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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61K 47/02

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 96900626.1 kFecha de presentaci´on : 19.01.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 806 943 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 19.11.1997

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54 T´ıtulo: Comprimidos de valaciclovir que contienen di´ oxido de silicio coloidal.

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73 Titular/es:

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72 Inventor/es: Carter, Barry Howard y

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 20.01.1995 GB 9501127

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue Greenford, Middlesex UB6 0NN, GB

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.07.2000

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 145 425 T3

01.07.2000

Aviso:

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Tillman, Lloyd Gary

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 145 425 T3 DESCRIPCION Comprimidos de valaciclovir que contienen di´ oxido de silicio coloidal. 5

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Esta invenci´on se refiere a un comprimido del f´ armaco antiv´ırico valaciclovir. El compuesto 9-[(2-hidroxietoxi)metil)guanina, conocido tambi´en como aciclovir, posee una potente actividad antiv´ırica y se usa ampliamente en el tratamiento y profilaxis de infecciones v´ıricas en humanos, particularmente de infecciones causadas por el grupo de los virus del herpes (v´ease, por ejemplo, Schaeffer et al, Nature, 272, 583-585 (1978), el documento UK-A-1523865, y el documento US-A-4.199.574). Sin embargo, el aciclovir se absorbe muy poco desde el tracto gastrointestinal tras su administraci´ on por v´ıa oral y esta baja biodisponibilidad se traduce en que se necesita administrar m´ ultiples dosis elevadas de f´ armaco oral, especialmente para el tratamiento de virus o infecciones menos sensibles a fin de conseguir y mantener unos niveles antiv´ıricos eficaces en el plasma. Se ha demostrado que el ´ester L-valina del aciclovir (2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il)metoxi]etil-L-valinato) (al que se denomina en el presente documento valaciclovir) posee una biodisponibilidad muy mejorada conservando al mismo tiempo las propiedades antiv´ıricas del aciclovir. Una forma preferida de este compuesto es su sal clorhidrato, a la que se denomina en el presente documento clorhidrato de valaciclovir. El valaciclovir y sus sales, incluyendo la sal clorhidrato, se describen en el documento US-A4.957.924 (v´ease particularmente el ejemplo 1B), en el documento EP-B-0308065 (v´ease particularmente el ejemplo 1B) y en la publicaci´on de Beauchamp et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157-164 (1992) (v´ease particularmente la p´ agina 162, columna 1). Se describen tambi´en comprimidos de valaciclovir de un modo general en los documentos US-A-4.957.924 y EP-A-0308065.

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Durante el desarrollo de una formulaci´ on de comprimido que contiene una gran proporci´ on de valaciclovir, se han encontrado con frecuencia dificultades para obtener comprimidos de friabilidad y dureza suficientes, tanto para la manipulaci´ on farmac´eutica como para el recubrimiento con una pel´ıcula de los mismos.

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Si el comprimido es demasiado friable, se romper´ a o se fragmentar´ a durante el envasado y el transag. 1981, monograf´ıa 1216, requiere que porte. La Farmacopea de Estados Unidos (USP) n◦ 23,1995, p´ estos comprimidos farmac´euticos tengan una friabilidad que no supere el 1 %. Si el comprimido es demasiado blando, se desmenuzar´ a durante el volteo en la bandeja de recubrimiento con pel´ıcula.

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En el manual de referencia “Problem Solver” (recopilado por FMC Corporation), en las p´ aginas 8 y 9, se dan soluciones para comprimidos de dureza baja tal como, inter alia,el aumento de la fuerza de compresi´on aplicada para formar el comprimido, o la disminuci´on de la proporci´ on de lubricante en la formulaci´ on de comprimido.

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Los presentes inventores intentaron aumentar la dureza y disminuir la friabilidad de los comprimidos de valaciclovir aumentando la fuerza de compresi´on, disminuyendo la proporci´on de lubricante y aumentando la proporci´ on de aglutinante, pero en cada caso encontraron que no se pod´ıa obtener de un modo pr´ actico un comprimido no friable y suficientemente duro.

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Adem´as, se encontraron fisuras en algunos comprimidos como resultado del aumento de la fuerza de compresi´on. Asimismo, el valaciclovir tiene propiedades “adhesivas” ya que puede adherirse a los troqueles empleados para formar el comprimido y, por lo tanto, necesita ser lubricado de un modo eficaz. As´ı pues, es dif´ıcil reducir la proporci´on de lubricante sin ocasionar la adhesi´ on de los comprimidos. Adem´ as, el tiempo de disgregaci´on del comprimido de valaciclovir es tambi´en bastante elevado y, por lo tanto, cualquier soluci´on posible al problema de la dureza y la friabilidad no deber´ıa tener un efecto negativo sustancial sobre el tiempo de disgregaci´on o sobre la lubricaci´ on (medida por la fuerza de eyecci´on) de la formulaci´ on del comprimido.

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En Zhonggus Yiyao Giongye Zazhi (1992), 23(8), 350-1 (Yuan et al) se a˜ nade polvo de s´ılice a comprimidos de ibuprofeno como antiadherente para evitar que la formulaci´ on se adhiera a las superficies del troquel (un problema particular asociado al ibuprofeno en climas de gran humedad, como es el caso de China). Se inform´ o de que hab´ıan mejorado la dureza y el tiempo de disgregaci´on, pero no se mencionaba su efecto sobre la fuerza de eyecci´on. Se us´ o tambi´en celulosa microcristalina para el mismo fin. En Pharmazie (1981), 36(i), 32-4 (Ionchev et al) se hace referencia a la optimizaci´on de comprimidos de noramidopirina con diversos excipientes incluyendo celulosa microcristalina y di´ oxido de silicio coloidal (Aerosil - marca registrada). La adici´ on de Aerosil conduce a un aumento sustancial de la friabilidad del 2

ES 2 145 425 T3 comprimido (comp´ arense los Ejemplos 6 y 7). En Farmatsiya vol. 35. N◦ 4, 1986, p´ ag. 25-8 (Strel’tsova et al), se describe que la friabilidad y la aptitud a la fluencia de comprimidos de celanida aument´ o 1,8 veces cuando se a˜ nadi´ o un 0,2 % de Aerosil. 5

En J. Pharm. Pharmacol. 1985, 37:193-195 (Esezebo) se hace referencia a un comprimido de paracetamol de 500 mg al que se a˜ nadieron diversos excipientes incluyendo Aerosil (es decir, di´ oxido de silicio coloidal). El comprimido no conten´ıa, sin embargo, una carga celul´ osica extragranular.

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Ninguna de las referencias supra de la t´ecnica anterior describe un comprimido de valaciclovir con carga elevada de f´ armaco que contiene la combinaci´ on de carga celul´osica extragranular y di´ oxido de silicio coloidal para evitar la fisuraci´on por tensi´ on y para proporcionar un comprimido compacto comercialmente viable que pueda ser recubierto con una pel´ıcula.

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Es objeto de la invenci´on proporcionar una formulaci´ on de comprimido compacto de valaciclovir y de sales del mismo que pueda ser recubierto con una pel´ıcula y, por tanto, proporcionar comprimidos con una friabilidad que no supere el 1 %, con una dureza de, al menos, 9 kP y con una fuerza de eyecci´on que no supere los 1000 Newton (1 kN).

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La dureza del comprimido deber´ıa ser tal que no s´ olo tenga una fuerza de trituraci´ on aceptable (medida por el valor de kP), sino tambi´en que el comprimido no se rompa durante el volteo. Otro objeto preferido de la invenci´ on es proporcionar una formulaci´ on compacta que sea capaz de proporcionar, por tanto, comprimidos sustancialmente libres de fisuras.

