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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS
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˜ ESPANA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kN´umero de solicitud europea: 92908452.3 kFecha de presentaci´on : 26.02.92 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 573 601 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 15.12.93
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54 T´ıtulo: Tratamiento de la celulitis con retinoides.
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73 Titular/es: Albert M. Kligman
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72 Inventor/es: Kligman, Albert M.
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74 Agente: Capit´ an Garc´ıa, Nuria
30 Prioridad: 27.02.91 US 661753
210 West Rittenhouse Square, 3302 Philadelphia, Pennsylvania 19103, US
45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:
16.02.99
45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:
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Aviso:
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere a la fabricaci´on de un medicamento para su utilizaci´ on en m´etodos para tratar la celulitis, y m´ as particularmente, la presente invenci´on se dirige al tratamiento t´opico de la piel afectada con celulitis utilizando retinoides. Antecedentes de la invenci´ on La celulitis es un t´ermino aplicado a un trastorno de la piel que afecta principalmente a mujeres tras, la pubertad. Hasta cierto punto, es una caracter´ıstica sexual secundaria, pero tambi´en existe una reacci´on inflamatoria asociada con fibrosis moderada (cicatrizaci´ on). La celulitis puede producirse en cualquier individuo, pero resulta destacada en mujeres gruesas y en especial obesas. La celulitis se reconoce generalmente por un aspecto de hoyuelos en la piel, y es particularmente evidente en piel espesa tal como el ´area del muslo. Este efecto de hoyuelos tambi´en se conoce habitualmente como “fen´ omeno de colch´on”, ya que los hoyuelos y los abultamientos peri´odicos de la piel recuerdan a un colch´ on relleno. La apariencia de colch´ on se hace m´as evidente cuando la piel se pellizca entre los dedos, y este “ensayo de pellizcamiento” puede utilizarse como determinaci´ on general de la gravedad de la celulitis. Histol´ogicamente, la aparici´ on de la celulitis est´a determinada por la distribuci´ on ligada al sexo de la grasa en mujeres. La celulitis aparece cuando el tejido subcut´ aneo o adiposo se proyecta hacia arriba en forma de c´ amaras redondeadas, en la dermis que se encuentra por encima. Estos l´oculos de grasa se introducen profundamente en la dermis y se aproximan a la superficie, creando el fen´ omeno de colch´on. En los hombres, la uni´ on entre la dermis y el tejido subcut´ aneo es lisa, sin que existan extensiones profundas de grasa hacia el interior de la dermis que se encuentra por encima. Desde un punto de vista cosm´etico, la celulitis es una fuente de preocupaci´ on y angustia para las mujeres. La piel con abultamientos provoca una sensaci´ on desagradable y a menudo resulta blanda. Esta preocupaci´ on y angustia resulta particularmente cierta entre las mujeres con sobrepeso, entre las cuales m´as de un 50% muestran alg´ un grado de celulitis. Cada a˜ no se gastan enormes sumas de dinero para combatir este problema. Se utiliza una enorme serie de dispositivos y tratamientos qu´ımicos. Los m´etodos f´ısicos convencionales para tratar la celulitis incluyen los est´ımulos el´ectricos, el calor, el masaje utilizando los llamados guantes para la celulitis, y otras intervenciones mec´ anicas. Adem´as, muchas sustancias, la mayor´ıa de origen bot´ anico, se ofrecen para controlar la celulitis. Estos diversos enfoques se utilizan en todo el mundo, como tratamientos caseros o en numerosos balnearios y salones que se especializan en el tratamiento de la celulitis. Algunos enfoques farmacol´ogicos incluyen la cafe´ına, los nicotinatos y una gran cantidad de vasodilatadores y anti-irritantes, tal como el salicilato de metilo. La larga lista de terapias es testimonio de la falta de efectos beneficiosos de cualquiera de es2
