7.2 Infección VIH

Seco Hernández, Elena*; Rodríguez Pérez, Raúl*; Fernández Rodríguez, Ricardo*; García Costa, Juan**. *Servicio de Medicina Interna *Servicio de Microbiología Hace 30 años que se describieron los primeros casos de Sida en EE.UU. En la actualidad se estima que hay en el mundo 35 millones de personas infectadas por el VIH. En España los casos SIDA declarados superan los 75.000 y se calcula que viven 150.000 seropositivos .En Galicia se han registrado 4000 casos SIDA y hay una media de 200 nuevos pacientes VIH +/ año (72% por relaciones sexuales de riesgo en el año 2011) .Un tercio de los nuevos casos se diagnostican ya con criterios de Sida. El VIH pertenece a la familia de los retrovirus, género lentivirus ; es un virus RNA con gran diversidad genética .En este capítulo trataremos de la infección por el VIH 1 ,responsable de más del 90% de los casos en el mundo. El tipo 2 es también una causa de la enfermedad en el África Occidental pero es excepcional en nuestro medio .El VIH se transmite por relaciones sexuales de riesgo, contacto con sangre/hemoderivados infectados y por vía vertical (embarazo,parto,lactancia). En su ciclo vital el VIH

( FIG 1 ) tiene especial tropismo por los linfocitos CD4 debido a la unión de la gp120 viral a los receptores CD4. Dentro de la célula el RNA viral se transcribe a DNA gracias a la enzima transcriptasa inversa y se integra en el genoma de la célula huésped .Con la replicación el provirus DNA integrado transcribe copias de RNA viral que migran al citoplasma donde la proteasa viral los fragmenta, se ensamblan la cápside y otras estructuras hasta que se liberan los viriones maduros . Los linfocitos CD4 constituyen la principal diana del VIH y su número es un importante marcador que refleja el grado de destrucción del sistema inmunitario y por consiguiente el estadío de la infección. HISTORIA NATURAL Y PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN POR EL VIH Se pueden diferenciar tres fases o estadíos evolutivos (FIG 2): 1-Fase aguda (primoinfección): abarca desde el momento de la infección hasta que se produce la seroconversión, con el desarrollo de anticuerpos (3-12 semanas). La infección aguda puede ser asintomática (30%) o manifestarse con un cuadro clínico similar a la mononucleosis infecciosa: fiebre, astenia, linfadenopatías, faringitis y rash cutáneo. Los síntomas pueden aparecer entre los 5-28 días desde el contagio, duran una o dos semanas y suelen autolimitarse. En el período ventana (3-12 semanas) no es posible detectar aún la presencia de anticuerpos específicos y el diagnóstico puede darse mediante la detección de ARN-viral o antigenemia p24. Siempre debe repetirse el test ELISA VIH a los 3 meses y 6 meses del contacto de riesgo. 2-Fase crónica: Es clínicamente silente o con complicaciones menores. La velocidad de progresión es muy variable de unas personas a otras debido a distintos factores que dependen del virus y del huésped. El promedio es de 7-10 años para desarrollar una severa inmunodeficienciaSIDA. En un 5-10% se desarrolla en 1-5 años (“progresores rápidos”) y en un 5-10 % se observa que no hay deterioro inmunológico tras más de 8 años de seguimiento (“ no progresores” ). A mayor carga viral, más rápido descenso de los linfocitos CD4+. 3- Inmunodeficiencia avanzada: esta fase final se caracteriza por recuentos de células CD4+ inferiores a 200 cel/µl y aumento de la carga viral. El diagnóstico de SIDA se da cuando el paciente sufre alguna de las 26 enfermedades oportunistas “establecidas” .En nuestro medio las infecciones oportunistas (IO) aparecen en diagnósticos tardíos de la infección VIH o en pacientes en los que el TARV por diferentes motivos ha fracasado. Cuando los CD4 son < 500 cel/µl son más frecuentes ya IO: tuberculosis, herpes zoster o candidiasis oral. Un recuento de CD4 < 200 cel/µl marca un alto riesgo de IO y es el criterio que se utiliza para instaurar profilaxis de varias infecciones . Los CDC definen una clasificación por estadios de la enfermedad para vigilancia epidemiológica que ha sido revisada en el 2008 (www.seisida.org) .

