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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 35/78

11 N´ umero de publicaci´on:

2 193 514

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˜ ESPANA

A61K 31/43 A61K 31/545 A61K 45/06 A61P 31/04

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 98904169.4 kFecha de presentaci´on: 02.02.1998 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 1 054 681 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 29.11.2000

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Utilizaci´ on de combinaciones de sustancias activas a base de antibi´ oticos y de estractos

vegetales que contienen terpenos en la medicina veterinaria.

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73 Titular/es: BOEHRINGER INGELHEIM

VETMEDICA GmbH Binger Strasse 173 55218 Ingelheim am Rhein, DE

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45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

ES 2 193 514 T3

01.11.2003

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.11.2003

Aviso:

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72 Inventor/es: Schleicher, Werner y

Salamon, Ernst

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 193 514 T3 DESCRIPCION Utilizaci´on de combinaciones de sustancias activas a base de antibi´ oticos y de extractos vegetales que contienen terpenos en la medicina veterinaria. 5

El presente invento se refiere a nuevos tipos de utilizaciones de combinaciones de sustancias activas a base de antibi´ oticos y de extractos vegetales que contienen terpenos, en la medicina veterinaria para el tratamiento de la mastitis y de la metritis en animales u ´ tiles en ganader´ıa as´ı como en animales de peque˜ no tama˜ no (o de ganado menor).

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En el Chemical Abstracts volumen 126, n´ umero 22, del 2 de Junio de 1997, resumen n◦ 290666f se divulgan una crema cut´ anea, que contiene aceite de manuka en combinaci´ on con una mezcla del antibi´ otico sulfato de gentamicina y del agente antimic´ otico clotrimazol as´ı como acetato de hidrocortisona, y otra crema cut´anea, que junto a aceite de manuka contiene como sustancia activa el agente antihistam´ınico hidrocloruro de difenhidramina as´ı como acetato de hidrocortisona.

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El documento de solicitud de patente francesa FR-A 2.706.770 describe el efecto antis´eptico de aceites esenciales tales como los de Melaleuca, Leucadendron, Thymus vulgaris, Eugenia caryophyllata y Eukalyptus globulus sobre los bacilos de la tuberculosis. 20

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El documento FR-A-2.748.204 divulga la utilizaci´on de aceites antis´epticos del tipo del de Melaleuca, para finalidades cosm´eticas y farmac´euticas. El documento de solicitud de patente internacional WO 91/10364 describe un efecto desinfectante y que act´ ua repeliendo a los insectos del aceite del ´arbol de t´e. Por lo tanto, el mencionado aceite se podr´ıa emplear para la profilaxis de la mastitis, al ser aplicado como proyecci´on o crema exteriormente sobre una ubre. El presente invento est´a basado en la misi´ on de reducir cuantitativamente a un m´ınimo el empleo del antibi´ otico necesario para el tratamiento en el caso del tratamiento de enfermedades inducidas por bacterias, puesto que con tales medicamentos est´an vinculados, o pueden estar vinculados, efectos colaterales indeseados. Como ejemplos se han de mencionar, en lo que se refiere a la aplicaci´ on de los antibi´ oticos en el sector medicinal humano, reacciones de hipersensibilidad. En particular, en el sector de la medicina veterinaria, la elevada administraci´ on de antibi´ oticos en el caso de animales, los cuales o cuyos productos - est´ an destinados al consumo, conduce por ejemplo a unos tiempos de espera altos, para que el medicamento no sea ingerido de manera indeseada por los seres humanos, y as´ı se fomenta por ejemplo una formaci´ on de resistencia en el caso de los agentes pat´ogenos. Sorprendentemente, se ha encontrado por fin que la combinaci´ on de antibi´ oticos - y de modo especialmente preferido de ampicilina, cefalotina, penicilina G y espiramicina, que son representantes t´ıpicos de las amino-penicilinas (la ampicilina) de las cefalosporinas (la cefalotina), de las bencil-penicilinas (la penicilina G) y de los antibi´ oticos macr´olidos (la espiramicina) [M. Alexander, C.-J. Estler, F. Legler, Antibiotika und Chemotherapeutika [Antibi´ oticos y agentes quimioterap´euticos], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, [Sociedad Editorial Cient´ıfica], Stuttgart 1995; y Adam-Thoma, Antibiotika [Antibi´ oticos) Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1994] -, con extractos vegetales que contienen terpenos, de modo preferido con extractos procedentes de plantas de los g´eneros Leptospermum y Melaleuca de la familia de las Mirt´ aceas y de modo especialmente preferido con el aceite del ´arbol de t´e (extracto de Melaleuca alternifolia) o con el aceite del ´arbol de kajeput (Melaleuca leucadendra), conduce a una potenciaci´on sorprendentemente alta de las propiedades antimicrobianas, que manifiestamente va m´as all´ a de un efecto aditivo y por consiguiente hace posible una reducci´ on del contenido del antibi´ otico. Con ello se evitan, por otro lado, las desventajas expuestas al comienzo de esta memoria, que est´an vinculadas con la administraci´ on de antibi´ oticos. Los extractos de las hojas y partes de plantas de los g´eneros de plantas Leptospermun y Melaleuca, que se emplean preferentemente en el presente contexto, cuya zona de propagaci´ on natural se limita a las regiones costeras subtropicales de Nueva Gales del Sur, se obtienen mediante destilaci´on con vapor de agua o por extracci´on. En tal caso, sirven como productos de partida de modo especialmente preferido las hojas del ´arbol de t´e australiano (Melaleuca alternifolia). El aceite del ´arbol de t´e es pr´acticamente insoluble en agua - pero bien miscible con la mayor parte de los disolventes org´anicos - y consta de una mezcla de muchas sustancias con alrededor de 100 constituyentes conocidos. Es especialmente rico en (+)-terpinen-1-ol y contiene en menores cantidades los siguientes monoterpenos [R. Saller y J. Reichling, Deutsche Apotheker Zeitung (Revista Alemana de Farmacia] 135 2