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tos variados tratamientos. Ninguno de ellos ha mostrado ser eficaz para reducir la celulitis. S´ olo el ejercicio intenso y la p´erdida de peso son moderadamente beneficiosos en algunos casos. En vista de las deficiencias de los m´etodos de la t´ecnica anterior, ser´ıa deseable contar con un m´etodo para tratar la celulitis que sea seguro, conveniente y eficaz. Se sabe que los retinoides (por ejemplo, la Vitamina A y sus derivados) presentan un amplio espectro de actividad biol´ogica. M´ as espec´ıficamente, estas sustancias afectan al crecimiento celular, la diferenciaci´on y la proliferaci´on. La Vitamina A es esencial para mantener el crecimiento y la diferenciaci´on de tejidos epiteliales. Los retinoides act´ uan como un estimulante del crecimiento general para muchos tipos de c´elulas que se encuentran en la piel y en otros lugares. Estimulan a los fibroblastos a producir col´ ageno y sustancia basal, los constituyentes principales de la dermis. Los retinoides inducen la formaci´on de nuevos vasos sangu´ıneos. Tambi´en se aumenta la actividad metab´olica de otros tipos celulares. Los retinoides se han utilizado de forma amplia y eficaz para tratar el acn´e vulgar y una diversidad de dermatosis cr´ onicas, incluyendo la psoriasis. Los retinoides se est´an investigando intensamente para la profilaxis de diversos c´ anceres. Pueden erradicar tumores queratosos act´ınicos y premalignos, que surgen sobre la piel fotoda˜ nada. Para un informe de los progresos en la terapia de retinoides, v´ease Pawson, B.A. y col., “Retinoids at the Threshold: Their Biological Significance and Therapeutic Potential”, Journal of Medicinal Chemistry 25:1269-1277 (1982). Puede encontrarse una discusi´on acerca de los retinoides en investigaci´on y medicina cl´ınica en la publicaci´on de un simposio celebrado en Ginebra: J.H. Saurat, director, “Retinoids: New Trends in Research and Therapy”, Karger Publishing Co. (1985). Ciertos retinoides, en particular el a´cido de la Vitamina A, tambi´en conocido como tretino´ına o ´acido retinoico, han demostrado ser muy eficaces en el acn´e, tal como se indica en mi patente opicos de los EE.UU. N◦ 3.729.568. Otros usos t´ de la Vitamina A, indicados por Thomas, J.R. y col., “The Therapeutic Uses of Topical Vitamin A Acid”, Journal of American Academy of Dermatology 4:505-516, (1981), incluyen el tratamiento de comedones seniles, nevus comediniano, verrugas plantares, pseudofoliculitis de la barba, queratoacantoma, queratosis solares, queratosis plantar y palmar, enfermedad de Darier, ictiosis, psoriasis, acantosis nigricans, l´ıquen plano, molusco contagioso, colagenosis perforante reactiva, melasma, lengua geogr´afica, enfermedad de Pox-Fordyce, melanoma metast´ atico cut´ aneo, y queloides o cicatrices hipertr´ oficas. En mis patentes de los EE.UU. N◦ 4.603.146, 4.877.805 y 4.888.342, se describen m´etodos para tratar la piel humana da˜ nada por el sol, t´ opicamente, con Vitamina A y otros retinoides, en un veh´ıculo en concentraciones que no irritan excesivamente la piel. El a´cido retinoico t´ opico provoca que la piel, en particular la piel facial humana, recupere sustancialmente y mantenga su firmeza, turgencia y elasticidad, estimulando la producci´ on de nuevos haces de col´ageno, que for-
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man la red estructural fibrosa de la piel. Otros efectos incluyen la angiog´enesis, un aumento de la densidad de las c´elulas d´ermicas residentes, tales como fibroblastos, c´elulas mastoideas y macr´ofagos. Como resultado de estas actividades diversas, la piel que ha resultado muy da˜ nada por la luz solar muestra una gran mejor´ıa en su aspecto y estructura. Adem´ as, algunos de los efectos de mejor´ıa del a´cido de la Vitamina A en trastornos cr´onicos se han atribuido a sus efectos anti-inflamatorios. Breve sumario de la invenci´ on Seg´ un la presente invenci´ on, se utiliza una composici´ on farmac´eutica que comprende un retinoide, para la fabricaci´ on de un medicamento para la aplicaci´on terap´eutica a la piel humana, mediante la aplicaci´on t´ opicamente de dicha composici´on al a´rea afectada de la piel, en la que dicha composici´on se usa