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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on: 7

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 95914882.6 kFecha de presentaci´on: 30.03.1995 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 755 265 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 29.01.1997

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54 T´ıtulo: Combinaci´ on de hormona de crecimiento y factor de crecimiento similar a insulina en el

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tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

30 Prioridad: 15.04.1994 US 227923

02.08.1994 US 284859 03.11.1994 US 333909

460 Point San Bruno Boulevard South San Francisco, CA 94080-4990, US

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72 Inventor/es: Clark, Ross G.;

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74 Agente: Ponti Sales, Adelaida

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.05.2002

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.05.2002

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73 Titular/es: GENENTECH, INC.

Aviso:

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Jin, Hongkui; Paoni, Nicholas F. y Yang, Renhui

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Combinaci´on de hormona de crecimiento y factor de crecimiento similar a insulina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Antecedentes de la invenci´ on Campo de la invenci´ on La invenci´ on se refiere al campo de la utilizaci´on de la hormona de crecimiento y del factor de crecimiento similar a insulina I en presencia o ausencia de un inhibidor del enzima que convierte angiotensina (ACE), para la fabricaci´on de un medicamento destinado al tratamiento de pacientes que tienen una insuficiencia de coraz´on congestiva. Descripci´ on de la t´ ecnica relacionada Estudios in vitro han demostrado que la hipersecreci´on cr´onica de hormona de crecimiento (GH) mediante implantaci´ on de un tumor secretor de GH en ratas conduce a un incremento de la fuerza isom´etrica sin afectar a la velocidad de reducci´on de descarga de los m´ usculos papilares card´ıacos aislados, a pesar del cambio marcado del patr´ on de la isomiosina hacia la baja actividad ATPasa de la isoforma V3. Estos resultados sugieren que la HCr puede inducir un patr´ on de contracci´on del miocardio que permite al m´ usculo card´ıaco funcionar m´ as econ´omicamente. Timsit, J. et al., J. Clin. Invest. 86:507-515 (1990); Timit, J. et al., Acta. Paediatr. Uppl. 383:3234 (1992). El incremento en el funcionamiento contr´actil se demostr´o que era debido a alteraciones espec´ıficas en las propiedades del aparato contr´actil, incluyendo un incremento tanto en la tensi´on m´ axima como en la sensibilidad miofibrilar al calcio. Mayoux, E. et al., Circulation Research 72(1):57-64 (1993). Sin embargo, estudios hemodin´ amicos in vivo en ratas anestesiadas sometidas a hipersecreci´on cr´ onica de GH han dado lugar a resultado contradictorios, con ´ındices de aumento o disminuci´ on del funcionamiento card´ıaco. Penney, D. G. et al., Cardiovascular Research 19:270-277 (1985), Rubin, S. A. et al., J. Mol. Cell Cardiol. 22:429-438 (1990). La inconsistencia entre estos dos estudios in vivo est´a relacionada probablemente con los efectos de la anestesia en la hemodin´amica. Adem´as, un estudio cl´ınico ha demostrado que la administraci´ on de GH aumenta la contractilidad de miocardio y el volumen card´ıaco en un hombre normal. Thuesen, L. et al., Dan Med. Bull. 35(2):193-196 (1988). El tratamiento con GH da lugar a un incremento significativo en el funcionamiento card´ıaco y mejora la capacidad al ejercicio en humanos adultos deficientes en GH. Jorgensen et al., The Lancet:1221-1225 (1989); Cuneo, R. et al., J. Appl. Physiol. 70:695:700 (1991); Christiansen, J.S et al., Acta Paediatr. Suppl. 383:40-42 (1992); Amato, G et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 77:1671-1676 (1994); Caidahl, K et al., Clin. Endocrinol. 40:393-400 (1994). Estudios previos han demostrado que el tratamiento con GH durante dos semanas mejora el funcionamiento card´ıaco mediante un incremento de la contractilidad ventricular y una disminuci´ on de la resistencia vascular perif´erica en ratas conscientes con una insuficiencia de coraz´on congestiva. Yang, R, et al., Clinical Research 42 (2):325A (1994). 2