ES 2 193 514 T3 (1995) 40 y la bibliograf´ıa all´ı citada]:

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α-terpineno (alrededor de 10 %), γ-terpineno (alrededor de 20 %), terpinoleno (alrededor de 4 %), αterpineol (3 %), α-pineno, β-pineno, mirceno, α-felandreno y 1,8-cineol, as´ı como los sesquiterpenos aromadendreno, viridifloreno y δ-cadineno. Como antibi´oticos se han de mencionar en particular como sustancias activas preferidas:

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penicilinas - en particular penicilina G, ampicilina, as´ı como tambi´en amoxicilina y bacampicilina - cefalosporinas, antibi´ oticos del tipo de β-lactamas, por ejemplo oxacilina, cloxacilina, meticilina - o agentes inhibidores de dihidro-peptidasas, tetraciclinas - tales como oxitetraciclina, amino-glic´osidos - tales como gentamicina, tobramicina, neomicina, kanamicina, framicetina, estreptomicina etc. - cloramfenicol, florfenicol y tiamfenicol, lincomicina y antibi´ oticos del tipo de macr´ olidos, antibi´ oticos del tipo de polip´eptidos, quinolonas (agentes inhibidores de girasa), nitro-imidazoles, as´ı como antibi´ oticos vegetales, tales como p.ej. un material percolado procedente de Radix Umckaloabo. En particular para la aplicaci´ on externa se emplean de modo preferido tetraciclina, eritromicina, a´cido fus´ıdico, nebacetina, gentamicina, clindamicina, framicetina, neomicina, cloramfenicol, oxitetraciclina o sulfonamidas.

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Se prefieren de modo especial ampicilina, cefalotina, penicilina-G y espiramicina.

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Como se desprende claramente a partir de los hallazgos experimentales, el aceite del ´arbol de t´e - aplicado a solas - no muestra ning´ un efecto inhibidor sobre el crecimiento de Staph. aureus en una soluci´ on nutritiva (!comp´ arese el experimento n◦ 1: efecto del a´rbol de t´e sobre el crecimiento de Staphylococcus aureus en una soluci´ on nutritiva!). De modo todav´ıa m´ as claro llama la atenci´on el resultado cuando el experimento se lleva a cabo en leche (!comp´ arese el experimento n◦ 2: efecto del aceite del ´arbol de t´e sobre el crecimiento de Staphylococcus aureus en leche normal!). A partir de ambos experimentos se desprende, por el contrario, que el crecimiento de Staphylococcus aureus es bien favorecido por la presencia del aceite del ´arbol de t´e. De modo correspondiente, el tercer experimento (sensibilidad de Staphylococcus aureus frentes a sustancias activas antibacterianas seleccionadas) reproduce el efecto inhibidor de representantes t´ıpicos de las clases de antibi´ oticos que se mencionan al comienzo. Todos los experimentos demuestran el esperado efecto inhibidor de esta sustancia activa tanto en un medio nutritivo como tambi´ en en leche. Los siguientes resultados de los experimentos 5 a 7 demuestran, para cada una de las sustancias con acci´on antibacteriana que se investigan, una actividad aumentada manifiestamente en comparaci´ on con la de una especie de Staphylococcus aureus positiva en c´apsulas as´ı como tambi´en con la de una especie negativa en c´ apsulas. En este contexto, el refuerzo del efecto inhibidor llama la atenci´ on muy especialmente en el caso de la combinaci´ on del aceite del a´rbol de t´e con espiramicina. Los hallazgos experimentales seguidamente reproducidos proporcionan manifiestas demostraciones de un tratamiento prometedor de ´exito de enfermedades inducidas por microbios, mediante la utilizaci´on de combinaciones de sustancias activas a base de un agente de efecto antimicrobiano con un extracto vegetal que contiene terpenos - en particular en el caso del tratamiento de la mastitis o de la metritis en animales mam´ıferos, y en este contexto sobre todo en el caso de enfermedades inducidas por bacterias en animales u ´ tiles en ganader´ıa - tales como corderos, cabras, caballos, reses de bovino o cerdos - as´ı como en el caso de animales de peque˜ no tama˜ no - tales como perros, gatos y conejos. Todas las sustancias activas mencionadas pueden encontrar acceso, ya sea a solas o en combinaci´on con otras sustancias activas as´ı como adicionalmente con otras sustancias auxiliares o adyuvantes, en la combinaci´ on conforme al invento de sustancias activas. Asimismo, los extractos que contienen terpenos pueden encontrar utilizaci´ on en forma de un extracto individual as´ı como tambi´en en forma de una mezcla de extractos en la combinaci´on de sustancias activas conforme al invento. Las combinaciones de sustancias activas, conformes al invento, se pueden administrar en forma de cremas, pomadas, lociones, emulsiones W/O (del tipo de agua en aceite) o´ O/W (del tipo de aceite en agua) o espumas de aerosoles. ´ Estas se pueden aplicar sin embargo tambi´en por v´ıa oral en forma de tabletas, c´ apsulas, por ejemplo 3