para retardar y revertir la celulitis, estando presente el retinoide en una cantidad y siendo aplicado durante un periodo de tiempo eficaz para retardar y revertir la celulitis, siendo dicha cantidad insuficiente para ser excesivamente irritante. Adem´ as, la presente invenci´on se dirige a la fabricaci´ on de un medicamento para evitar la recurrencia de la celulitis en pacientes en los cuales la celulitis ha sido revertida o corregida, que comprende la aplicaci´on t´ opicamente a la piel humana de los pacientes de un retinoide en una cantidad y durante un periodo de mantenimiento indefinido eficaz para evitar la celulitis. Los m´etodos de fabricaci´ on de la presente invenci´on se llevan a cabo preferiblemente utilizando a´cido retinoico en un veh´ıculo emoliente. Descripci´ on detallada de las formas de realizaci´ on preferidas El a´cido retinoico es un derivado de la Vitamina A (conocida en la t´ecnica como retinol, la forma alcoh´ olica de la Vitamina A). El a´cido retinoico es el metabolito ´acido del retinol, en el cual el grupo hidroxilo terminal del retinol es sustituido por un grupo carboxilo. El retinol se forma en el cuerpo a partir de beta-caroteno, que se encuentra generalmente en vegetales amarillos, tales como las zanahorias. El a´cido retinoico se encuentra disponible en el mercado en Johnson & Johnson, comercializado con la marca comercial “RETIN-A”, para el tratamiento del acn´e. Se han definido los retinoides de forma que incluyen la Vitamina A (retinol) y sus derivados, tales como el aldehido de la Vitamina A. (retinal) y el a´cido de la Vitamina A (´ acido retinoico), que forman los llamados retinoides naturales. Sin embargo, posteriores investigaciones en la qu´ımica sint´etica han dado como resultado una clase mucho mayor de compuestos qu´ımicos, que se denominan retinoides debido a sus similitudes biol´ ogicas con la Vitamina A y sus derivados. Los compuestos u ´ tiles en la presente invenci´on incluyen an´ alogos naturales y/o sint´eticos de la Vitamina A, que poseen la actividad biol´ ogica de la Vitamina A seg´ un se describe aqu´ı. Por consiguiente, tal como se utiliza aqu´ı a efectos de la presente invenci´ on, debe entenderse que el t´ermino “retinoide” incluye cualquiera de los compuestos anteriores. En la tabla I se indican ejemplos de retinoides adecuados para su utili-
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zaci´on en la presente invenci´on, aunque debe entenderse que la invenci´ on no est´ a limitada a ´estos. TABLA I 5
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Nombre qu´ımico, com´ un y/o comercial Isotretino´ına Acido 13-cis-retinoico ACCUTANE Etretinato TEGISON Ester et´ılico del ´acido (todo-E)-9-(4-netoxi-2,3,6trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico Etretina Acido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico Motretinida N-etil-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenamida Ester et´ılico del ´acido (E,E)-9-(2,6-dicloro-4-metoxi-3-metilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenoico Acido 7,8-dideshidroretinoico Acido (E,E)-4-[2-metil-4-(2,6,6,-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3-butadienil]benzoico Acido (E)-4-[4-metil-6-(2,6,6,-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-1,3,5-hexatrienil]benzoico Acido (todo-E)-3,7-dimetil-9-(3-tienil)-2,4,6,8nonatetraenoico Acido (E,E,E)-3-metil-7-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5, 8,8-tetrametil-2-naftalenil)-2,4,6-octatrienoico Acido (E)-6-[2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etenil]-2-naftalencarbox´ılico Acido (E,E,E)-7-(2,3-dihidro-1,1,3,3-tetrametil1H-inden-5-il)-3-metil-2,4,6-octatrienoico Acido (E)-4-[2,3-dihidro-1,1,3,3-tetrametil-1H-inden-5-il)-1-propenil] Benzoico TTNPB Acido (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrainetil-2-naftalenil-1-propenil]benzoico Acido (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-3-netil-5,5,8,8tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico (E)-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-(1-metil-2-feniletil)naftaleno Acido 6-(1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6naftil)-2-naftalencarbox´ılico (E)-6-[2-[4-(etilsulfonil)fenil-1-metiletenil]-1,2,3, 4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno Acido 4-[5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftalenil)etenil]benzoico (E)-2-(1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7il-[4-tetrazol-5-il) fenil]-1-propeno Alcohol (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5, 5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benc´ılico AM-80 2-(4-carboxibenzamido)-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8, 8-tetrametilnaftaleno AM-580 3
