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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 085 905 kInt. Cl. : A61K 31/59

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

A61K 47/28 A61K 47/32 A61K 47/38 A61K 9/18

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90903930.7 kFecha de presentaci´on : 28.02.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 413 828 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 27.02.91

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54 T´ıtulo: Preparaci´ on s´ olida de vitamina D3 activa que tiene mejor estabilidad.

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73 Titular/es: Teijin Limited

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72 Inventor/es: Makino, Yuji y

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

30 Prioridad: 01.03.89 JP 146571/89

6-7, Minamihonmachi 1-chome Chuo-ku Osaka-shi Osaka 541, JP

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.06.96

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.06.96

Aviso:

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Suzuki, Yoshiki

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 085 905 T3 DESCRIPCION T´ıtulo de la invenci´ on 5

Preparaciones farmac´euticas s´olidas de formas activas de vitamina D3 de estabilidad mejorada. Campo de la t´ ecnica

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La presente invenci´on se refiere a una preparaci´ on farmac´eutica s´olida de una forma activa de vitaon se refiere a una preparaci´ on s´ olida de una forma activa de mina D3 . En particular, la presente invenci´ on est´a constituida por una composici´ on vitamina D3 de estabilidad mejorada, en la que dicha preparaci´ acilmente soluble en disolvente org´anico, de la forma activa de vitamina D3 , dispersada en un excipiente f´ y una sustancia b´ asica. Fundamento de la invenci´ on Los compuestos que est´an tipificados por 1α - hidroxicolecalciferol, 1α,25 - dihidroxicolecalciferol o 1α,24 - dihidroxicolecalciferol han sido conocidos como formas activas de la vitamina D3 (Martin J. Calverley, Tetrahedron Vol. 43, n◦ 20, 4609 - 4619, 1987), y se ha aclarado que estas formas activas de vitamina D3 se distribuyen, tras ser absorbidas en el organismo vivo, en los tejidos del tracto intestinal, ri˜ no´n, gl´ andula paratiroides y huesos, y se unen a los receptores para desarrollar sus acciones farmacol´ogicas, tales como absorci´on de Ca procedente del tracto intestinal, aumento del nivel de Ca s´erico, inhibici´ on secretora de la hormona paratiroidea o formaci´ on del hueso. As´ı, las formas activas de vitamina D3 han sido aplicadas cl´ınicamente a toda una variedad de s´ıntomas (hipocalcemia, tetania, dolor de huesos, lesi´on o´sea, y as´ı sucesivamente) acompa˜ nados de disbolismo de vitamina D en insuficiencia renal cr´ onica, hipoparatiroidismo, raquitismo resistente a la vitamina D y osteomalacia, as´ı como tambi´en para el tratamiento de la osteoporosis. Estas formas activas de vitamina D3 son qu´ımicamente inestables al calor, la luz y el ox´ıgeno, y esto significa que se requieren refrigeraci´on, protecci´ on contra la luz y sustituci´ on con un gas inerte para el almacenamiento de estas mismas vitaminas D3 . Por consiguiente, ser´ıa muy u ´ til que estas formas activas de vitamina D3 fueran proporcionadas en forma de una preparaci´ on estabilizada.