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Se ha demostrado que el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) promueve la s´ıntesis de actina en miocitos en cultivo (Florini, J.R. Muscle and Nerve 10:577-298 (1987)) y incrementa la contractilidad de los cardiocitos de ratas neonatales in vitro. Vetter, U. et al., Basic Res. Cardiol. 83:647-654 (1988). La administraci´ on intravenosa aguda (infusi´ on o inyecci´on de bolo) de IGF-I produce un incremento en el volumen de pulsaci´on (“stroke volume”) y en el volumen card´ıaco en corderos normales. Gluckman et al., PCTWO 92/11865 (1992). En ratas con cardiomiopat´ıa inducida por doxorubicina, el tratamiento cr´ onico con IGF-I durante 3 semanas aumenta el volumen card´ıaco y el volumen de pulsaci´on. Ambler, G.R. et al., Cardiovascular Research 27:1368-1373 (1993). El efecto de GH en los niveles de glucosa que circulan es contrario al de la IGF-I. La administraci´on de GH puede causar intolerancia a glucosa o un incremento del nivel de az´ ucar en sangre, produciendo hiperglicemia en humanos. Sherwin, R.S. et al., Diabetologia 24:155-156; Metcalfe, P. et al., Diabetologia 20:123-128 (1981). En contraste, la administraci´ on subcut´ anea o intravenosa de IGF-I puede bajar la glucosa en sangre, induciendo una hipoglucemia en humanos. Guler, H.P. et al., N. Eng. J. Med. 317:137-140 (1987); Takano, K et al., Endocrinol. Japan. 37(2):309317 (1990); Froesch, E.R. et al., Trends Endocrinol. Metab. 1:254-260 (1990). Adem´ as, un estudio cl´ınico ha demostrado que la combinaci´ on de GH y IGF-I es sustancialmente m´as anab´ olica que GH o IGF-I por separado. La combinaci´on tambi´en previene la hiperglicemia causada por GH sola y aten´ ua la hipoglicemia inducida por IGF-I sola en sujetos normales. Kupfer, S.R. et al ., J. Clin. Invest. 91:391-396 (1993); Clemmons D.R., et al ., J. Clin. Endocrinol. Metab. 75:234238 (1992). La insuficiencia de coraz´on afecta a aproximadamente tres millones de americanos. Los nuevos casos de insuficiencias card´ıacas al a˜ no son de unos 400.000. La insuficiencia de coraz´ on congestiva es un s´ındrome que se caracteriza por una disfunci´ on del ventr´ıculo izquierdo, se reduce la tolerancia al ejercicio, empeora la calidad de vida, y la expectativa de vida se acorta notablemente. El descenso en la contractilidad del ventr´ıculo izquierdo lleva a una reducci´on del volumen card´ıaco con la consiguiente vasoconstricci´on arterial y venosa sist´emica. Esta vasoconstricci´on, que promueve el c´ırculo vicioso de m´as reducciones en el volumen de pulsaci´ on seguido de una incrementada elevaci´on de la resistencia cardiovascular, parece ser mediada, en parte, por el sistema renina- angiotensina. El componente clave de este sistema, el vasoconstrictor potente, angiotensina II, tambi´en tiene el efecto de estimular la secreci´on de aldosterona, posiblemente reforzando la simp´ atica e incrementando la secreci´on de vasopresina. Cohn, J. N. Et al., N. England J. Med. 325(5):303-310 (1991); Captopril Multicenter Research Group, J.A.C.C. 2(4):755763 (1983). Los inhibidores del enzima que convierte angiotensina (ACE), tales como el captoprilo, han llegado a ser la terapia est´ andar para pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