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2 - [N - (4 - carboxifenil)carbamoil] - 5,6,7,8 - tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno CH-55 1-[3,5-(di-terc-butil)benzoil]-2-(4-carboxifenil)eteno TTNT Acido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-6-benzo(b)tiofencarbox´ılico TTNF Acido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-6-benzo(b)furancarbox´ılico TTNI Acido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrainetil-2naftil)-6-indolcarbox´ılico TTNN Acido 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-6-naftalencarbox´ılico Acido p-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2antracenil)benzoico Esteres o amidas del a´cido 13-trans-retinoico o del ´acido 13-cis-retinoico, en los que el grupo -OH del grupo a´cido carbox´ılico (-COOH) se sustituye por -OR1 o NR2 R3 , en las que R1 , R2 y R3 son tal que estos ´esteres o amidas pueden convertirse en el ´acido 13-trans-retinoico o el a´cido 13-cis-retinoico mediante hidr´ olisis, metabolismo, escisi´ on, etc. Tambi´en se incluyen dentro del t´ermino “retinoide” los is´ omeros geom´etricos y los estereois´omeros de los retinoides. Aunque el m´etodo de la presente invenci´ on se aplica al tratamiento de la celulitis utilizando retinoides generalmente, se describen a continuaci´on unos m´etodos con ejemplos espec´ıficos utilizando el a´cido retinoico (espec´ıficamente, la preparaci´ on “RETIN-A” disponible comercialmente). Un experto en la t´ecnica m´edica apreciar´a con facilidad que todos los retinoides que presenten una similitud biol´ ogica con la Vitamina A y sus derivados, pueden utilizarse en el tratamiento de la celulitis de acuerdo con la presente invenci´on. Sorprendentemente, los retinoides reducen las se˜ nales de la celulitis cuando se aplican t´opicamente a la piel humana, particularmente a la piel de mujer. El fen´ omeno de colch´on es parcialmente eliminado y el contorno de la piel se hace m´as uniforme. La piel con abultamientos se hace m´ as lisa. La aplicaci´on t´ opica puede llevarse a cabo mediante una serie de m´etodos que ser´ an evidentes para un experto en la t´ecnica de la farmacolog´ıa. En una forma de realizaci´ on de la presente invenci´ on, el retinoide se aplica a la piel afectada de celulitis por inunci´ on o por cualquier dispositivo aplicador t´ opico convencional conocido por los expertos en la t´ecnica de la farmacolog´ıa. La dosificaci´ on del retinoide (discutida a continuaci´ on) requerida para tratar de forma eficaz la celulitis, evitando una excesiva irritaci´on de la piel, es sorprendentemente baja. Por consiguiente, el retinoide debe encontrarse en un veh´ıculo no t´ oxico dermatol´ ogicamente aceptable, preferiblemente una crema, loci´on, soluci´ on o gel, para su f´ acil aplicaci´on sobre la piel. Algunos retinoides son irritantes suaves y pueden provocar la 4
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aparici´ on de rubor y escamas, que pueden venir acompa˜ nados por cierto ablandamiento y tirantez. Estas reacciones son pasajeras y desaparecen con rapidez cuando se detiene la aplicaci´on. Seg´ un una forma de realizaci´ on preferida actualmente de la presente invenci´on, el retinoide se aplica t´opicamente en un veh´ıculo emoliente, que preferiblemente comprende un veh´ıculo o disolvente, para el retinoide, farmac´euticamente aceptable, no t´ oxico y no irritante, que sea apropiado para su utilizaci´ on sobre la piel humana. Una preparaci´ on de retinoides disponible en el mercado, actualmente preferida, comprende crema de “RETIN-A” (0,05% ´o 0,1%). Sin embargo, los expertos en la t´ecnica entender´ an que pueden utilizarse otros veh´ıculos emolientes farmac´euticamente