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Se ha encontrado recientemente un procedimiento eficaz para resolver los anteriores problemas de friabilidad y dureza que implica el uso extragranular de di´oxido de silicio coloidal y de carga celul´ osica en la formulaci´ on de comprimido. En The Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994, en las p´ ags. 253-256, no se menciona el di´ oxido de silicio coloidal como un agente para mejorar la dureza de los comprimidos. Tampoco en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (tercera edici´on) de Lachman, Lieberman y Kanig, se menciona el di´ oxido de silicio coloidal para dicho uso. De acuerdo con esto, en un primer aspecto de la invenci´ on se proporciona un comprimido que incluye, al menos, un 50 % p/p de valaciclovir, o de una sal del mismo, presente dentro de los gr´ anulos del comprimido, una carga celul´ osica, un agente aglutinante, un lubricante, y de un 0,05 % a un 3 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal, estando presentes extragranularmente el lubricante, el di´ oxido de silicio coloidal y, al menos, una porci´ on de la carga celul´osica; comprimido cuya friabilidad no supera el 1 %, cuya dureza es de, al menos, 9 kP y cuya fuerza de eyecci´ on no supera los 1000 Newton.

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Un comprimido con esta formulaci´ on que contiene de un 0,05 % a un 3 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal y una carga celul´ osica es compacto, y tiene una friabilidad y una dureza sustancialmente mejoradas. Adem´as, dichas propiedades mejoradas se consiguen conservando al mismo tiempo unas propiedades de lubricaci´ on y un tiempo de disgregaci´ on satisfactorios, incluso cuando la formulaci´ on se mezcla en condiciones de gran cizallamiento. La invenci´ on proporciona, por tanto, un comprimido excelente que suministra el aciclovir en una forma altamente biodisponible. Es preferible que el tiempo de disgregaci´ on del comprimido no sea superior a 30 minutos, a´ un m´ as preferible que no sea superior a 25 minutos, y lo m´as preferible es que no sea superior a 20 minutos.

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La fuerza de eyecci´on no deber´ıa ser superior a 1000 N, preferiblemente no deber´ıa ser superior a 800 N, m´ as preferiblemente a´ un no deber´ıa ser superior a 500 N, para comprimidos sometidos a una fuerza de compresi´on de 10 a 30 kN, preferiblemente de 10 a 20 kN. 55

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En lo sucesivo, el valaciclovir o una sal del mismo se denominar´an de modo general “ingrediente activo” o “f´ armaco”. En la Farmacopea de Estados Unidos de 1994 se describe el di´ oxido de silicio coloidal (en su monograf´ıa) como: s´ılice submicrosc´opico pir´ ogena preparado mediante hidr´ olisis en fase de vapor de un compuesto de s´ılice. Preferiblemente el di´oxido de silicio coloidal est´a presente en cantidades de un 0,05 % a un 1 % p/p 3

ES 2 145 425 T3 de la formulaci´on total, m´ as preferiblemente en cantidades de un 0,1 % a un 1 % p/p, y lo m´as preferible es que est´e en cantidades de un 0,1 % a un 0,5 %. Se ha encontrado que el Aerosil (marca registrada) y el Cab-o-Sil (marca registrada) son muy adecuados. 5

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El contenido de f´ armaco en el comprimido es de, al menos, un 50 % p/p, preferiblemente de un 60 % a un 90 % p/p, m´ as preferiblemente a´ un de un 65 % p/p a un 85 % p/p y lo m´ as preferible es que sea de aproximadamente un 80 % p/p. Preferiblemente la densidad por unidad de volumen (por golpeado) as preferiblemente de 0,3 a 0,7 g/cm3 , m´ as preferiblemente a´ un de del f´ armaco es de 0,1 a 0,9 g/cm3 , m´ as preferible es que sea de 0,4 a 0,6 g/cm3 . De modo adecuado, el f´ armaco es 0,34 a 0,66 g/cm3 , y lo m´ clorhidrato de valaciclovir, preferiblemente en forma cristalina anhidra que presenta sustancialmente un patr´ on de espaciado d (derivado de la difracci´ on de rayos-X de polvo) como sigue: patr´ on de espaciado d (en Angstroms):

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10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02. En lo sucesivo, el t´ermino “forma cristalina anhidra” de acuerdo con la invenci´ on, se refiere a una forma cristalina que presenta sustancialmente el mismo patr´ on de difracci´ on de rayos-X de polvo tal como se muestra en las figuras 1 a 3, o que presenta sustancialmente el mismo patr´on de espaciado d tal como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, la pureza de la forma cristalina en cualquier lote de dicho f´ armaco de clorhidrato de valaciclovir anhidro cristalino usado para preparar comprimidos de valaciclovir es de, al menos, un 70 %, m´as preferiblemente de, al menos, un 80 %, m´ as preferiblemente a´ un de, al menos, un 90 % y lo m´ as preferible es que sea de, al menos, un 95 % de clorhidrato de valaciclovir anhidro cristalino (tal como se ha caracterizado anteriormente). En un procedimiento alternativo para medir la pureza de la forma cristalina, puesto que la forma cristalina anhidra de clorhidrato de valaciclovir no contiene sustancialmente agua de hidrataci´ on, se puede medir el nivel de otras formas hidratadas de clorhidrato de valaciclovir en cualquier lote de f´ armaco usado para preparar comprimidos midiendo el contenido de agua de hidrataci´ on. Preferiblemente, cualquiera lote de f´ armaco de clorhidrato de valaciclovir anhidro cristalino no ha de contener m´ as de un 3 % p/p, m´as preferiblemente no m´as de un 2 % p/p, m´ as preferiblemente a´ un no m´ as de un 1 % p/p y lo m´ as preferible es que no contenga m´as de un 0,5 % p/p de agua de hidrataci´ on. Este contenido de agua de hidrataci´ on se mide mediante el procedimiento de Karl Fischer que es bien conocido en la t´ecnica y que se describe en la Farmacopea de Estados Unidos de 1990, en la p´aginas 1619-1621, y en la Farmacopea Europea, segunda edici´ on (1992), parte 2, fasc´ıculo sexto, v. 3.5.6-1.

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La carga es una carga celul´ osica y est´a presente extragranularmente, al menos parcialmente, lo que reduce la fisuraci´on por tensi´ on del comprimido. Una formulaci´ on de comprimido de la invenci´ on que incluye di´ oxido de silicio coloidal y carga celul´osica extragranular (tal como celulosa microcristalina) parece tener efecto sin´ergico y es particularmente buena y compacta, ya que los comprimidos de valaciclovir pueden elaborarse, por tanto, con una dureza aceptable sin que se produzcan fisuraciones por tensi´ on, incluso cuando se someten a una elevada fuerza de compresi´ on. De acuerdo con un aspecto preferido de la invenci´on se proporciona un comprimido que incluye, al menos, un 50 % p/p de valaciclovir o de una sal del mismo, un agente aglutinante, un lubricante, de un 0,05 % a un 3 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal, y de un 3 % a un 30 % de una carga celul´ osica; en el que el valaciclovir, o una sal del mismo, est´a presente dentro de los gr´ anulos del comprimido, y el lubricante, el di´ oxido de silicio coloidal, y, al menos, una porci´ on de la carga celul´osica est´an presentes extragranularmente; comprimido cuya friabilidad no supera el 1 %, cuya dureza es de, al menos, 9 kP, y cuya fuerza de eyecci´on no supera los 1000 N.

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La carga celul´osica es, preferiblemente, celulosa microcristalina (Avicel, por ejemplo) y est´a presente, preferiblemente, en una cantidad de un 5 % a un 15 % p/p, aunque lo m´ as preferible es que est´e en una cantidad de aproximadamente un 10 % p/p. El tama˜ no de part´ıcula de la carga celul´osica es preferiblemente de 20 a 300 µm, m´as preferiblemente de 30 a 200 µm, y lo m´ as preferible es que sea de 50 a 100 µm. El agente aglutinante sirve, por ejemplo, para aglutinar las part´ıculas primarias y secundarias y me4

ES 2 145 425 T3 jorar la dureza del comprimido. Preferiblemente, el agente aglutinante est´ a presente en una cantidad de un 1 % a un 5 % p/p, m´ as preferiblemente de un 2 % a un 4 % p/p, y es adecuadamente un aglutinante que no est´e basado en almid´on tal como metilcelulosa o, lo m´as preferible, povidona. La calidad de la povidona es ventajosamente K30 y lo m´as preferible es que sea K90. 5

El agente aglutinante tal como la povidona, puede disolverse en el disolvente de granulaci´ on (tal como agua) antes de a˜ nadirlo al f´ armaco, pero preferiblemente se a˜ nade seco (al menos parcialmente) al f´armaco y otros excipientes y despu´es se a˜ nade la soluci´on de granulaci´ on (tal como povidona en agua). 10

El lubricante se encuentra presente adecuadamente en una cantidad de un 0,1 % a un 2,0 % p/p, preferiblemente de un 0,1 % a un 1,0 % p/p. Aunque lubricantes tales como el talco o el lasurilsulfato s´odico son adecuados, preferiblemente es un derivado estearato, m´ as preferiblemente, el lubricante es un estearato de un metal alcalinot´erreo, tal como el estearato de magnesio. Se pueden aplicar las cantidades anteriores al estearato, que se encontrar´ a convenientemente en una cantidad de un 0,3 % a un 0,6 % p/p.