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Estas drogas mejoran el perfil hemodin´ amico y la tolerancia al ejercicio y reduce la incidencia de mortalidad en pacientes con insuficiencia de coraz´ on congestiva. Kramer B.L. et al., Circulation 67(4):807-816 (1983); captopril Multicenter Research Group, J.A.C.C. 2(4):755-763 (1983); The CONSENSUS Trial Study Group, N. Eng. J. Med. 316(23):1429-1435 (1987); The SOLVD Investigators, N. Eng. J. Med. 325(5):293-302 (1991). Sin embargo, a pesar de la eficacia demostrada, se ha limitado la respuesta a los inhibidores de ACE. La mejora de la capacidad funcional y el tiempo de ejercicio es muy peque˜ na y la mortalidad, aunque se reduce, contin´ ua siendo alta. The CONSENSUS Trial study Group, N. Engl. J. Med. 316(23):1429-1453 (1987); The SOLVD investigators, N. Engl. J. Med. 325(5):293-302 (1991); Cohn, J. N. Et al., N. Eng. J. Med. 325(5):303-310 (1991); The Captopril-Digoxin Multicenter Research Group, JAMA 259(4):539-544 (1988). GH y IGF-I han demostrado cada una por separado que mejoran el funcionamiento card´ıaco. Sin embargo, hasta hoy, los efectos de la combinaci´ on de GH y IGF-I en la insuficiencia cardiaca no ha sido evaluado, tampoco en presencia o ausencia de captoprilo. Por tanto, es un objeto de la invenci´ on proporcionar la utilizaci´ on de GH y IGF-I adem´ as de un inhibidor de ACE para la fabricaci´ on de un medicamento destinado al tratamiento de una insuficiencia cardiaca congestiva. Es bien conocido que el captoprilo solo, por ejemplo, mejora el funcionamiento card´ıaco por un descenso de la resistencia vascular perif´erica. El captoprilo junto con GH y IGF-I causa una mayor mejora del funcionamiento cardiaco que el captoprilo solo. Es otro objeto de la invenci´ on, proporcionar una cantidad efectiva de una combinaci´ on de GH y IGF-I en ausencia de un inhibidor de ACE para la fabricaci´ on de un medicamento destinado al tratamiento de una insuficiencia cardiaca congestiva. La administraci´ on de GH y IGF-I en combinaci´ on produce una mejora del funcionamiento card´ıaco por un incremento de la contractilidad ventricular y un descenso de la resistencia vascular perif´erica. La mejora en el funcionamiento cardiaco para pacientes con una insuficiencia de coraz´on congestiva se puede conseguir en pacientes que sean tratados con inhibidores de ACE por adici´ on al r´egimen de tratamiento una combinaci´ on de GH y IGF-I. La mejora en el funcionamiento card´ıaco de estos pacientes puede ser conseguida tambi´en por administraci´ on de GH/IGF-I y un inhibidor de ACE al inicio de tratamiento. Descripci´ on resumida de la invenci´ on La presente invenci´on consigue estos objetivos mediante la proporci´ on de la utilizaci´on de una cantidad efectiva de GH y IGF-I (GH/IGFI) con o sin un inhibidor de ACE para la fabricaci´on de un medicamento destinado al tratamiento de una insuficiencia de coraz´on congestiva en un mam´ıfero. En un aspecto, la presente invenci´ on proporciona la utilizaci´on de una cantidad efectiva de una combinaci´ on de GH y IGF-I y un inhibidor de ACE para la fabricaci´ on de un medicamento destinado al tratamiento de una insuficiencia de

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coraz´ on congestiva en un mam´ıfero. La administraci´on de GH y IGF-I se puede iniciar despu´es de un periodo de tratamiento con el inhibidor de ACE. En otro aspecto, la invenci´ on proporciona la utilizaci´on de una cantidad efectiva de una combinaci´ on de GH y IGF-I en la ausencia de un inhibidor de ACE para la fabricaci´ on de un medicamento destinado al tratamiento de una insuficiencia de coraz´on congestiva en un mam´ıfero. Breve descripci´ on de las figuras La figura 1a muestra el efecto de la hormona de crecimiento y del factor de crecimiento similar a insulina (GH/IGF-I) (barras sombreadas) y un veh´ıculo portador para GH/IGF-I sola (barras claras) en el peso corporal (BW) en ratas tratadas con agua y tratadas con captoprilo. ∗∗ P