aceptables de acuerdo con la presente invenci´on. En la pr´actica de la presente invenci´on, las concentraciones terap´euticamente eficaces de retinoides se aplican preferiblemente en una o dos dosificaciones diarias, a las ´areas afectadas. Los factores tales como la edad, el peso, el estado general de la piel y la extensi´ on de la celulitis, determinan la mejor frecuencia de aplicaci´on para el paciente individual. La aplicaci´on de los retinoides puede comenzar en cualquier fase, aunque pueden esperarse unos resultados mejores cuando se aplican a la celulitis menos grave en mujeres cuya obesidad s´ olo es moderada. Adem´as, el ejercicio y la realizaci´ on de una dieta pueden mejorar los beneficios terap´euticos de la presente invenci´on. Los efectos terap´euticos de la presente invenci´on pueden mantenerse despu´es de que los efectos de la celulitis se han corregido. Una dosificaci´on de mantenimiento reducida comprende preferiblemente la aplicaci´on t´ opica de las dosis de retinoide de la presente invenci´ on dos o tres veces semanales. El experto en la t´ecnica entender´ a que puede realizarse una dosificaci´ on de mantenimiento reducida que presente unas aplicaciones t´ opicas semanales m´as frecuentes o menores de acuerdo con la presente invenci´ on. El retinoide se utiliza seg´ un la presente invenci´on en una concentraci´ on terap´euticamente eficaz. Tal como se utiliza aqu´ı, por “concentraci´on terap´euticamente eficaz” se entender´a el nivel de retinoide que retarde o corrija la celulitis. Se apreciar´ a que la concentraci´on terap´euticamente eficaz depender´ a de la actividad del retinoide concreto seleccionado, que puede determinarse por un experto en la t´ecnica bas´andose en la presente memoria descriptiva. Por conveniencia, la cantidad puede expresarse en t´erminos del equivalente de ´acido retinoico como patr´ on. Seg´ un una forma de realizaci´ on de la presente invenci´on, se prefiere que la concentraci´on terap´euticamente eficaz comprenda de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,25%, expresado en porcentaje en peso de equivalente de a´cido retinoico. M´ as preferiblemente, cuando el retinoide se aplica t´ opicamente en un veh´ıculo emoliente, la concentraci´on terap´euticamente eficaz del retinoide es equivalente de aproximadamente un 0,025% a aproximadamente un 0,10% de a´cido retinoico en peso. Un experto en la t´ecnica comprender´a que los factores tales como
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la edad, el peso, el estado general de la piel, la extensi´on de la celulitis y la sensibilidad a los retinoides, afectar´an a la elecci´on de las concentraciones de retinoide utilizadas de acuerdo con la presente invenci´on, que pueden ser mayores o menores, dependiendo del paciente en concreto. La proporci´ on y la extensi´on de la mejor´ıa en la celulitis seg´ un la presente invenci´ on puede controlarse mediante t´ecnicas y an´alisis habituales en la t´ecnica. Quiz´as los an´alisis cl´ınicos generales, tales como el ensayo de pellizcamiento para determinar la extensi´ on del fen´ omeno de colch´on, pueden ser los m´ as convenientes, y dada la naturaleza cosm´etica de la afecci´on de la celulitis, probablemente sean el m´etodo m´ as importante para determinar los progresos. Sin embargo, otras t´ecnicas pueden suministrar informaci´ on u ´ til. Por ejemplo, pueden utilizarse instrumentos de ultrasonidos de forma no invasiva, para determinar el espesor de la piel y la distribuci´ on de la grasa, as´ı como la densidad de la dermis. Adem´ as, el tejido puede ser cortado y examinado al microscopio para evaluar los cambios estructurales. He utilizado ambos m´etodos. Aunque el inventor no desea verse limitado por ninguna teor´ıa concreta, se cree que los retinoides alivian la celulitis, en particular el fen´ omeno de colch´on, mediante una combinaci´ on de factores, que incluyen: (a) Estimular los fibroblatos para que sinteticen mayores cantidades de sustancia basal (glucoprote´ınas y glucosaminoglucanos), en la cual se suspenden las fibras de col´ageno y se desplazan desliz´andose entre s´ı a medida que la piel se estira. Por s´ı sola, una mayor cantidad de sustancia basal dar´ a firmeza a la