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Convencionalmente, como m´etodo para estabilizar estas formas activas de vitamina D3 en estado s´olido, los autores de la presente invenci´ on han propuesto la clatraci´ on de la vitamina D3 con ciclodextrina (publicaci´ on de patente japonesa abierta a consulta por el p´ ublico n◦ 128417/’76), la clatraci´on con on de complejos con esteroles ´acidos biliares (publicaci´ on de patente japonesa n◦ 41351/’86), la formaci´ on en polivinilpirrolidona (publicaci´ on de pa(publicaci´ on de patente japonesa n◦ 51948/’87), la dispersi´ on de la capa exterior que contiene una forma activa de vitamina tente japonesa n◦ 46728/’88), la formaci´ acilmente soluble en un disolvente org´anico, por ejemplo, polivinilpirrolidona de hiD3 y un excipiente f´ droxipropil - celulosa sobre la capa interior que contiene un excipiente ligeramente soluble en disolvente org´ anico, por ejemplo, lactosa o celulosa cristalina (Publicaci´on de patente japonesa n◦ 60007/’88) y la incorporaci´ on de un amino´ acido, neutro o b´ asico, como agente estabilizante (EP - A - 0191489). La composici´on de la forma activa de vitamina D3 se mezcla usualmente con otros componentes, por ejemplo, excipiente conocido, lubricante, aglutinante, colorante, antioxidante o similar, conformada en una preparaci´ on s´ olida, por ejemplo, comprimidos, c´ apsulas de capa dura, gr´ anulos o polvos, y utilizada para fines m´edicos. La preparaci´ on s´olida de la forma activa de vitamina D3 , producida de esta manera, tiene una excelente estabilidad durante un largo per´ıodo de tiempo en condiciones usuales de almacenamiento, por ejemplo, a temperatura ambiente (a la temperatura ambiente en el interior de una casa), y los comprimidos de 1α - hidroxicolecalciferol han sido utilizados en la pr´actica en una amplia gama de campos cl´ınicos. Las preparaciones est´ an bajo control adecuado, mientras se encuentran en instituciones m´edicas tras haber sido producidas, y luego se envasan, as´ı que su calidad est´ a garantizada. Tras haber sido administradas a los pacientes, sin embargo, se abren las preparaciones y se sacan del envase y, por consiguiente, con frecuencia pueden quedar directamente expuestas a condiciones dr´asticas inesperadas, por ejemplo, altas temperatura y humedad. En el caso de las preparaciones de la forma activa de vitamina D3 , se ha hecho posible que la preparaci´ on que soporta el almacenamiento a largo plazo, a la temperatura ambiente, on essea proporcionada convirtiendo la propia vitamina D3 , marcadamente inestable, en una composici´ 2

ES 2 085 905 T3 tabilizada mediante una variedad de medidas y t´ecnicas, pero la reducci´ on del contenido del ingrediente activo es inevitable, cuando la composici´on est´a expuesta a condiciones dr´ asticas, por ejemplo, expuesta a altas temperatura y humedad en estado no envasado. 5

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En consecuencia, es deseable una preparaci´ on farmac´eutica s´olida que no cause ninguna reducci´ on del contenido de ingrediente activo, incluso cuando dicha preparaci´ on se retira de su envase y expuesta a condiciones de altas temperatura y humedad, con el fin de conseguir una utilidad adicionalmente incrementada. Descripci´ on de la invenci´ on La presente invenci´on es una preparaci´ on farmac´eutica s´ olida de una forma activa de vitamina D3 , que comprende una composici´ on de la forma activa de vitamina D3 que contiene una forma activa de vitamina acilmente soluble en disolvente org´anico, y una sustancia b´ asica. D3 , dispersada en un excipiente f´

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Los autores de la presente invenci´on han hecho investigaci´ on intensiva sobre una preparaci´ on farmac´eutica s´ olida, de estabilidad m´as mejorada, con rebajada reducci´ on del contenido de ingrediente activo, incluso bajo condiciones dr´ asticas, por ejemplo, altas temperatura y humedad, y han encontrado que la adici´on de una sustancia b´ asica, a una composici´ on convencionalmente conocida de una forma on farmac´eutica s´olida de la forma activa de activa de vitamina D3 , puede proporcionar una preparaci´ a estabilizada bajo condiciones de altas temperatura y humedad. vitamina D3 que est´ En otras palabras, los autores de la presente invenci´ on han investigado, en detalle, los factores que afectan a la estabilidad de las preparaciones farmac´euticas s´olidas de las formas activas de vitamina D3 , y conocido los siguientes puntos: on (1) Para su estabilizaci´ on, se requiere que la forma activa de vitamina D3 est´e en una composici´ dispersada en un excipiente que es f´ acilmente soluble en disolvente org´anico, mientras que la estabilizaci´on con cualquier otro componente es dif´ıcil, cuando se mezcla directamente con un excipiente que es ligeramente soluble en disolventes org´anicos ordinarios, v.g., celulosa cristalina o lactosa, o se encuentra dispersada en la cara posterior para estar en contacto directo con estos excipientes on de patente japonesa n◦ (v´eanse la publicaci´on de patente japonesa n◦ 41351/1986, la publicaci´ 51948/1987, publicaci´ on de patente japonesa n◦ 46728/1988 y publicaci´ on de patente japonesa n◦ 60007/1988). acilmente soluble en disolvente (2) La forma activa de vitamina D3 , dispersada en un excipiente f´ org´ anico, apenas mostraba la reducci´ on de contenido a alta temperatura, en otras palabras, bajo condiciones dr´ asticas s´olo en cuanto a calor o temperatura, y a alta humedad, en otras palabras, bajo condiciones dr´ asticas s´olo en cuanto a humedad, pero las condiciones dr´asticas en ambos, calor y humedad, revelaban la reducci´on de contenido. (3) Bajo condiciones de altas temperatura y humedad, la humedad puede penetrar en la preparaci´ on acilmente soluble en disolvente que tiene la forma activa de vitamina D3 dispersada en un excipiente f´ org´ anico.