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Aunque el valaciclovir es muy soluble, especialmente en forma de sal, es preferible que est´e presente un agente disgregante en la formulaci´ on de comprimido, de modo adecuado en una cantidad de un 0,5 a un 20 % p/p, m´ as preferiblemente de un 0,5 a un 7,0 % p/p. El agente disgregante se encuentra presente ventajosamente dentro de los gr´anulos del comprimido y puede a˜ nadirse antes o despu´es del agente aglutinante. Pueden usarse como disgregantes arcillas tales como caol´ın, bentonita o Veegum (marca registrada), y celulosas tales como celulosa microcristalina o croscarmelosa s´odica, por ejemplo, Ac-Di-Sol (marca registrada). Preferiblemente se usa un disgregante no i´ onico tal como crospovidona. Preferiblemente, la crospovidona est´a presente en una cantidad de un 0,5 % a un 7,0 % p/p, m´ as preferiblemente de un 2 % a un 5 % p/p, y preferiblemente una porci´ on se encuentra presente intragranularmente.

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Otro aspecto de la invenci´ on proporciona un procedimiento para preparar un comprimido que incluye, al menos, un 50 % p/p de valaciclovir o de una sal del mismo, un agente aglutinante, una carga celul´ osica, un lubricante, y de un 0,05 % a un 3,0 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal; comprimido cuya dureza es de, al menos, 9 kP, cuya friabilidad no es superior a un 1 %, y cuya fuerza de eyecci´on no es superior a 1000 N; procedimiento que comprende formar gr´ anulos que incluyen valaciclovir, o una sal del mismo, y mezclar despu´es el lubricante, el di´ oxido de silicio coloidal y, al menos, una porci´on de la carga celul´osica con dichos gr´anulos. Preferiblemente, dicho procedimiento comprende formar gr´ anulos mezclando el valaciclovir, o una sal del mismo, opcionalmente un agente aglutinante o una porci´ on del mismo, y opcionalmente una porci´on de carga celul´osica; granulando con una soluci´ on de granulado para formar gr´ anulos o disolviendo el agente aglutinante o una porci´ on del mismo en la soluci´ on de granulaci´ on antes de a˜ nadirlo al valaciclovir; secar los gr´ anulos; mezclar los gr´ anulos con el lubricante, el di´ oxido de silicio coloidal, y la carga celul´ osica o una porci´ on de la misma; y comprimir despu´es la mezcla anterior para formar un comprimido.

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Un aspecto preferido de la invenci´ on proporciona un procedimiento para preparar un comprimido que incluye, al menos, un 50 % p/p de valaciclovir o de una sal del mismo, un agente aglutinante, un lubricante, de un 0,05 % a un 3 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal, y de un 3 % a un 30 % p/p de una carga celul´osica; comprimido cuya dureza es de, al menos, 9 kP, cuya friabilidad no es superior a un 1 %, y cuya fuerza de eyecci´on no es superior a 1000 N; procedimiento que comprende formar gr´anulos mezclando el valaciclovir, o una sal del mismo, opcionalmente un agente aglutinante o una porci´ on del mismo, y opcionalmente una porci´on de carga celul´osica; granulando con una soluci´ on de granulado para formar gr´ anulos o disolviendo el agente aglutinante o una porci´ on del mismo en la soluci´ on de granulaci´ on antes de a˜ nadirlo al valaciclovir; secar los gr´ anulos; mezclar los gr´ anulos con el lubricante, el di´ oxido de silicio coloidal, y, al menos, una porci´ on de la carga celul´osica; y comprimir despu´es la mezcla anterior para formar un comprimido.

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El di´ oxido de silicio coloidal se puede mezclar en primer lugar con el lubricante, preferiblemente un derivado estearato (estearato de magnesio, por ejemplo) antes de mezclarlo con los gr´ anulos, o bien se puede a˜ nadir por separado respecto al lubricante. Cuando el lubricante es un derivado estearato, preferiblemente la relaci´on de estearato y di´ oxido de silicio coloidal es de 1:1 a 10:1, m´ as preferiblemente de 1:1 a 3:1.

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La presente invenci´on proporciona igualmente un comprimido (tal como se ha descrito anteriormente) para su uso en terapia m´edica, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad v´ırica en un animal, por ejemplo un mam´ıfero tal como un ser humano. El compuesto es especialmente u ´ til para el tratamiento de enfermedades causadas por diversos virus con ADN, tal como infecciones por virus del herpes, por 5

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ejemplo, herpes simplex 1 y 2, virus de la varicela-z´oster, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr o virus-6 de herpes humano (HHV-6), as´ı como para el tratamiento de enfermedades causadas por el virus de la hepatitis B. El compuesto activo se puede usar tambi´en para el tratamiento de infecciones por virus del papiloma o de la verruga y, puede administrarse, adem´ as, combinado con otros agentes terap´euticos, por ejemplo con zidovudina, para tratar infecciones asociadas a retrovirus, en particular infecciones por VIH. Adem´as de su uso en terapia m´edica en humanos, el compuesto activo se puede administrar a otros animales, por ejemplo a otros mam´ıferos, para tratar enfermedades v´ıricas.

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La presente invenci´on proporciona asimismo el uso del compuesto activo en la preparaci´ on de un comprimido de la invenci´ on para el tratamiento de una infecci´ on v´ırica.

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Un comprimido de la invenci´ on se puede administrar por cualquier v´ıa adecuada a la dolencia que se est´a tratando, aunque la v´ıa de administraci´ on preferida es la oral. Aunque los comprimidos se incluyen de modo general en el alcance de la invenci´on, por ejemplo un comprimido dispersable o un comprimido masticable, el comprimido es, preferiblemente, un comprimido ingerible, y lo m´ as preferible es que sea un comprimido ingerible recubierto con una pel´ıcula. Se ha de apreciar, sin embargo, que la v´ıa preferida puede variar en funci´ on de la dolencia del destinatario, por ejemplo.

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Para cada una de las utilidades e indicaciones se˜ naladas anteriormente, las cantidades requeridas de ingrediente activo (tal como se ha definido anteriormente) depender´an de una serie de factores que incluyen la gravedad de la dolencia que se est´a tratando y la identidad del destinatario y, en u ´ltimo caso, quedar´ a a juicio del especialista m´edico o veterinario encargado del caso. Sin embargo, de modo general para cada una de estas utilidades e indicaciones, una dosis eficaz adecuada estar´a en el intervalo de 1 a 150 mg por kilogramo de peso corporal del destinatario por d´ıa, preferiblemente en el intervalo de 5 a 120 mg por kilogramo de peso corporal por d´ıa (a menos que se indique otra cosa, todos los pesos del ingrediente activo se calculan con respecto a la base libre de valaciclovir). La dosis deseada preferiblemente se presenta como una, dos, tres o cuatro o m´as subdosis que se administrar´ an a intervalos adecuados a lo largo del d´ıa. Estas subdosis se pueden administrar como formas de dosificaci´ on unitarias, por ejemplo, que contienen de 50 a 2000 mg, preferiblemente 250, 500, 1000 ´o 2000 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Se dan a modo de indicaci´ on los siguientes reg´ımenes de dosificaci´on: tratamiento de la infecci´ on por los virus del herpes simplex tipos 1 y 2: - una dosis diaria total de 1 o´ 2 g administrados a raz´ on de 500 mg dos veces al d´ıa ´o 1 g dos veces al d´ıa durante un per´ıodo de 5 a 10 d´ıas; supresi´ on de infecciones por los virus herpes simplex tipos 1 y 2: - una dosis diaria total de 250 mg a 1 g durante un per´ıodo de 1 a 10 a˜ nos (dependiendo del paciente); tratamiento de infecciones por el virus de la varicela-z´ oster (por ejemplo herpes z´ oster): - una dosis diaria de aproximadamente 3 g administrados a raz´ on de 1 g tres veces al d´ıa durante un per´ıodo de 7 d´ıas; supresi´ on de infecciones por citomegalovirus: - una dosis diaria total de aproximadamente 8 g administrados a raz´ on de 2 g cuatro veces al d´ıa. Para pacientes transplantados se administra diariamente esta dosis durante un per´ıodo de 3 a 6 meses como per´ıodo de riesgo; y para pacientes VIH positivos se administra diariamente dicha dosis tal como se indica habitualmente para mejorar la calidad de vida, por ejemplo durante un per´ıodo de 2 a˜ nos o m´as. Los primeros resultados actualmente indican que se puede usar el valaciclovir en la supresi´ on eficaz del herpes genital recurrente administrando una vez al d´ıa una dosis de 200 mg a 1000 mg durante un per´ıodo de tratamiento eficaz. Las dosificaciones diarias m´ as probables son de 250 mg, 500 mg o´ 1000 mg. El clorhidrato de valaciclovir se prepar´ o tal como se describe a continuaci´on:

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Ejemplo 1 A. 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etil-N-[(benciloxi)carbonil]-L-valinato 55

60

Se disolvi´ o CBZ-L-valina (170 g) en dimetilformamida (DMF) (750 ml) y se enfri´ o. Se a˜ nadi´ o una disoluci´ on fr´ıa de N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (156,7 g) en DMF (266 ml) y se agit´ o con enfriamiento. Se a˜ nadi´ o el aciclovir (10,1 g) en una sola porci´ on, y se a˜ nadi´ o despu´es 4-(dimetilamino)piridina (9,4 g) mientras se manten´ıa el enfriamiento. La mezcla se agit´o en fr´ıo durante la noche. Despu´es, se elimin´ o un precipitado blanco de subproductos mediante filtraci´ on. Se redujo el volumen del filtrado por destilaci´on al vac´ıo y el concentrado se trat´ o con agua (663 ml) y se calent´ o a continuaci´ on a 70◦ C. La o y el s´olido se lav´ o con agua. suspensi´on se enfri´o a 20◦C, se filtr´

6

ES 2 145 425 T3 El material bruto h´ umedo se purific´ o entonces mediante recristalizaci´on en alcohol desnaturalizado (1,2 litros) proporcionando el compuesto del t´ıtulo en forma de un s´ olido cristalino blanco y h´ umedo (281,5 g). 5

10

B. Clorhidrato de 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etil-L-valinato Se a˜ nadi´ o 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etil-N-[(benciloxi)carbonil]-L-valinato (175 g) a alcohol desnaturalizado acuoso (335 ml/795 ml) y se calent´ o a reflujo. A continuaci´ on, la o con catalizador de paladio al 5 % sobre carbono (35 g de soluci´on se enfri´o a 40◦ C. La suspensi´on se trat´ peso h´ umedo, humedecido al 50 % con agua) y despu´es se a˜ nadi´ o ´acido f´ ormico (30,6 ml del 90 % p/p) durante 1 hora. La mezcla de reacci´ on se agit´o durante 1 hora m´ as y se a˜ nadi´ o entonces una segunda porci´ on de a´cido f´ ormico (19,5 ml) y la mezcla se filtr´o a fin de eliminar el catalizador. La torta del filtro se lav´ o con alcohol desnaturalizado y los filtrados combinados se trataron con a´cido clorh´ıdrico concentrado (33,7 ml) y la mezcla resultante se concentr´o mediante destilaci´on al vac´ıo.

15

Se a˜ nadi´ o entonces acetona (1295 ml) durante 15 minutos y la suspensi´on se agit´o durante 1 hora antes de separar el producto por filtraci´ on. El s´ olido se suspendi´ o entonces en acetona (aproximadamente 530 ml), se volvi´ o a filtrar y se sec´o a 60◦C al vac´ıoproporcionando el compuesto del t´ıtulo (1123 g: 81,6 %). 20

Se combinaron 15 g de una muestra de este material con alcohol desnaturalizado (aproximadamente 7 ml), para humedecerlo y se calent´ o con agitaci´on a 60◦ C durante la noche en un matraz cerrado para evitar p´erdidas de alcohol y para mantener la humedad de la mezcla. Despu´es, la mezcla se sec´o a 60◦C al vac´ıo proporcionando el producto en la forma deseada.

25

Datos f´ısicos Valor de Karl Fischer: 0,9 % p/p de agua.

30

Los patrones de difracci´on de rayos-X de polvo del producto del ejemplo lB se muestran en la Figura 1 de los gr´ aficos adjuntos. Los espaciados d y otros datos de difracci´ on de rayos-X se muestran en la Tabla 1. TABLA 1

35

N◦ de pico:

´ Angulo (grados)

Pico (cuentas)

Patr´ on espaciado d (˚ A)

Error en d (± ˚ A)

I/Im´ax. (%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

3,56 8,62 9,42 10,86 12,10 13,22 14,49 15,12 15,90 16,45 16,90 17,33 18,12 22,71 20,55 21,21 21,83 22,71

680 1151 87 1438 835 198 2172 455 352 1969 744 119 1013 1429 256 370 753 95

24,8 10,25 9,38 8,14 7,31 6,69 6,11 5,85 5,57 5,38 5,24 5,11 4,89 4,43 4,32 4,19 4,07 3,91

0,5 0,08 0,07 0,06 0,06 0,05 0,05 0,03 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02

24 39 3 49 28 6 75 15 12 68 25 4 35 49 8 12 26 3

40

45

50

55

60

7

ES 2 145 425 T3 TABLA 1 (Continuaci´on)

5

10

15

20

25

◦

N de pico:

´ Angulo (grados)

Pico (cuentas)

19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

23,95 25,10 26,21 26,89 27,08 28,02 28,27 28,91 29,68 30,55 31,34 31,58 32,13 32,96 33,99 34,38 35,12 36,78 38,71

2893 171 1784 428 373 158 161 391 191 502 110 98 597 260 344 374 141 408 101

Patr´ on espaciado d (˚ A) 3,71 3,54 3,40 3,31 3,29 3,18 3,15 3,09 3,01 2,92 2,85 2,83 2,78 2,72 2,64 2,61 2,55 2,44 2,32

Error en d (± ˚ A)

I/Im´ax. (%)

0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02

100 5 61 14 12 5 5 13 6 17 3 3 20 8 11 12 4 14 3

30

I/Im´ax. = (altura de pico/m´ ax. altura de pico) x 100

35

40

45

La muestra de polvo usada para obtener los anteriores datos de difracci´on de rayos-X se prepar´ o mediante un procedimiento equivalente al de la muestra de polvo usada para obtener los datos de difracci´ on de rayos-X de la Tabla 2 (descrito m´ as adelante) con la excepci´on de que, para los datos anteriores, se us´ o la siguiente preparaci´on para preparar la muestra de polvo. La muestra se prepar´ o mediante el molido de 1 g de muestra en un recipiente de pl´ astico usando dos bolas acr´ılicas durante 5 minutos mediante un dispositivo Chemplex Spectromill. Despu´es, las muestras se empaquetaron de nuevo contra un portaobjetos de vidrio hasta obtener un espesor de 2 mm. El barrido de difracci´ on de rayos-X se obtuvo usando un Difract´ometro Scintag PADV en el modo de barrido en intervalos con 0,02◦ por intervalo y 10 cuentas por segundo por intervalo. El soporte de la muestra se hizo girar a 1 rotaci´ on por segundo durante el barrido. El ajuste adicional se realiz´ o tal como se describe a continuaci´ on. Generador de rayos-X: 45 kV, 40 mA

50

Radiaci´ on: Radiaci´ on K alfa del cobre Rendija divergente fija: 1 mm Rendija de dispersi´ on incidente: 2 mm

55

Rendija de dispersi´ on difractada: 0,5 mm Rendija receptora: 0,3 mm

60

Radio del goni´ ometro: 235 mm Detector: Centelleo con un monocromador de grafito.