piel, debido a la higroscopicidad y turgencia elevadas del a´cido hialur´ onico. El a´cido hialur´ onico es un componente principal de la sustancia basal o mucina, en la cual se suspenden las fibras, y es responsable principalmente de la retenci´on de agua y de mantener la dermis hidratada y turgente. (b) Aumentar la actividad proliferativa y metab´ olica de los fibroblastos, que da como resultado el dep´osito de col´ ageno nuevo en la dermis superior. Una mayor cantidad de col´ageno a˜ nade volumen y densidad a la piel. (c) Estimular el flujo sangu´ıneo e impulsar la formaci´ on de tejidos vasculares (angiog´anesis), que aumenta la circulaci´on, mejorando la actividad de los otros tipos celulares en la dermis. (d) Espesar la epidermis, un resultado de la proliferaci´ on aumentada de las c´elulas germinativas, que tambi´en contribuye a la dimensi´ on f´ısica de la capa superficial. Una dimensi´on f´ısica aumentada posee el efecto de a˜ nadir firmeza a la piel. Ning´ un agente farmac´eutico presenta estos efectos m´ ultiples, los cuales son todos beneficiosos para retardar y corregir la celulitis. La der-
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mis m´ as firme, m´as espesa y m´as sana lograda mediante la aplicaci´on de retinoides de acuerdo con la presente invenci´on, inhibe la movilidad de los l´ oculos de grasa de f´ acil compresi´on, limitando su proyecci´ on desde la capa de grasa subcut´ anea hacia la dermis situada por encima. Esta invenci´on se ilustrar´a a continuaci´ on con m´as detalle haciendo referencia a los siguiente ejemplos espec´ıficos no limitantes. Ejemplo I En una serie de experimentos no controlados durante los u ´ltimos dos a˜ nos, se trataron al menos sesenta mujeres que presentaban unas indicaciones visiblemente evidentes de celulitis, en el Center for Human Appearance en Filadelfia, Pensilvania. Durante un per´ıodo de al menos seis meses para cada mujer, se aplic´o una preparaci´ on de a´cido retinoico (“RETIN-A” 0,05% o´ 0,10% en peso) a la piel afectada por celulitis (principalmente el muslo) mediante frotamiento diario. La aplicaci´on a un muslo fue de una vez diaria al comienzo, y se aument´o a dos veces diarias tras una pocas semanas. Como control, se aplic´ o “Purpose”, una crema disponible en el mercado no medicada, en el otro muslo. En la gran mayor´ıa de las mujeres tratadas, se observ´ o una mejora de moderada a marcada en el lado tratado con a´cido retinoico, utilizando el ensayo de pellizcamiento. El otro lado mostr´o una peque˜ na o ninguna mejora. Las mujeres por s´ı mismas notaron una mejor´ıa en la celulitis y una mayor firmeza en el lado tratado con a´cido retinoico, y estuvieron muy motivadas para continuar la terapia. Los efectos terap´euticos del tratamiento se mantuvieron mediante una aplicaci´on continuada tres veces semanales. Ejemplo II En un segundo experimento no controlado, se trataron nueve mujeres que presentaban celulitis f´acilmente observable en el Center for Human Appearance, como en el Ejemplo I. Durante un periodo de seis meses, se aplic´ o crema de “RETIN-A” al 0,10% a la piel del muslo afectada por celulitis, una vez diaria al comienzo y dos veces diarias despu´es, frotando la crema sobre un muslo mientras que se aplic´o la crema “Purpose” sobre el otro muslo. Las cremas se masajearon sobre la superficie durante aproximadamente 30 segundos cada vez. Al final de los seis meses, se obtuvieron biopsias de excisi´on de cada muslo de cada una de las mujeres. El tejido, se embebi´ o en parafina, se cortaron secciones y se ti˜ neron para su examen bajo microscop´ıa ´optica. El lado tratado con a´cido retinoico mostr´ o una epidermis muy espesada y un mayor n´ umero de vasos sangu´ıneos nuevos, utilizando la t´ecnica de hemotoxilina y eosina convencional. Una tinci´ on especial (Hale) mostr´o un aumento de glucosaminoglucanos. La tinci´ on de van Gieson mostr´ o una tinci´ on m´as intensa en los haces de col´ageno, reflejando una mayor s´ıntesis de col´ ageno. Adem´ as, en el lado del a´cido retinoico se elimin´ o una reacci´on inflamatoria moderada en los septos fibrosos que dividen los compartimentos de grasa del tejido subcut´ aneo. Tambi´en se redujo la fibrosis (cicatrizaci´on).
