´ on logar´ıtmica. Los an´alisis incluir´an: ∼ descripci´on y an´ alisis de las variables demogr´aficas tales como edad y sexo.

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An´ alisis de subgrupos Se identificar´ an los subgrupos siguientes, y se analizar´an sus resultados. Los resultados puede que no sean estad´ısticamente significativos, dependiendo del n´ umero de pacientes en cada grupo. En tal caso, puede utilizarse como gu´ıa para estudios futuros la informaci´ on siguiente: 1. Pacientes varones; pacientes hembras

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2. Biopsia hep´ atica ∼ pacientes que muestran cambios m´ınimos ∼ pacientes que muestran hepatitis cr´ onica persistente ∼ pacientes que muestran hepatitis cr´ onica activa

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3. Duraci´ on conocida del estado portador del paciente. 4. Edad del paciente. 25

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∼ caracter´ısticas b´asicas tales como historial m´edico y ex´amenes f´ısicos. Todos los ensayos de significaci´on se realizar´an utilizando ensayos de prueba bilateral, y la significaci´on estad´ıstica se basar´a en un nivel alfa de 0,05. Los listados de datos, tabulaciones de cruce, y gr´ aficos, se utilizar´an apropiadamente para apoyar los an´ alisis y el informe narrativo. An´ alisis de seguridad La evaluaci´on de la seguridad se basar´ a en los an´ alisis de los efectos cl´ınicos, locales o sist´emicos observados. Se presentar´ a la incidencia de anormalidades de los resultados de cada laboratorio. Las anormalidades de laboratorio de los pacientes individuales ser´an revisados por el monitor m´edico, seg´ un criterios especificados.

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Ejemplo 2 Se reclutaron para el estudio tres pacientes adultos (de edades: 35-65) con hepatitis B cr´onica, positivos para HbeAg, HbeAg y ADNHBV (50-250 pg/ml) y un ALT elevado, por lo menos dos veces el normal, (80-150 µl). Esquema de tratamiento: Tα1, 1,6 mg tres veces semanalmente durante 6 meses, m´as lamivudina 150 mg una vez al d´ıa. Se continu´o la medicaci´on oral hasta que HBeAg se volvi´ o negativo. Resultados: Todos los pacientes presentaban normalizaci´on de ALT a los tres meses de iniciaci´on del tratamiento. Un a˜ no despu´es de la iniciaci´on de la terapia, todos los pacientes presentaban ALT normal y eran negativos para el ADN HBV (captura h´ıbrida). Dos pacientes se volvieron negativos para HBeAg mientras uno permanec´ıa HBeAg positivo. Todos los pacientes toleraron bien el tratamiento y no se apreciaron efectos secundarios de gravedad. Ejemplo 3 El objetivo de este estudio fue investigar la eficacia de la combinaci´on de Tα1, que aumenta la inmunidad del hu´esped, y la lamivudina y el famciclovir, que suprimen la replicaci´ on v´ırica. Once pacientes con hepatitis B cr´onica confirmada y positivos para HBsAg, HBeAg y ADN HBV, con una ALT elevada de por lo menos dos veces el valor normal, participaron en el estudio. Se administraron 1,6 mg de Tα1 por v´ıa subcut´ anea tres veces a la semana durante seis meses. Se administraron 150 mg de lamivudina CADA DIA (QD) y 250 mg de famciclovir TRES VECES AL DIA (TID) hasta que los pacientes se convirtieron en HBeAg negativos. Al a˜ no de tratamiento total, el 64 % (7/11) de los pacientes experimentaron una seroconversi´on de HBeAg a negativo, con todos los pacientes con el ALT normalizado (11/11). La seroconversi´ on de HBeAg tard´ o entre cuatro y once meses. El ADN HBV se convirti´o en negativo en todos los pacientes. Un paciente experiment´o una elevaci´on 11

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de ALT de 150 U/L con continuaci´ on de la terapia. Sin embargo, este paciente demostr´ o una recidiva del ADN HBV. Todos los pacientes toleraron el tratamiento y no se inform´ o de efectos secundarios graves. La combinaci´on de Tα1, lamivudina y famciclovir aparece segura y efectiva en el tratamiento de la hepatitis B cr´onica. Los resultados positivos del estudio anterior muestran la eficacia del tratamiento con Tα1, la-

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mivudina y opcionalmente famciclovir, de la infecci´on en pacientes por el virus de la hepatitis B. Ya que pueden realizarse muchas modificaciones, variaciones y cambios en detalle en la forma de realizaci´on descrita, se tiene la intenci´on de que todos los asuntos en la descripci´on anteriormente mencionada se interpreten como ilustrativos y no en un sentido limitante.