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(4) Bajo condiciones de altas temperatura, la humedad que penetra puede disolver el excipiente f´ acilmente soluble en disolvente org´anico, si bien en cantidades de trazas. on s´ olida se encuentra en estado de (5) Como resultado, la forma activa de vitamina D3 en la preparaci´ soluci´on acuosa, bajo condiciones de altas temperatura y humedad, microsc´ opicamente junto con el excipiente f´acilmente soluble en disolvente org´anico. En consecuencia, la reducci´on parcial del contenido, que es inevitable bajo condiciones de altas temperatura y humedad, parece ser causada on acuosa. por el riesgo de la forma activa de vitamina D3 en el estado de una soluci´ En el ´ınterin, los autores de la presente invenci´on estudiaron la correlaci´ on entre la tasa de descoma solubilizada en agua con un agente tensioactivo, y posici´on de la forma activa de vitamina D3 , que est´ el pH de la soluci´on, y observaron que la tasa de descomposici´ on es alta en el intervalo de pH bajo, pero que la tasa de descomposici´on disminuye, a medida que el pH se eleva, muestra el valor m´ınimo en las proximidades de pH 6,5 a 8,0, y luego la tasa muestra una tendencia creciente a medida que aumenta el pH. As´ı, los autores de la presente invenci´ on midieron el pH de la soluci´ on o suspensi´ on acuosa del excipiente f´ acilmente soluble en agua y encontraron que: PVP, alrededor de 4; HPC, alrededor de 5 a 6; HPMC, alrededor de 6; MC, alrededor de 5 a 6; esteroles, 6; a´cido desoxic´olico, alrededor de 5; todos 3

ES 2 085 905 T3 ellos son d´ebilmente ´acidos, m´ as bajos que el intervalo de pH para el cual la forma activa de vitamina D3 es la m´as estable en agua, esto es, 6,5 a 8,0.

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Sobre la base de estos descubrimientos y observaciones, los autores de la presente invenci´on pensaron que podr´ıa proporcionarse una preparaci´ on farmac´eutica s´ olida, estabilizada, de la forma activa de apida del contenido en ingrediente activo, a˜ nadiendo otra sustancia a la vitamina D3 , sin reducci´on r´ composici´ on convencional de la forma activa de vitamina D3 que tiene el ingrediente activo dispersado en un excipiente f´ acilmente soluble en disolvente org´anico, para mantener el pH de la humedad entre 6,5 y 8,0, aun cuando una parte de la forma activa de vitamina D3 est´e solubilizada en la humedad bajo condiciones de altas temperatura y humedad. En este momento se examin´ o el pH de la soluci´on o suspensi´ on acuosa de los aditivos usuales que pueden a˜ nadirse a las preparaciones s´olidas y se encontr´ o que era: almid´on, alrededor de 4,5 a 6,0; celulosa cristalina, alrededor de 5,5 a 6,5; lactosa, alrededor de 4,0 a 6,0; manitol, alrededor de 5,5 a 6,5; sacarosa, alrededor de 7,0; gelatina, alrededor de 4,0 a 7,0; fosfato de calcio, alrededor de 6,5; silicato de aluminio, alrededor de 7,0; y caol´ın, alrededor de 4,0 a 6,0. As´ı, se encontr´ o que los m´as de ellos no pueden neutralizar la d´ebil acidez de la soluci´on o suspensi´ on acuosa del excipiente f´acilmente soluble en disolvente org´ anicos, mientras que el gel de hidr´ oxido de aluminio, la bentonita, el silicato de aluminio y magnesio y otros tienen la capacidad de neutralizaci´ on, pero inicialmente tienen un alto contenido on s´olida de agua, y, en consecuencia, el contenido de la forma activa de vitamina D3 en la preparaci´ que contiene estos aditivos estaba un poco rebajado, antes de la exposici´ on a las condiciones de altas temperatura y humedad. As´ı, los autores de la presente invenci´ on han sabido que la sustancia a emplear como aditivo, para la neutralizaci´on de una preparaci´ on s´olida de la forma activa de vitamina D3 , debe ser (1) b´ asica y (2) con bajo contenido de agua. Por lo tanto, los autores buscaron intensivamente las sustancias que satisfacen las dos condiciones y encontraron que s´olo sustancias b´asicas pueden producir la preparaci´ on s´ olida de una forma activa de vitamina D3 de mejorada estabilidad, y alcanzaron la presente invenci´on. La mejor realizaci´ on de la invenci´ on