8

ES 2 145 425 T3 Las intensidades del pico se dan como cuentas absolutas del extremo del pico. Las unidades de intensidad del gr´ afico de difracci´ on de rayos-X son cuentas/seg. Las cuentas absolutas = cuentas/seg x tiempo de recuento = cuentas/seg x 10 seg. Las intensidades del pico de la tabla se han corregido respecto a la contribuci´ on de la longitud de onda de los rayos-X K alfa del cobre y la de fondo. 5

Ejemplo 2 A. 2[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxiletil-N-[(benciloxi)carbonil]-L-valinato 10

15

20

nadi´ o Se disolvi´o CBZ-L-valina (167 g) en dimetilformamida (DMF) (750 ml) y se enfri´ o a 0,5◦C. Se a˜ una disoluci´ on fr´ıa de N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (153,5 g) en DMF (266 ml) seguida de aciclovir (111,7 g) en una sola porci´ on. A continuaci´ on, se a˜ nadi´ o 4-(dimetilamino)piridina (9,4 g) y la mezcla se agit´ o en fr´ıo durante la noche. Despu´es, se elimin´o un precipitado blanco de subproductos mediante filtraci´ on. El disolvente se elimin´ o parcialmente por destilaci´on al vac´ıo y el concentrado se trat´ o con o y el s´olido se agua (663 ml) y se calent´o despu´es hasta 70◦ C. La suspensi´on se enfri´o a 20◦C, se filtr´ lav´o con agua. El material bruto h´ umedo se purific´ o entonces mediante recristalizaci´on en alcohol desnaturalizado (1,2 litros) proporcionando el compuesto del t´ıtulo en forma de un s´ olido cristalino blanco y h´ umedo (215,3 g). B. Clorhidrato de 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxiletil-L-valinato

30

Se a˜ nadi´ o 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metoxi]etil-N-[(benciloxi)carbonil]-L-valinato (200 g) a alcohol desnaturalizado acuoso (382 ml /908 ml) y se calent´ o a reflujo para disolver los s´ olidos. o con una pasta del 50 % p/p de catalizador de La soluci´on se enfri´ o hasta 40◦C. La suspensi´on se trat´ paladio al 5 % sobre carbono y agua (40 g) y luego se a˜ nadi´ o ´acido f´ ormico (96 % p/p: 32,8 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacci´on se agit´o durante 1 hora m´ as y se a˜ nadi´ o entonces una segunda porci´ on de ´acido f´ ormico (20,88 ml) y la mezcla se filtr´o a fin de eliminar el catalizador. El filtrado se trat´ o con ´acido clorh´ıdrico concentrado (38,56 ml) y la mezcla resultante se concentr´ o al vac´ıo.

35

Se a˜ nadi´ o entonces acetona (1480 ml) durante 15 minutos y la suspensi´on se agit´o durante 1 hora antes de separar el producto por filtraci´ on. El s´ olido se suspendi´ o entonces en acetona (aproximadamente 500 ml), se volvi´o a filtrar y se sec´o a 60◦C al vac´ıoproporcionando el compuesto del t´ıtulo (137,75 g: 87,6 %).

25

Se combinaron 10 g de una muestra de este material con alcohol desnaturalizado (3,5 ml), se calent´ o o despu´es al vac´ıo proporcionando el producto en la a 60◦C durante varias horas y el disolvente se elimin´ forma m´ orfica deseada. 40

Pureza de la forma cristalina: la muestra del ejemplo 2(B) conten´ıa m´ as de un 90 % de la forma cristalina anhidra del valaciclovir.

45

Los patrones de difracci´ on de rayos-X de polvo del producto del ejemplo 2(B) se muestran en las Figuras 2 y 3 de los gr´ aficos adjuntos en las que:La Figura 2 es un gr´ afico lineal del difractograma de rayos-X; y La Figura 3 es un gr´ afico cuadr´ atico del difractograma de rayos-X.

50

Los espaciados d y otros datos de difracci´ on de rayos-X se muestran en la Tabla 2

55

60

9

ES 2 145 425 T3 TABLA 2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

N◦ de pico:

´ Angulo (grados)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51

3,62 7,21 8,64 9,43 10,86 12,12 13,24 13,77 14,50 15,14 15,89 16,44 16,90 17,33 18,13 20,05 20,56 21,20 21,78 21,90 22,66 23,94 24,39 25,11 25,86 26,21 26,82 26,89 27,19 27,99 28,35 28,87 28,94 29,62 30,56 31,30 32,25 33,04 34,00 34,45 35,13 36,77 38,01 38,76 39,52 40,70 41,28 41,88 42,47 43,40 44,53

Pico (cuentas)

Patr´ on de espaciado d (A)

I/Im´ax. (%)

2673 119 1910 180 2652 734 615 106 2333 635 511 2652 1267 475 1648 2172 640 1096 2034 1384 729 7621 1624 967 2460 5127 1892 1927 1429 1156 1076 1722 1529 1274 1673 999 2570 1376 1806 1225 1149 1600 576 729 524 751 870 686 718 548 729

24,40 12,26 10,22 9,37 8,14 7,30 6,68 6,42 6,11 5,85 5,57 5,39 5,24 5,11 4,89 4,43 4,32 4,19 4,08 4,06 3,92 3,71 3,65 3,54 3,44 3,40 3,32 3,31 3,28 3,18 3,15 3,09 3,08 3,01 2,92 2,86 2,77 2,71 2,63 2,60 2,55 2,44 2,37 2,32 2,28 2,22 2,19 2,16 2,13 2,08 2,03

35 2 25 2 35 10 8 1 31 8 7 35 17 6 22 28 8 14 27 18 10 100 21 13 32 67 25 25 19 15 14 23 20 17 22 13 34 18 24 16 15 21 8 10 7 10 11 9 9 7 10

10

ES 2 145 425 T3 Los patrones de difracci´ on del producto del ejemplo 2B se obtuvieron en un Difract´ ometro de polvo de rayos-X autom´ atico Phillips PW1800 usando un barrido de 2 a 45 2Θ con intervalos graduales de 0,02 grados y un tiempo de integraci´ on de 4 segundos por intervalo. 5

10

Ajuste del generador: 40 KV, 45 mA, longitudes de onda 1, 2 de la radiaci´ on alfa del Cu: 1,54060, 1,54439 A; tama˜ no del intervalo, tiempo de muestreo: 0,020 grados, 4,00 segundos, 0,005 grados/seg; uso de monocromador: s´ı; rendija de divergencia: autom´ atica (longitud de la muestra irradiada: 10,0 mm); intervalo de ´angulos del pico: 2,000- 45,000 grados; intervalo del espaciado d: 44,1372 - 2,01289 A; criterio de posici´on del pico: extremo de los datos redondeados; amplitud del intervalo del pico: 0,00 2,00 grados; significancia de pico m´ınima: 0,75 de la intensidad m´ axima: 7621 cts, 1905,3 cps. La muestra de polvo se prepar´ o tal como sigue:

15

20

25

Se transfiri´ o una porci´ on de 1 g de clorhidrato de valaciclovir a un recipiente Retsch de poliestirol de 10 ml, ref. 31-762, que conten´ıa 2 bolas acr´ılicas, ref. 26-253, y se moli´ o despu´es hasta obtener un polvo muy fino usando un dispositivo de molido Retsch MM2 ajustado a una potencia del 100 % durante 5 minutos. El polvo molido se carg´ o en un soporte de muestra Philips PW1811/10 que se coloc´ o invertido sobre una superficie perfectamente lisa (proporcionada por una placa de vidrio o una l´ amina de metal muy pulida, por ejemplo). Despu´es, el polvo se empaquet´o en el soporte y se a˜ nadi´ o y se empaquet´o m´as polvo hasta que se llen´ o el soporte. Se fij´ o entonces una placa inferior Philips PW 1811 00 al soporte y se invirti´ o despu´es todo el conjunto antes de retirar la placa de vidrio o metal en una direcci´ on ascendente a fin de mostrar la superficie lisa de la muestra que se nivel´o con la del soporte. La invenci´on se ilustra m´ as adelante mediante los ejemplos siguientes, y las propiedades de los comprimidos se muestran a continuaci´on en la Tabla 3. Ejemplo