MANIFESTACIONES DEL APARATO RESPIRATORIO. La localización pulmonar es una de las más frecuentes en las complicaciones de la infección por el VIH . ( Fig 3 ) La neumonía neumocócica tiene una prevalencia seis veces superior en los pacientes VIH que en la población general, se puede presentar en fases precoces con CD4 preservados , a menudo se acompaña de bacteriemia .La clínica suele ser aguda con fiebre y tos , con una consolidación focal en la radiografía. La infección por Streptococccus pneumoniae tiende a recurrir en los pacientes VIH. Menos frecuente es la neumonía por H. influenzae Staphylococcus aureus se asocia a neumonías en ADVP. La neumonía por Pseudomona aeruginosa es excepcional pero debe ser considerada en enfermos con CD4 400 cel/ µl la clínica es “típica“, subaguda, con tos, fiebre y sudoración ; en la radiografía son más frecuentes los infiltrados en LL.SS. con cavitaciones. Con CD4 < 200 cel/ µl predominan las formas extrapulmonares y una afectación pulmonar atípica: infiltrado miliar/nodulillar , de predominio en LL.II. Una radiografía de tórax normal no excluye el diagnóstico de tuberculosis . La neumonía por Pneumocystis jiroveci sigue siendo una importante causa de morbimortalidad en los enfermos VIH ,aunque ha disminuido su prevalencia. La mayoría de los casos que se dan en la actualidad son en pacientes con diagnóstico tardío, sin TARV, con severa inmunodeficiencia y sin profilaxis previa. La clínica es en general subaguda, con disnea progresiva, tos seca y sin 1

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fiebre. En la analítica destaca la hipoxemia junto a un ascenso de la lactatodeshidrogenasa sérica. En la radiografía de tórax se observa un patrón intersticial difuso , pero en ocasiones la radiografía puede ser normal o mostrar un infiltrado focal, derrame pleural o neumotórax.