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En la presente invenci´ on, el excipiente que es f´ acilmente soluble en disolvente org´anico se selecciona entre polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metil - celulosa (MC), colesterol, β - sitosterol, campesterol, a´cido desoxic´olico o similares. Polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilcelulosa (HPC) y hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) son los m´ as adecuados entre ellos. Seg´ un la presente invenci´ on, la forma activa de vitamina D3 utilizada es una forma activa de vitamina on 1α, v.g., 1α - hidro - xicolecalciferol (1α - OH - D3 ), 1α,25 D3 que tiene un grupo hidroxilo en la posici´ - dihidroxicolecalciferol (1α,25 - (OH)2 - D3 ), α,24 - dihidroxicolecalciferol (1α,24 - (OH)2 D3 ), 1α,24,25 trihidroxicolecalciferol (1α,24,25 - (OH)3 D3 ), 1α - hidroxi - 24 - oxocolecalciferol, 1α,25 - dihidroxi - 24 oxocolecalciferol, 1α,25 - dihidroxi - colecalciferol(26,23) - lactona, 1α,25 - dihidroxicolecalciferol - 26,23 - peroxilactona, 26,26,26,27,27,27 - hexafluoro - 1α,25 - dihidroxi - colecalciferol, o una forma activa de un grupo hidroxilo en la posici´ on 1α, tal como 25 - hidroxicolecalciferol (25 vitamina D3 que no tenga ning´ - OH - D3 ), 24 - hidroxicolecalciferol (24 - OH - D3 ), 24 - oxocolecalciferol, 24,25 - dihidroxicolecalciferol (24,25 - (OH)2 - D3 ), 25 - hidroxi - 24 - oxo - colecalciferol, 25 - hidroxicolecalciferol - 26, 23 - lactona, 25 - hidroxi - colecalciferol(26,23) - peroxilactona o similares. Entre estas formas activas de vitamina D3 , las 1α - OH - D3 , 1α,25 - (OH)2 - D3 , 1α,24 - (OH)2 - D3 y 1α,25 - (OH)2 - D3 - 26,23 - lactona son las preferidas.

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La sustancia b´asica utilizada en la presente invenci´on se define como un compuesto que muestra un pH superior a 7, preferiblemente superior a 7,5, cuando se disuelve o suspende en agua. La sustancia b´ asica se selecciona entre citrato de sodio, hidr´ oxido de calcio, ´oxido de calcio, ´oxido de magnesio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio, hidr´ ogeno - carbonato de sodio, hidr´ ogeno - fosfato dis´ odico, fosfato tris´ odico, pirofosfato de potasio y pirofosfato de sodio; en particular y preferiblemente, citrato de sodio, o´xido de magnesio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio, hidr´ ogeno - fosfato dis´odico, hidr´ ogeno - fosfato dipot´ asico, fosfato tris´ odico y pirofosfato de sodio. La cantidad del excipiente f´ acilmente soluble en disolvente org´anico, seg´ un la presente invenci´ on, es de 1 a 5.000.000 de veces, preferiblemente 10 a 1.000.000 de veces, el peso de la forma activa de vitamina D3 .