30

Ingredientes

3

4

5

mg/commg/commg/comprimido kg/lote p/p primido kg/lote p/p primido kg/lote p/p

N´ ucleo1 (intragranular) 35

Clorhidrato de valaciclovir∗2

576,5

0,4612

82,0

576,5

0,9916

82,8

576,5

0,4612

82,3

Celulosa microcristalina (Avicel PH101)

70,0

0,056

10,0

70,0

0,1204

10,0

70,0

0,056

10,0

Crospovidona

28,0

0,0224

4,0

28,0

0,04816

4,0

28,0

0,0224

4,0

22,0

0,01764

3,1

22,0

0,03784

3,2

22,0

0,01764

3,1

Celulosa microcristalina3 (Avicel PH101)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Crospovidona

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Di´oxido de silicio coloidal R (Cab-o-Sil M-5 )

2,0

0,00160

0,3

-

-

-

-

-

-

Estearato de magnesio

4,0

0,0032

0,6

-

-

-

4,0

0,0032

0,6

702,5

0,562

100,0

696,5

1,198

100,0

700,5

40

Povidona K30 45

Povidona K90 Extragranular:

50

55

60

Peso Total

11

0,5604 100,0

ES 2 145 425 T3

Ejemplo Ingredientes

6

7

mg/comprimido

kg/lote

p/p

Mg/comprimido

Kg/lote

p/p

576,5

0,4612

82,3

576,5

0,4612

82,0

-

-

-

-

-

-

14,0

0,0112

2,0

14,0

0,0112

2,0

22,0

0,01766

3,1

22,0

0,0176

3,1

Celulosa microcristalina3 (Avicel PH101)

70,0

0,05600

10,0

70,0

0,05600

10,0

Crospovidona

14,0

0,01120

2,0

14,0

0,01120

2,0

-

-

-

2,0

0,00160

0,3

4,0

0,00320

0,6

4,0

0,00320

0,6

700,5

0,5605

100,0

702,5

0,562

100,0

5

N´ ucleo1 (intragranular)

10

Clorhidrato de valaciclovir∗2 Celulosa microcristalina (Avicel PH101)

15

Crospovidona Povidona K30

20

Povidona K90 Extragranular:

25

30

Di´oxido de silicio coloidal R (Cab-o-Sil M-5 ) Estearato de magnesio

35

Peso Total ∗

40

Densidad por unidad de volumen 0,6 g/cm3 despu´es de 50 golpes (forma cristalina anhidra); contenido de agua por Karl Fischer = 0,4. 1. Peso del n´ ucleo por lote: 0,5572 kg para Ejemplos 3, 4 y 5; 0,4900 kg para Ejemplos 6 y 7 2. Factor 1,153 = 100 3. Tama˜ no medio de part´ıcula de aproximadamente 50 µm

45

Ejemplo 50

Ingredientes

8

9

mg/comprimido

p/p

mg/comprimido

p/p

Clorhidrato de valaciclovir∗

615

65,80

615

65,74

Lactosa

205

21,93

205

21,91

Celulosa microcristalina1 (Avicel PH101) (intragranular)

75

8,02

75

8,02

Povidona K30

18

1,93

18

1,92

55

60

12

ES 2 145 425 T3 (Continuaci´ on) Ejemplo 5

10

Ingredientes

8

9

mg/comprimido

p/p

mg/comprimido

p/p

Crospovidona (intragranular)

18

1,93

18

1,92

Di´oxido de silicio coloidal (Aerosil 200)

0,0

0,0

0,9

0,10

Estearato de magnesio

3,6

0,39

3,6

0,38

934.6

100.0

935,5

100,0

15

Peso Total ∗

20

densidad por unidad de volumen 0,45 g/cm3 despu´es de 50 golpes (forma cristalina anhidra) 1. Tama˜ no medio de part´ıcula de aproximadamente 50 µm Ejemplo

25

Ingredientes

10

11

mg/comp.

p/p

mg/comp.

p/p

580

81,01

580

82,60

-

-

-

-

70

9,78

-

-

-

-

70,4

10,03

Povidona K30

35

4,89

-

-

Povidona K90

-

-

21,7

3,09

Crospovidona (intragranular)

28

3,91

12

1,71

Crospovidona (extragranular)

-

-

14,1

2,01

Estearato de magnesio

3,0

0,42

4,0

0,57

Peso Total

716

100,0

702,2

100,0

Clorhidrato de valaciclovir∗ Lactosa 30

Celulosa microcristalina2 (Avicel PH101) (intragranular) 35

40

45

50

Celulosa microcristalina (extragranular)

∗

densidad por unidad de volumen 0.38 g/cm3 despu´es de 50 golpes (forma cristalina anhidra) 2. Tama˜ no medio de part´ıcula de aproximadamente 50 µm. 55

Los comprimidos de los Ejemplos se elaboraron tal como se muestra a continuaci´ on. Ejemplos 3 a 7

60

Etapa 1 Los ingredientes del n´ ucleo se hicieron pasar a trav´es de un tamiz manual de malla n◦ 20 (840 µm), y se mezclaron despu´es en un mezclador con tambor en V del tama˜ no apropiado durante 10 minutos. 13

ES 2 145 425 T3 Etapa 2

5

Los polvos mezclados de la Etapa 1 se granularon despu´es en una mezcladora de gran cizallamiento (modelo-SP1) de 10 litros mediante la adici´ on de agua pura durante el mezclado. Se a˜ nadi´ o aproximadamente un 11-14 % de agua, p/p de los ingredientes del n´ ucleo, y la mezcla se granul´ o durante un periodo de 3 a 4 12 minutos. Etapa 3

10

15

El gr´ anulo de la Etapa 2 se sec´o en una bandeja (Ejemplos 5, 6 y 7) o en un secador de vac´ıo (Ejemplos 3 y 4) (modelo-SP1) a una temperatura de 50◦C hasta obtener un contenido aceptable de humedad de aproximadamente un 1,0 a un 2,0 % L.O.D. Etapa 4 Los ingredientes restantes se hicieron pasar a trav´es de un tamiz de malla n◦ 20 (840 µm) y se a˜ nadieron a los ingredientes del n´ ucleo de la Etapa 3, y la mezcla se tamiz´o despu´es usando un dispositivo Comil Modelo 197 AS provisto de un tamiz de 1,57 mm de malla. Etapa 5

20

La mezcla se mezcl´o despu´es en un mezclador con tambor en V del tama˜ no apropiado durante 5 minutos. Etapa 6

25

30

35

El gr´ anulo mezclado de la Etapa 5 se comprimi´o en un dispositivo Manesty Beta Press provisto de una herramienta para darle forma de c´ apsula, 18,25 mm x 7,14 mm, con un peso de compresi´on de aproximadamente 700 mg y una fuerza de compresi´ on de 14,5 a 18 kN. Etapa 7 Los comprimidos se pueden recubrir opcionalmente con una pel´ıcula usando procedimientos convencionales tal como el uso de concentrado de color blanco, metilhidroxipropilcelulosa, di´ oxido de titanio, polietilenglicol y polisorbato. La dureza (fuerza de trituraci´ on a lo largo del eje mayor) se midi´o usando un medidor de dureza Key, Modelo HT-300. La friabilidad (porcentaje de p´erdida de peso despu´es de 100 gotas de 15,25 cm) se midi´o ag. 1981 en la monograf´ıa 1216, usando un medidor de friabilidad de acuerdo con la USP n◦ 23, 1995, p´ Erweka, Modelo TA-3. Las propiedades f´ısicas se midieron con fuerzas de compresi´on comparables. El tiempo de disgregaci´on se midi´o de acuerdo con la monograf´ıa de la USP 23 (1995), p´ agina 1790. Ejemplos 8 y 9

40

45

50

Etapa 1 Se hicieron pasar a trav´es de un tamiz manual los siguientes ingredientes tal como se muestra: Malla n◦ 30 (600 µm) clorhidrato de valaciclovir lactosa celulosa microcristalina povidona K30 crospovidona

5,289 kg 1,763 kg 0,6450 kg 0,1548 kg 0,1548 kg

Malla n◦ 60 (250 µm) 55

60

estearato de magnesio di´ oxido de silicio coloidal (CSD)