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Adem´as se examinaron los lados de cada mujer tratados y no tratados con a´cido retinoico mediante ultrasonidos de B-barrido. El lado tratado con ´acido retinoico aparec´ıa m´ as espeso, m´as denso y generaba m´ as ecos homog´eneos en la dermis, cuando se compara con el lado no tratado.
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Adem´as, los ultrasonidos indicaron que los l´oculos de grasa no se proyectaban con tanta profundidad en la dermis, indicando que estas proyecciones estaban siendo contenidas por el tejido conectivo m´as firme.
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REIVINDICACIONES 1. El uso de una composici´ on farmac´eutica que comprende un retinoide para la fabricaci´on de un medicamento para la aplicaci´on terap´eutica a la piel humana, mediante la aplicaci´on t´ opicamente de dicha composici´on al a´rea afectada de la piel, en el que dicha composici´on se usa para retardar y revertir la celulitis, estando presente el retinoide en una cantidad y siendo aplicado durante un per´ıodo de tiempo eficaz para retardar y revertir la celulitis, siendo dicha cantidad insuficiente para ser excesivamente irritante. 2. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que el retinoide est´a presente en un veh´ıculo emoliente. 3. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que la cantidad de retinoide es una cantidad equivalente a desde aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,25% de a´cido retinoico de concentraci´on en peso. 4. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 2, en el que la cantidad de retinoide en el veh´ıculo emoliente es una cantidad equivalente a desde aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,1% de a´cido retinoico de concentraci´on en peso. 5. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que el retinoide se aplica en una dosificaci´ on de una vez diaria. 6. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que el retinoide se aplica en una dosificaci´ on de dos veces diarias. 7. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que dicho retinoide se selecciona entre el grupo formado por a´cido retinoico, derivados del a´cido retinoico y estereois´omeros de los mismos. 8. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 7, en el que dicho retinoide comprende el a´cido retinoico.
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9. El uso de una composici´ on farmac´eutica que comprende un retinoide para la fabricaci´on de un medicamento para la aplicaci´ on terap´eutica a la piel humana, mediante la aplicaci´ on t´ opicamente de dicha composici´ on al a´rea afectada de la piel, en el que dicha composici´on se usa para evitar la recurrencia de la celulitis en pacientes en los cuales los efectos de la celulitis han sido retardados y revertidos, estando presente el retinoide en una cantidad y siendo aplicado durante un per´ıodo de tiempo eficaz para prevenir la celulitis, siendo dicha cantidad insuficiente para ser excesivamente irritante. 10. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 9, en el que el retinoide est´a presente en un veh´ıculo emoliente. 11. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´on 9, en el que la cantidad de retinoide es una cantidad equivalente a desde aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,25% de a´cido retinoico de concentraci´on en peso. 12. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 10, en el que la cantidad de retinoide en el veh´ıculo emoliente es una cantidad equivalente a desde aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,1% de a´cido retinoico de concentraci´on en peso. 13. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 9, en el que dicho retinoide se selecciona entre el grupo formado por a´cido retinoico, derivados del a´cido retinoico y estereois´omeros de los mismos. 14. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 13, en el que dicho retinoide comprende el a´cido retinoico. 15. El uso de una composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´ on 9, en el que dicho periodo de tiempo de mantenimiento indefinido comprende la aplicaci´on t´ opica de dicho retinoide aproximadamente tres veces semanales.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
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