MANIFESTACIONES DEL SNC. Toxoplasma gondii es un protozoo de distribución mundial que causa infecciones a menudo asintomáticas y persiste en el hospedador humano en forma de infección latente. En el SIDA su reactivación causa a menudo lesiones cerebrales focales. La clínica suele ser subaguda con cefalea, fiebre, cuadro confusional y déficits neurológicos focales. En la TAC/ RMN son típicas las lesiones cerebrales múltiples con captación de contraste en anillo. El diagnóstico diferencial incluye: linfoma cerebral, criptococomas, tuberculomas….Dada la mayor prevalencia de la toxoplasmosis se indica su tratamiento empírico y si no hay mejoría a las 2-3 semanas se debe plantear la biopsia de las lesiones. La leucoencefalopatía multifocal progresiva ,causada por polyomavirus JC cursa de forma subaguda con hemiparesia, hemianopsia ,ataxia y alteraciones cognitivas hasta la demencia . Afecta la sustancia blanca con lesiones hipodensas en la TAC que no captan contraste .La mejor terapéutica es la recuperación de la inmunodepresión con el TARV. El complejo demencia asociada al SIDA ha desaparecido prácticamente en nuestro medio gracias al TARV. Son frecuentes los trastornos neurocognitivos menores que se correlacionan con el nadir de CD4 y la carga viral en LCR. Es importante el uso de las escalas internacionales de demencia (IHDS) para la detección precoz de esta patología y asegurar un TARV con las mejores opciones de fármacos con buena actividad en LCR. MANIFESTACIONES DEL APARATO DIGESTIVO. DISFAGIA. La infección fúngica más frecuente en los pacientes VIH es la candidiasis oral o “muguet” . La forma de presentación más común es la pseudomenbranosa con placas blanquecinas que se desprenden fácilmente con el depresor . En los infectados por el VIH el 70% de las esofagitis son por Candida sp con clínica de disfagia progresiva .Si la disfagia no se resuelve con tratamiento antifúngico empírico o es urente, aguda y febril es más probable otra etiología (CMV, herpes, HIV.. ) con ulceraciones esofágicas y está indicado realizar endoscopia. DIARREA. Es el síntoma gastrointestinal más frecuente, un 50 -90% de nuestros enfermos lo presenta a lo largo de su enfermedad. Lo primero que hay que descartar es su relación con antirretrovirales y otros fármacos. Las causas infecciosas son las predominantes , y entre ellas las bacterianas: Salmonella sp, Shigella sp y Campylobacter sp. Las infecciones por Salmonella sp pueden ser recurrentes y cursan a menudo con bacteriemia. La clínica es con fiebre ,diarrea y dolor abdominal pero en casos de recurrencia con bacteriemia puede primar la clínica sistémica. La diarrea por Clostridium difficile siempre debe ser considerada ante la ingesta previa de antibióticos. Antes de disponer de TARV era frecuente la diarrea crónica causada por protozoos (Cryptosporidium sp, Microsporidium sp, Isospora belli) ,My. Avium y por el propio VIH , que causaban un severo síndrome de malabsorción. También ha disminuído la prevalencia de las infecciones intestinales por CMV y VHS .En enfermos con inmunodepresión avanzada pueden causar severa colitis ,con fiebre, dolor abdominal cólico y rectorragias. Está indicada la colonoscopia con biopsias para su diagnóstico y tratamiento inmediato. ALTERACIONES DEL PERFIL HEPÁTICO. (FIG 4 ) La coinfección por VHC es la patología hepática más frecuente en los pacientes VIH y es tratada en otro capítulo.

OTRAS MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS: La retinitis por CMV es hoy en día infrecuente ,se presenta con visión borrosa, escotomas y disminución de la agudeza visual. El tratamiento es urgente pues puede causar ceguera. En la fundoscopia es característico el patrón de hemorragias y exudados algodonosos alrededor de los vasos retinianos. SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE (SRI) . Se debe a la rápida recuperación de CD4 como respuesta al TARV en pacientes previamente muy inmunodeprimidos. El SRI puede hacer manifestarse IO silentes – corioretinitis por CMV- , que se agraven IO previamente estabilizadas - “respuesta paradójica al tratamiento de la tuberculosis”- o que se den manifestaciones “atípicas” de algunas enfermedades. El SRI aparece en 5 logs

- Pérdida de CD4 > 50-100 cls/año - Edad > 55 años 3

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- Alto riesgo cardiovascular

Coinfección hepatitis C, B que requiera tto: recomendado Si CD 4 > 500 cel/ µl, en general no tratar, excepto en situaciones especiales (gestantes, profilaxis postexposición, varias comorbilidades…) TABLA 1 Modificado Guías GESIDA 2012 ( EFV: Efavirenz. TDF: Tenofovir. FTC: Emtricitabina. ATV: Atazanavir. DRV: Darunavir. LOP : Lopinavir. RAL: Raltegravir. ZDV : Zidovudina. 3TC : Lamivudina. r :ritonavir) ¿CON QUÉ TRATAMIENTO COMENZAR? En general un TARV incluye dos inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos de nucleósidos (ITIAN)/ nucleótidos y un tercer fármaco que bien es un “no análogo” (ITINN) , o un “inhibidor de la proteasa”( IPs) o un “inhibidor de la integrasa” . Existen unas pautas de tratamiento de primera elección .En pocas situaciones la instauración del TARV es urgente (profilaxis postexposición accidental, parto…) y conviene valorar en su elección las comorbilidades del paciente, efectos adversos, potencial de adherencia, interacciones y si es posible esperar la información del estudio de resistencias. Los cambios de tratamiento por fracaso virológico se deben sostener en los estudios de resistencias. EFECTOS SECUNDARIOS DEL TARV. No es infrecuente el cambio de algún fármaco por toxicidad sea al inicio del tratamiento o a largo plazo. Algunos efectos tóxicos “de clase” se relacionan con familias de antirretrovirales, otros son más específicos de un fármaco.