0,03096 kg 0,002598 kg

Etapa 2 Los ingredientes que se pasaron a trav´es de un tamiz de malla n◦ 30 (600 µm) de la Etapa 1 se mezclaron despu´es, excepto la povidona, en un mezclador con tambor en V de 0,028 m3 durante 10 minutos. 14

ES 2 145 425 T3

5

10

15

20

25

30

Etapa 3 Despu´es, se mezclaron 1,540 kg de alcohol SD3A (etanol desnaturalizado con metanol al 5 %) con 0,6600 kg de agua purificada y la povidona tamizada, 0,1548 kg, se disolvi´ o en 0,6192 kg de estos disolventes mezclados mediante agitaci´on manual. Etapa 4 Los polvos mezclados de la Etapa 2 se granularon despu´es en un mezclador Littleford Lodige de nadiendo la povidona disuelta mientras se agitaba. Se a˜ nadieron 1.315 kg de m´as mezcla 0,028 m3 a˜ de disolventes y la mezcla se granul´o durante 7 minutos en total tal como se muestra a continuaci´ on. Cepillos 7 min Cuchillas 6,5 min Etapa 5 El gr´ anulo de la Etapa 4 se sec´o despu´es en un dispositivo de secado de lecho fluidizado (Glatt GPCGS) con una temperatura del aire de entrada de 50◦ C hasta obtener un contenido aceptable de humedad de aproximadamente un 1,0 a un 3,0 % L.O.D. Etapa 6 El gr´ anulo de la Etapa 5 se hizo pasar despu´es a trav´es de un dispositivo Fitz Mill Modelo M provisto de un tamiz de malla n◦ 30 (600 µm), con cuchillas de avance, que operaba a velocidad media. Etapa 7 El estearato de magnesio tamizado de la Etapa 1 se a˜ nadi´ o al gr´ anulo de la Etapa 6 y se mezclaron durante 5 minutos usando el mezclador de la Etapa 2. Esta porci´ on se etiquet´o como Ejemplo 10 (2,650 kg). Etapa 8 Parte del gr´ anulo mezclado de la Etapa 7 se comprimi´o en un dispositivo Manesty Beta Press provisto de una herramienta oval, 19,1 mm x 10,2 mm, con un peso de compresi´ on de aproximadamente 934,6 mg.

35

Etapa 9 El gr´ anulo lubricado restante, 2,650 kg (de la Etapa 7) se pes´o y se a˜ nadi´ o el CSD tamizado de la Etapa 1, despu´es se dispers´ o manualmente y la composici´on se mezcl´o durante 5 minutos en el mezclador de la Etapa 3. Esta porci´ on se etiquet´o como Ejemplo 11. La mezcla se comprimi´o para formar comprimidos.

40

Los Ejemplos 10 y 11 se prepararon de una manera sustancialmente similar a la de los Ejemplos 9 y 10 con las siguientes excepciones: 1. Todos los ingredientes se hicieron pasar a trav´es de un tamiz de malla n◦ 20 (840 µm). 2. El f´ armaco y los ingredientes intragranulares se mezclaron durante 10 minutos.

45

3. Las cantidades de agua y de alcohol SD3A se ajustaron seg´ un la diferencia de tama˜ no del lote. 4. El gr´ anulo secado se moli´o usando un dispositivo Comil Modelo 197AS con un tamiz de 1,57 mm de malla. 50

5. El Ejemplo 11 se sec´o en una secador de bandeja. 6. El estearato de magnesio se mezcl´o durante 10 minutos despu´es de una mezcla previa durante 10 minutos del gr´anulo molido y otros ingredientes.

55

60

15

ES 2 145 425 T3 TABLA 3

5

Friabilidad (%)

Tiempo de disgregaci´ on (min)

Fuerza de eyecci´on (Newton)

Fisuraci´ on por tensi´ on (despu´es de calentar1 )

10,0

0,035

15,36

395

S´ı

17896

13,3

0,041

16,60

452

S´ı

4

14746

8,23

0,107

13,94

305

S´ı2

5a)

15343

9,9

0,15

17,95

300

S´ı

5b)

17956

12,5

0,10

19,96

329

S´ı

6a)

15658

11,9

0,15

18,04

306

S´ı, d´ebil

6b)

17771

14,7

0,14

17,68

324

S´ı

7a)

15495

12,6

0,13

18,89

366

No

7b)

17896

15,3

0,14

20,11

411

No

8a)

143

5,9

1,78

N/D

410

8b)

314

9,7

1,70

N/D

450

9a)

147

13,6

0,04

10,3

332

9b)

307

22,8

0,03

12,6

330

10

Ajuste 6

14,4

N/D

N/D

S´ı

11

Ajuste 7

15,5

N/D

N/D

No

N´ umero de ejemplo

Fuerza de compresi´on (KN)

Dureza (kP)

3a)

15256

3b)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

1. Calentado en una estufa de aire forzado a 50◦ C para favorecer el recubrimiento con pel´ıcula 2. Fisuraci´ on por tensi´ on antes y despu´es de calentar 3. Un comprimido partido en dos (dureza inaceptable) Como puede verse a partir de los resultados, el comprimido del Ejemplo 4 (que carece de di´ oxido de silicio coloidal y que contiene celulosa microcristalina intragranularmente) se parti´o en dos durante el volteo, para simular las condiciones del recubrimiento con pel´ıcula. La dureza del comprimido es, por tanto, totalmente inaceptable. Por el contrario, cuando se a˜ nadi´ o di´ oxido de silicio coloidal (Ejemplo 3) el comprimido sorprendentemente no se rompi´ o y, adem´ as, el tiempo de disgregaci´ on y la fuerza de eyecci´on aumentaron sustancialmente menos de lo que cabr´ıa esperar. Los comprimidos de los Ejemplos 5 y 6, al igual que los del Ejemplo 3, desarrollaron fisuraci´on por tensi´on despu´es del calentamiento. El comprimido del Ejemplo 3 conten´ıa di´ oxido de silicio coloidal y celulosa microcristalina intragranular; el del Ejemplo 5 conten´ıa celulosa microcristalina intragranular, pero no di´ oxido de silicio coloidal; y el del Ejemplo 6 tampoco conten´ıa di´ oxido de silicio coloidal, pero s´ı celulosa microcristalina extragranular. Sin embargo, y de modo sorprendente, cuando el di´ oxido de silicio coloidal est´a presente y la celulosa microcristalina es extragranular, parece existir una sinergia que evita la fisuraci´ on por tensi´ on. Este efecto 16

ES 2 145 425 T3 puede verse en el comprimido del Ejemplo 7 en el que no se produjeron fisuras por tensi´on y, adem´ as, la dureza y la friabilidad fueron buenas. Al igual que el comprimido del Ejemplo 3, la disgregaci´ on y la fuerza de eyecci´on aumentaron sustancialmente menos de lo que cabr´ıa esperar. 5

Como puede verse tambi´en a partir del Ejemplo comparativo 8a) el valor de la dureza es muy bajo y el de la friabilidad se encuentra fuera del l´ımite del 1 % de la Farmacopea de Estados Unidos (USP). Incluso a la elevad´ısima fuerza de compresi´on usada en el Ejemplo 8b), la friabilidad segu´ıa encontr´ andose fuera de los l´ımites de ensayo de la USP.

10

Por el contrario, la adici´on de aproximadamente un 0,1 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal (en los Ejemplos 9a y 9b), mejor´ o extraordinariamente la dureza y la friabilidad. Adem´as, la fuerza de eyecci´on, que ya era buena antes de la adici´on del di´ oxido de silicio coloidal, segu´ıa siendo buena y, de hecho, mejor´ o realmente con la adici´on del mismo. El tiempo de disgregaci´ on de los comprimidos del Ejemplo 9 tambi´en fue muy satisfactorio.