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La cantidad de la sustancia b´ asica utilizada en la presente invenci´on corresponde a aquella en que el pH de la humedad que penetra en la preparaci´ on s´olida que contiene la composici´ on seg´ un la presente invenci´on, bajo condiciones de altas temperatura y humedad, se mantiene pr´ oximo a alrededor de 6,5 a 8,0, y esta cantidad no puede determinarse simplemente, porque depende de la cantidad del excipiente un la f´ acilmente soluble en disolvente org´anico, la composici´on de la forma activa de vitamina D3 seg´ presente invenci´on y, adem´ as, las cantidades y propiedades de aditivos conocidos para hacer las preparaciones s´olidas, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes y desintegrador, pero es aproximadamente de 1 a 5.000.000 de veces, preferiblemente 10 a 1.000.000 de veces, basado en la forma activa de vitamina D3 . acilmente soluble La composici´on de la forma activa de vitamina D3 , dispersada en un excipiente f´ en disolvente org´ anico, se obtiene mezclando, con agitaci´on a fondo, una forma activa de vitamina D3 y un excipiente f´ acilmente soluble en disolvente org´anico, en un disolvente que puede disolver a ambos, tal como un disolvente alcoh´olico, por ejemplo, metanol, etanol o propanol, eliminando luego el disolvente por destilaci´on a presi´ on reducida, o enfriando la mezcla, o precipitando el producto con agua o una soluci´on salina. M´ as preferiblemente, se forma la capa exterior, que est´a constituida por una forma activa de vitamina acilmente soluble en disolvente org´anico, sobre una capa interior, que est´a constiD3 y un excipiente f´ tuida por una excipiente ligeramente soluble en disolvente org´anico. En otras palabras, las part´ıculas o part´ıculas finas ligeramente solubles en disolvente org´anico se utilizan como capa interior, y la superficie de la capa interior puede ser adherida o revestida con la forma activa de vitamina D3 y un excipiente f´ acilmente soluble en disolvente org´anico. En este sentido, el excipiente que es ligeramente soluble en disolvente org´ anico es celulosa cristalina, almid´on, case´ına, ciclodextrina, lactosa, hidroxipropilalmid´ on, dextrina o gelatina. La sustancia b´ asica seg´ un la presente invenci´ on puede utilizarse como excipiente ligeramente soluble en disolvente org´anico para la capa interior. El disolvente org´ anico utilizado en este sentido es un disolvente alcoh´olico tal como metanol, etanol o propanol, o un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano o cloroformo, o un ´eter tal como el ´eter diet´ılico. Es particularmente preferido un disolvente alcoh´ olico tal como metanol o etanol. El disolvente org´ anico puede ser una mezcla de dos o m´ as disolventes. En este disolvente org´ anico se disuelven la acilmente soluble en disolvente org´anico. La cantidad del forma activa de vitamina D3 y un excipiente f´ disolvente org´ anico utilizado es usualmente de 1 a 1.000 veces, preferiblemente 1 a 100 veces, el peso del excipiente f´acilmente soluble en disolvente org´anico.

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Se a˜ nade luego un excipiente ligeramente soluble en disolvente org´ anico. En este momento, el excipiente es uniformemente dispersado en el disolvente org´anico. Tras agitaci´on a fondo, el disolvente org´ anico es eliminado por un m´etodo adecuado, v.g., con calor bajo presi´ on reducida o normal, o mediante secado por pulverizaci´on.

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A trav´es de tales operaciones, se obtiene la composici´ on expuesta formando una capa exterior, que acilmente soluble en disolvente org´anico, sobre contiene una forma activa de vitamina D3 y un excipiente f´ la capa interior de otro excipiente ligeramente soluble en un disolvente org´ anico.