- Cualquier antirretroviral puede causar alteraciones del perfil hepático, más los ITI, en especial los ITINN.

- La diarrea es un efecto adverso frecuente, más a menudo con IPs. - Alteraciones del sueño, depresión…se asocian más a efavirenz.

- Reacciones hipersensibilidad : ITINN ; abacavir en pacientes HLA-B5701

- Acidosis láctica, hiperlactatemia: infrecuente pero grave efecto adverso más relacionado con ITIAN .

- Son frecuentes las dislipemias en cualquier TARV así como alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado .

- El síndrome de lipodistrofia se caracteriza por una redistribución anómala de la grasa ,lipoatrofia periférica e hiperadiposis central, relacionada con toxicidad mitocondrial aunque su patogenia no está aclarada. Es frecuente ; la lipoatrofia facial es un estigma para los pacientes y puede ser necesario tratamiento reparador .

- Toxicidad renal (tenofovir), hematológica ( ITI), miopatía (Zdv), osteopeorosis (IPs)...etc TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES OPORTUNISTAS MÁS FRECUENTES. Microorganismo

Tratamiento

Comentario

P.jirovecii

Cotrimoxazol:15-20 mg/Kg/día de trimetropim y 75-100 mg/Kg/día, de sulfametoxazol iv (formas graves) ó vo cada 6-8 h, 21 días. Alternativas Pentamidina isotianato 4mg/Kg/día iv -21 díasClindamicina 600 mg/6-8 h iv ó vo + Primaquina 15-30 mg/día vo -21 días- Dapsona 100mg/día vo +Trimetropim 15-20 mgKg/día vo -21 días-

Si pO2 < de 70 mmHg : metilprednisolona iv ó prednisona vo 40 mg/12 h Otras alternativas Pentamidina aerosol 600mg en 6 ml/día, en 20’ Atovacuona 750 mg/12 h vo , 21 días. Profilaxis secundaria Cotrimoxazol (160/800 mg) 1 c/ 24 , 3d /semana hasta recuperación de CD 4 ( 6 meses, > de 200)

4

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Mycobacterium tuberculosis

Isoniacida INH 5mg/Kg/d (300 mg máximo) + rifampicina RIF 10mg/Kg/ (600 mg máx) + Piracinamida PZ 15-30 mg/Kg/d (2,5 gr máximo) + etambutol 15-20 mg/Kg/d (máximo 2gr) : Durante 2 meses. INH+RIF : 4-7 meses más.

Atención a TB resistente, multiresistente o extremadamente resistente. En caso de no usar INH o RF y si afectación ósea o del SNC, prolongar hasta 12-18 meses. Se debe añadir piridoxina Atención a las interacciones farmacológicas con el TARV,en especial con rifamicinas

Mycobacterium avium complex

Claritromicina 500 mg/12 h ó azitromicina 1 gr/d + ETB 15mg/Kg/d +/-Rifabutina 300mg/d : 12- 18 m, vo.

Ojo a interacciones con TARV

Toxoplasma gondii

Sulfadiacina 1gr /6h vo +Pirimetamina 50 mg/d+ Ac.folínico 10 mg/d :6-8 S Alternativas Clindamicina 600 mg/6h iv o vo + Pirimetamina 50 mg/d +Ac.folinico 10 mg/d: 6- 8 semanas

En las formas hemorrágicas o con aumento de la presión intracraneal considerar añadir dexametasona iv 8-16 mg en bolo y luego 4 mg/6h iv. Añadir anticomiciales si convulsiones. Profilaxis secundaria hasta CD4 > de 200 por más de 6 meses.