15

Asimismo, cuando la formulaci´ on del Ejemplo 11 se repite incorporando di´ oxido de silicio coloidal en cantidades que var´ıan de un 0,05 % a un 3 % p/p, se pueden obtener en consecuencia, excelentes comprimidos con un valor elevado de dureza y un valor bajo de friabilidad, sustancialmente sin fisuras por tensi´on. 20

La compacta formulaci´ on de comprimido de la invenci´ on, por tanto, puede proporcionar comprimidos de valaciclovir que presentan excelentes caracter´ısticas de manipulaci´ on, que son adecuadas para el recubrimiento con pel´ıcula, y que conservan una lubricaci´ on y un tiempo de disgregaci´ on adecuados. 25

30

35

40

45

50

55

60

17

ES 2 145 425 T3 REIVINDICACIONES

5

1. Un comprimido que incluye, al menos, un 50 % p/p de valaciclovir o de una sal del mismo, una carga celul´osica, un agente aglutinante, un lubricante y de un 0,05 % a un 3 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal en el que el valaciclovir o una sal del mismo est´a presente dentro de los gr´anulos del comprimido, el lubricante, el di´ oxido de silicio y, al menos, una porci´ on de la carga celul´osica est´an presentes extragranularmente; cuya friabilidad no supera el 1 %, cuya dureza es de, al menos, 9 kP, y cuya fuerza de eyecci´on no supera los 1000 Newton.

10

2. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el di´ oxido de silicio coloidal est´a presente en una cantidad de un 0,1 % a un 0,5 % p/p. 3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´ on 1 o´ 2, en el que la carga celul´osica est´a presente en una cantidad de un 3 % p/p a un 30 % p/p.

15

20

4. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´on 3, en el que la carga celul´osica est´a presente en una cantidad de un 5 % a un 15 % p/p. 5. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´on 4, en el que la carga celul´osica est´a presente en una cantidad de aproximadamente un 10 % p/p. 6. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la carga es celulosa microcristalina.

25

7. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el tama˜ no de part´ıcula de la carga celul´osica es de 20 a 300 µm. 8. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente aglutinante est´ a presente en una cantidad de un 1 % a un 5 % p/p.

30

9. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente aglutinante es metilcelulosa o povidona. 10. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´on 9, en el que el agente aglutinante es povidona.

35

40

11. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´on 10, en el que la povidona es povidona de calidad K90. 12. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el lubricante est´ a presente en una cantidad de un 0,1 % a un 2,0 % p/p. 13. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´ on 12, en el que el lubricante es un derivado estearato.

45

14. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´on 13, en el que el lubricante es estearato de magnesio y est´a presente en una cantidad de un 0,1 % a un 1,0 % p/p. 15. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el valaciclovir, o una sal del mismo, est´ a presente en una cantidad de un 65 % a un 85 % p/p.

50

55

16. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende clorhidrato de valaciclovir. 17. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´on 16, en el que el clorhidrato de valaciclovir es una forma anhidra cristalina, que presenta sustancialmente un patr´ on de espaciado d como sigue: patr´ on de espaciado d (en Angstroms):

60

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02. 18. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la

18

ES 2 145 425 T3 densidad por unidad de volumen por golpeado de valaciclovir, o de una sal del mismo, es de 0,1 a 0,9 g/cm3 .

5

19. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye adem´as un agente disgregante presente en una cantidad de un 0,5 % a un 20 % p/p. 20. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´ on 19, en el que el agente disgregante es un agente disgregante no i´onico.

10

15

21. Un comprimido de acuerdo con la reivindicaci´on 20, en el que el agente disgregante es crospovidona presente en una cantidad de un 0,5 % a un 7 % p/p. 22. Un comprimido que incluye de un 65 % a un 85 % p/p de clorhidrato de valaciclovir anhidro cristalino que presenta el espaciado d del patr´on de difracci´ on de la reivindicaci´ on 17, de un 1 % a un 5 % p/p de povidona, de un 3 % a un 30 % p/p de una carga celul´ osica, de un 0,5 a un 7 % p/p de un agente disgregante no i´onico, de un 0,1 % a un 1,0 % de un lubricante de estearato y de un 0,1 % a un 0,5 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal, en el que el clorhidrato de valaciclovir est´a presente intragranularmente; y en el que la carga celul´osica, el lubricante de estearato y el di´ oxido de silicio coloidal est´an presentes extragranularmente.

20

23. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 22, que est´ a recubierto con una pel´ıcula.

25

24. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en terapia m´edica. 25. El uso del valaciclovir, o de una sal del mismo, en la preparaci´ on de un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 23 para el tratamiento o profilaxis de una infecci´ on por virus del herpes.

30

26. El uso de acuerdo con la reivindicaci´on 25, en el que el comprimido contiene de 50 mg a 2000 mg de valaciclovir o de una sal del mismo.

35

40

45

27. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 25 ´o 26, en el que el tratamiento es la supresi´on del herpes genital recurrente mediante una dosis diaria de 200 mg a 1000 mg. 28. Un procedimiento para preparar un comprimido que incluye, al menos, un 50 % p/p de valaciclovir o de una sal del mismo, un agente aglutinante, una carga celul´osica, un lubricante, y de un 0,05 % a un 3,0 % de di´ oxido de silicio coloidal, comprimido cuya friabilidad no supera el 1 %, cuya dureza es de, al menos, 9 kP y cuya fuerza de eyecci´on no supera los 1000 N; procedimiento en el que el valaciclovir o una sal del mismo est´a presente dentro de los gr´ anulos del comprimido, y el lubricante, el di´oxido de silicio coloidal y, al menos, una porci´ on de la carga celul´osica est´an presentes extragranularmente. 29. Un procedimiento para preparar un comprimido que incluye, al menos, un 50 % p/p de valaciclovir o de una sal del mismo, un agente aglutinante, una carga celul´osica, un lubricante, y de un 0,05 % a un 3,0 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal; comprimido cuya dureza es de, al menos, 9 kP, cuya friabilidad no es superior a un 1 %, y cuya fuerza de eyecci´ on no es superior a 1000 N; procedimiento que comprende formar gr´ anulos que incluyen valaciclovir, o una sal del mismo, y mezclar despu´es el lubricante, el di´oxido de silicio coloidal y, al menos, una porci´ on de la carga celul´osica con dichos gr´anulos.

50

55

60

30. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 28 o la reivindicaci´on 29, que comprende formar gr´ anulos mezclando dicho valaciclovir, o una sal del mismo, opcionalmente un agente aglutinante o una porci´ on del mismo, y opcionalmente una porci´on de la carga celul´osica; granulando con una soluci´ on de granulado para formar gr´ anulos o disolviendo el agente aglutinante o una porci´ on en la soluci´on de granulaci´on antes de a˜ nadirlo al valaciclovir; secar los gr´ anulos; mezclar los gr´ anulos con el lubricante, el di´ oxido de silicio coloidal, y la carga celul´ osica o una porci´on de la misma; y comprimir despu´es la mezcla anterior para formar un comprimido. 31. Un procedimiento para preparar un comprimido que comprende, al menos, un 50 % p/p de valaciclovir o de una sal del mismo, un agente aglutinante, un lubricante, de un 0,05 % a un 3 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal, y de un 3 % a un 30 % p/p de una carga celul´ osica; comprimido cuya dureza es de, al menos, 9 kP, cuya friabilidad no es superior al 1 %, y cuya fuerza de eyecci´on no es superior a 19

ES 2 145 425 T3

5

10

1000 N; procedimiento que comprende formar gr´ anulos mezclando el valaciclovir, o una sal del mismo, opcionalmente un agente aglutinante o una porci´ on del mismo, y opcionalmente una porci´on de carga celul´osica; granulando con una soluci´ on de granulado para formar gr´ anulos o disolviendo el agente aglutinante o una porci´on del mismo en la soluci´ on de granulaci´ on antes de a˜ nadirlo al valaciclovir; secar los gr´ anulos; mezclar los gr´ anulos con el lubricante, el di´ oxido de silicio coloidal y, al menos, una porci´on de la carga celul´osica; y comprimir despu´es la mezcla anterior para formar un comprimido. 32. El uso de la combinaci´ on de un 0,05 % a un 3 % p/p de di´ oxido de silicio coloidal y de carga celul´osica presentes extragranularmente en un comprimido que incluye, al menos, un 50 % p/p de clorhidrato de valaciclovir intragranular, y un lubricante extragranular para evitar las fisuras por tensi´ on.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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