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Se mezclan directamente la composici´on de la forma activa de vitamina D3 , dispersada en un excipiente f´ acilmente soluble en disolvente org´anico, y una sustancia b´ asica seg´ un la presente invenci´ on, para un la presente invenci´ on. Adidar la preparaci´on farmac´eutica de la forma activa de vitamina D3 seg´ cionalmente, cuando son necesarios, pueden combinarse otros excipientes, aglutinantes, desintegradores, antioxidantes, realzadores de antioxidantes, colorantes y lubricantes para dar las preparaciones s´ olidas, tales como comprimidos, c´apsulas duras, gr´ anulos, polvos o similares.

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Los excipientes utilizados, cuando son necesarios, en la producci´ on de las preparaciones son, por ejemplo, almid´on, celulosa cristalina, dextrina, lactosa, manitol, sorbitol, fosfato de calcio anhidro, sacarosa, talco (silicato de magnesio hidratado natural), caol´ın, carbonato de calcio precipitado, cloruro de sodio, o´xido de titanio y a´cido sil´ıcico anhidro de peso ligero; los aglutinantes son, por ejemplo, almid´on, dextrina, goma de tragacanto, gelatina, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vin´ılico), hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma ar´abiga o similares; los desintegradores son, por ejemplo, almid´ on, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polvo de agar - agar o similares; los antioxidantes son, por ejemplo, butilhidroxitolueno (BHT), galato de propilo, butilhidroxianisol (BHA), lecitina, α - tocoferol, hidroquinona, galato de octilo, galato de dodecilo, galato de isoamilo, a´cido nordihidroguayal´etico, resina de guayaco, α - naftilamina, protocatecuato de etilo (EPG), ´ester este´arico del a´cido asc´orbico, palmitato del ´acido asc´orbico, hidrocloruro de ciste´ına, estearato asc´orbico de sodio, tioglicerol, tiosorbitol o similares; los realzadores de antioxidantes son, por 5

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ejemplo, dihidroxietilglicina, ´acido etilendiaminotetraac´etico, glicerol, fenilalanina, sorbitol, tript´ ofano o similares; los colorantes son, por ejemplo, pigmentos de alquitr´an (aditivos alimentarios org´anicos, sint´eticos) cuyo empleo en medicamentos est´e aprobado por el Ministerio de Bienestar de Jap´ on; y los lubricantes son, por ejemplo, talco, almid´on, estearato de magnesio y calcio, ´acido b´ orico, parafina, manteca de cacao, macrogol, leucina, benzoato de sodio y similares. Se aplica un procedimiento conocido para producir comprimidos, c´ apsulas, gr´ anulos o similares, utilizando estos aditivos. As´ı, seg´ un la presente invenci´on, se proporciona una preparaci´ on farmac´eutica de una forma activa de vitamina D3 con estabilidad mejorada, y su significaci´ on es grande. La presente invenci´on ser´a ilustrada en mayor detalle mediante los ejemplos que siguen. La presente invenci´on, sin embargo, no est´ a nunca limitada por estos ejemplos. Ejemplo 1

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on, y esta soluci´on se a˜ nadi´ o Se disolvi´ o 1 mg de 1α - OH - D3 en 1 ml de etanol para formar una soluci´ a la soluci´on de 1 g de polivinilpirrolidona (peso molecular: alrededor de 40.000) en 10 ml de etanol, y luego se agit´ o la mezcla durante 10 minutos. Se a˜ nadieron a la soluci´ on, adem´ as, 2 g de lactosa anhidra (Normas japonesas de ingredientes farmac´euticos, 1989). Se evapor´ o luego el etanol hasta sequedad, bajo presi´on reducida, para dar 2,96 g del producto de reacci´ on. El contenido de 1α - OH - D3 en la mezcla reaccionante era de 0,033%. El producto de reacci´ on fue triturado con un molinillo de caf´e, y tamizado a trav´es de un tamiz de ogeno - fosfato dis´odico con malla 80, para proporcionar la composici´ on de 1α - OH - D3 . Se mezcl´o hidr´ la composici´on resultante, en la misma cantidad de la composici´on, para dar la preparaci´ on farmac´eutica on uniforme (ejemplo 1). La preparaci´ on s´olida fue colocada en un s´olida de 1α - OH - D3 de dispersi´ plato de Petri, y mantenida en un termo - higrostato que estaba controlado a 40◦ C y 75% de humedad relativa, de tal modo que se pudo examinar el porcentaje residual de 1α - OH - D3 con el paso del tiempo. on 1) fue colocada en un plato de Petri Como testigo, la composici´on simple de 1α - OH - D3 (comparaci´ y almacenada en un termo - higrostato a 40◦ C y 75% de humedad relativa. En la Tabla 1 se muestran on s´olida seg´ un la presente los cursos del tiempo de la tasa residual de 1α - OH - D3 , en la preparaci´ invenci´on y en la composici´on simple. Como se muestra claramente en la tabla, la preparaci´on s´ olida es m´as estable que la composici´on testigo bajo condiciones de altas temperaturas y humedad. TABLA 1