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REIVINDICACIONES 1. Utilizaci´on de una cantidad efectiva antiv´ırica de Timosina alfa 1 (Tα1) y una cantidad efectiva antiv´ırica de lamivudina para la preparaci´on de un medicamento que trate la infecci´ on por el virus de la hepatitis B (HBV) empleando un r´egimen medicamentoso que comprenda dicha Tα1 y dicha lamivudina. 2. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1 que comprende adem´as un cantidad efectiva antiv´ırica de famciclovir. 3. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 2, en la que dicha Tα1 se utiliza mediante inyecci´on a una dosis del orden de 0,5-10 mg aproximadamente, dicha lamivudina se utiliza oralmente a una dosis del orden de 50-500 mg aproximadamente, y dicho famciclovir se utiliza oralmente a una dosis del orden de 100-2000 mg aproximadamente. 4. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 2, en la que dicha Tα1 se utiliza a una dosis del orden de 1-2 mg aproximadamente, dicha lamivudina se utiliza oralmente a una dosis del orden de 100200 mg aproximadamente, y dicho famciclovir se utiliza oralmente a una dosis del orden de 2501000 mg aproximadamente. 5. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 4, en la que dicha Tα1 se utiliza tres veces a la semana, dicha lamivudina se utiliza una vez diariamente y dicho famciclovir se utiliza tres veces al d´ıa. 6. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 4, en la que dicha Tα1 se utiliza a una dosificaci´ on de 1,6 mg aproximadamente, dicha lamivudina se utiliza a una dosificaci´ on de 150 mg aproximadamente y dicho famciclovir se utiliza a una dosificaci´ on de 250 mg aproximadamente. 7. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 6, en la

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que dicha Tα1 se utiliza tres veces a la semana, dicha lamivudina se utiliza una vez diariamente y dicho famciclovir se utiliza tres veces al d´ıa. 8. Combinaci´ on farmac´eutica para utilizar en el tratamiento de la infecci´ on por el virus B (HBV) de la hepatitis en un paciente, que incluye una primera unidad de dosificaci´ on que comprende una cantidad efectiva antiv´ırica de timosina alfa 1 (Tα1) y una segunda unidad de dosificaci´on que comprende una cantidad efectiva antiv´ırica de lamivudina. 9. Combinaci´ on seg´ un la reivindicaci´ on 8, que comprende una tercera unidad de dosificaci´ on que comprende una cantidad efectiva antiv´ırica de famciclovir. 10. Combinaci´ on seg´ un la reivindicaci´ on 9, en la que dicha unidad de dosificaci´ on de Tα1 es una dosis del orden de 0,5-10 mg aproximadamente, dicha unidad de dosificaci´ on de lamivudina es del orden de 50-100 mg aproximadamente, y dicha unidad de dosificaci´ on del famciclovir es una dosis del orden de 100-2000 mg aproximadamente. 11. Combinaci´ on seg´ un la reivindicaci´ on 9, en la que dicha unidad de dosificaci´ on de Tα1 es una dosis del orden de 1-2 mg aproximadamente, dicha unidad de dosificaci´ on de lamivudina es del orden de 100-200 mg aproximadamente, y dicha unidad de dosificaci´ on del famciclovir es una dosis del orden de 100-1000 mg aproximadamente. 11. Combinaci´ on seg´ un la reivindicaci´ on 9, en la que dicha unidad de dosificaci´ on de Tα1 es una dosis de 1,6 mg aproximadamente, dicha unidad de dosificaci´on de lamivudina es una dosis de 150 mg aproximadamente y dicha unidad de dosificaci´on de famciclovir es una dosis de 250 mg aproximadamente.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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