Microorganismo

Enfermedad

C.orofaringea

Candida sp.

Esofagitis

Vulvovaginitis

Microorganismo

Cryptococo neoformans

Tratamiento

Nistatina en solución 3 veces/día, 5-7 d (formas leves) Fluconazol 50-100 mg/d vo 7-14 d.

Fluconazol 100-200 mg/día vo/iv ,2-3 S Itraconazol 200-400 mg/día vo, 2 S

Clotrimazol óvulos 500 mg 1 dosis

Enfermedad

Tratamiento

Meningitis Lesiones cutáneas. Pulmonar Criptococemia Fiebre sin foco

Anfotericina B Desoxicolato 0,7mg/Kg/d ó Amfotericina B liposomal 4 mg/kg/d + 5-fluoracilo 25 mg/kg/6h:2 S A continuación: Fluconazol 400 mg/día ó Itraconazol 200 mg/12 h , 8 S.

Aciclovir 200mg vo 5 veces/d ó 400mg/8h iv /vo ,7-14 d.

Herpes simple

Labial Genital Perianal Esofagitis

Famciclovir 250mg /8h vo ó 500 mg 12/h, 7-14 días Valaciclovir 1000 mg/8h vo 7-14 días

Comentario Alternativa Itraconazol 100-200 mg/día vo 7-14 d. Posaconazol 800 mg/día vo 2-4 dosis Anfotericina B liposomal 3-5 mg/Kg/día ó Posaconazol 400 mg/12 h vo Caspofungina 50mg/día IV ó Voriconazol 200mg/12 h vo/iv ó Itraconazol 200 mgr/d comprs o solución ,14-21 d. Cotrimazol crema 1% c/12 h 3d,ó Fluconazol 150 mg/ 1 dosis Comentario Alternativa Fluconazol 400-800mg/día 8-10 S +/-5-fluoracilo 25 mg/kg/6h vo 2 S. Profilaxis secundaria Fluconazol 200 mg/día, hasta CD 4 mayores de 100µ/l durante 3-6 meses.

Alternativa Foscarnet en herpes resistente En casos graves (encefalitis) Aciclovir 10-15/mg/kg/d, 2-3 S

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Citomegalovirus

Retinitis Esofagitis Colitis Colangitis Encefalitis Polirradiculoneuritis Neumonia

Valganciclovir 900 mg/12h vo ,3 S Ganciclovir 5mg/kg/12h iv 2-3 semanas En encefalitis: Ganciclovir+foscarnet

Alternativa Foscarnet 60 mg/kg/8h ó 90 mg/kg/12h iv 4 S Tratamiento intravitreo ganciclovir o foscarnet Implante intraocular de ganciclovir+Valganciclovir vo Profilaxis secundaria Valganciclovir 900 mg/d hasta 6 m con CD4 > 100-150µl .

BIBLIOGRAFÍA - Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miró JM, Mallolas J. Guía Práctica del SIDA .11 ª ed . Barcelona :Editorial Antares; 2011 - Schneider E, Whitmore S, Glyn KM, Domínguez K, Mitsch A, McKenna MT; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Revised surveillance case definitions for HIV infection among adults, adolescents, and children aged < 18 months and for HIV infection and AIDS among children aged 18 months to < 13 years. United States, 2008. MMWR Recomm Rep. 2008 Dec 5; 57 (RR-10):1-12 - Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. October 14, 2011; 1–167. Disponible en http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/ AdultandAdolescentGL.pdf. - The European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines 2012. Disponible en http://www.europeanaidsclinicalsociety.org - Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2013) .Disponible en http://www.gesida-seimc.org - Hoffmann C, Rockstroh J ,eds. HIV 2011 www.hivbook.com Hamburg:Medizin Fokus Verlag ; 2011.

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