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Condiciones

Tiempo (despu´es de)

Preparaci´on s´ olida (ejemplo 1)

Composici´ on (Comparaci´on 1)

7 d´ıas 14 d´ıas 30 d´ıas

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Tasa residual(%) de 1α - OH - D3 a 40◦C y 75% HR 45

Ejemplos 2 a 7

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En lugar de polivinilpirrolidona, utilizada como excipiente f´ acilmente soluble en disolvente org´anico en el ejemplo 1, se utilizaron los excipientes que figuran en la Tabla 2, y en lugar de la lactosa anhidra del ejemplo 1, se emplearon los excipientes mostrados en la Tabla 2; adem´as, en lugar del 1α - OH - D3 del ejemplo 1, se utilizaron las formas activas de vitamina D3 para preparar las composiciones de la forma asicas dadas en la Tabla activa de vitamina D3 . Se combinaron las composiciones con las sustancias b´ 2, en lugar del hidr´ ogeno fosfato dis´ odico del ejemplo 1, para proporcionar preparaciones s´ olidas de la un la presente invenci´ on, y se compararon sus estabilidades a 40◦ C y forma activa de vitamina D3 seg´ 75% de humedad relativa con sus correspondientes composiciones simples testigos, respectivamente. Por otra parte, en el ejemplo 6, adem´as de la comparaci´on 6 - 1 (que no conten´ıa la sustancia b´asica), la comparaci´on 6 - 2 (que conten´ıa ´acido c´ıtrico) fue comparada tambi´en en lo que respecta a su estabilidad. Los resultados se presentan en la Tabla 2, y en ´esta se ve que cualesquiera preparaciones seg´ un la presente invenci´on son claramente m´as estables bajo condiciones de altas temperatura y humedad.

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ES 2 085 905 T3 TABLA 2

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N◦

Composici´ on de la forma activa de vitamina D3 Sustancia b´ asica Tasa residual (%) de la forma activa de vitamina D3 , a Excipiente f´ a- Excipiente ligeFormas acti40◦ C y 75% HR, despu´es de cilmente solu- ramente soluble vas de vitable en disolven- en disolvente mina D3 te org´ anico org´ anico 7 d´ıas 14 d´ıas 30 d´ıas

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Ejemplo 2 Comparaci´ on 2 Ejemplo 3 Comparaci´ on 3 Ejemplo 4 Comparaci´ on 4 Ejemplo 5 Comparaci´ on 5 Ejemplo 6 Comparaci´ on 6-1 Comparaci´ on 6-2 Ejemplo 7 Comparaci´ on 7

Polivinilpirrolidona Idem Polivinilpirrolidona Idem Hidroxipropilcelulosa Idem Hidroxipropilcelulosa Idem Hidroxipropilmetilcelulosa Idem Acido desoxic´ olico Idem

Lactosa anhidra 1α,24-(OH)2-D3 Na2 HPO4 Idem Idem Ninguna Celulosa cris1α-OH-D3 Na2 HPO4 talina Idem Idem Ninguna Lactosa anhidra 1α-OH-D3 Na2 CO3 Idem Idem Ninguna Celulosa cris1α,24-(OH)2-D3 NaHCO3 talina Idem Idem Ninguna Lactosa 1α-OH-D3 Citrato de Na Idem Idem Ninguna Idem Idem Acido c´ıtrico Lactosa 1α,24-(OH)2-D3 CaO Idem Idem Ninguna

98 91 100 88 96 90 98 91 97 88 73 95 90

95 83 99 81 96 81 95 79 93 80 68 95 71

93 71 94 69 91 68 93 72 92 77 54 94 63

Ejemplo 8 30

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Se mezcl´o a fondo la composici´ on 1α - OH - D3 del ejemplo 1 (0,75 partes en peso) con 72,25 partes en peso de lactosa anhidra y 10 partes en peso de hidr´ ogeno - fosfato dis´odico. Luego se a˜ nadi´ o a la mezcla 1 parte en peso de estearato de magnesio, y con la mezcla resultante se hicieron comprimidos, de 7 mm de di´ametro y alrededor de 1,8 mm de grosor, con una m´ aquina comprimidora Erweka. El peso de cada comprimido era alrededor de 84 mg, y cada comprimido conten´ıa 0,25 µg de 1α - OH - D3 Posibilidad de utilizaci´ on industrial La presente invenci´on puede proporcionar preparaciones farmac´euticas s´olidas de una forma activa de vitamina D3 , en las que no se rebaja el contenido del ingrediente activo, aun cuando dichas preparaciones est´en expuestas a condiciones de altas temperaturas y humedad, y resulta posible utilizarlas para mejorar los s´ıntomas provocados por el disbolismo de vitamina D y para tratar la osteoporosis, como una preparaci´ on de la forma activa de vitamina D3 de estabilidad mejorada.

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ES 2 085 905 T3 REIVINDICACIONES

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1. Procedimiento para preparar una preparaci´ on farmac´eutica s´ olida de una forma activa de vitamina acilmente soluble en D3 que contiene una forma activa de vitamina D3 , dispersada en un excipiente f´ disolvente org´ anico, y una sustancia b´ asica; en el que el excipiente f´acilmente soluble en disolvente org´anico es al menos uno seleccionado entre el grupo formado por polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, colesterol, β - sitosterol, campesterol y a´cido desoxic´olico;

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en el que la sustancia b´asica es al menos una seleccionada entre el grupo formado por citrato de sodio, hidr´ oxido de calcio, ´oxido de calcio, ´oxido de magnesio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio, hidr´ ogeno - carbonato de sodio, hidr´ ogeno - fosfato dis´ odico, hidr´ ogeno - fosfato dipot´ asico, fosfato tris´ odico, pirofosfato de potasio y pirofosfato de sodio; y en el que la sustancia b´asica est´a presente, en la preparaci´ on s´ olida, en una cantidad de 1 a 5.000.000 de veces la cantidad de la forma activa de vitamina D3 , que comprende mezclar, con agitaci´on a fondo, la forma activa de vitamina D3 y el excipiente f´acilmente soluble en disolvente org´anico, en un disolvente que puede disolver a ambos, eliminar luego el disolvente por destilaci´on bajo presi´ on reducida, o enfriar la mezcla, o precipitar el producto con agua o una soluci´on salina, y mezclar directamente el producto con la sustancia b´asica. 2. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que la forma activa de vitamina D3 es al menos una seleccionada entre el grupo formado por 1α - hidroxicolecalciferol, 1α,25 - dihidroxicolecalciferol, 1α,24 - dihidroxicolecalciferol, 1α,24,25 - trihidroxicolecalciferol, 1α - hidroxi - 24 - oxocolecalciferol, 1α,25.dihidroxi - 24 - oxo - colecalciferol, 1α - 25 - dihidroxi - colecalciferol - 26,23 - lactona, 1α,25 - dihidroxi - colecalciferol - 26, 23 - peroxilactona, 26,26,26,27,27,27 - hexafluoro - 1α,25 - dihidroxicolecalciferol, 25 - hidroxicolecalciferol, 24 - hidroxicolecalciferol, 24 - oxocolecalciferol, 24,25 - dihidroxicolecalciferol, 25 - hidroxi - 24 - oxo - colecalciferol, 25 - hidroxicolecalciferol - 26,23 - lactona, 25 - hidroxicolecalciferol - 26,23 - peroxilactona. 3. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1 o 2, en el que la cantidad del excipiente f´ acilmente soluble en disolvente org´ anico es de 1 a 5.000.000 de veces la cantidad de la forma activa de vitamina D3 .

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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