ES 2 193 514 T3 c´apsulas de gelatina dura o blanda, o grageas. La preparaci´ on de tales formas medicamentosas es bien conocida en s´ı misma a partir del estado de la t´ecnica.

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En la medicina veterinaria, la combinaci´on de sustancias activas, conforme al invento, se puede utilizar ventajosamente adem´as de para el tratamiento de la metritis, en particular en el caso del tratamiento de mastitis en vacas lecheras y cerdas que han parido, entrando en cuesti´ on para la administraci´on como formulaciones, de modo conveniente, - junto a cremas, pomadas, lociones o emulsiones - espumas de aerosol o la forma del bolo. En lo sucesivo se mencionan algunas composiciones de un gas a presi´ on y una espuma - formulaciones seleccionadas a modo de ejemplo y t´ıpicas - para la generaci´ on de espumas de aerosol. Estas composiciones constan en lo esencial - junto con el extracto vegetal que contiene terpenos y la sustancia con acci´on antimicrobiana - de un denominado veh´ıculo, de antioxidantes para la estabilizaci´on de los componentes frente a la influencia del ox´ıgeno, de agentes formadores de espuma, de emulsionantes, de agentes conservantes y de un gas propulsor. La administraci´on de tales espumas de aerosoles se puede efectuar directamente como combinaci´on fija de un aceite del a´rbol de t´e con antibi´ oticos o mediante una aplicaci´on consecutiva de una formulaci´ on antibi´ otica arbitraria (en forma de pomadas, espumas, etc) y de una formulaci´ on de gas a presi´on y de una espuma, que contiene solamente un aceite del ´arbol de t´e. Mediante la forma de aplicaci´ on mencionada en u ´ ltimo t´ermino se puede conseguir una mejor distribuci´ on en el o´rgano diana, junto con un aumento de la actividad (efecto “Booster” = fomentador). Como ejemplos de aplicaci´ on para ello se exponen seguidamente dos de estas recetas fomentadoras (3. y 4.). El veh´ıculo se puede formar a partir de agua y/o de componentes oleosos.

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Como componentes oleosos se adecuan para ello todas las sustancias activas conocidas a partir del estado de la t´ecnica para la preparaci´ on de productos farmac´euticos, tales como p.ej. de modo preferido aceites vegetales - tales como p.ej. los aceites de semilla de algod´on, de cacahuete, de ma´ız, de colza, de s´esamo y de soja - o triglic´eridos con una longitud intermedia de cadena - por ejemplo aceite de nuez de coco fraccionado - o miristato y palmitato de isopropilo o aceites minerales u oleato de etilo. Como agentes antioxidantes entran en cuesti´ on todos los agentes antioxidantes conocidos a partir del estado de la t´ecnica, tales como de modo preferido a-tocoferol, butil-hidroxi-tolueno (BHT) o butilhidroxi-anisol (BHA). Como agentes formadores de espuma se pueden emplear todos los agentes formadores de espuma admitidos seg´ un las reglamentaciones de medicamentos y conocidos por el estado de la t´ecnica - de modo preferido poli(oxietilen)-´esteres de sorbit´an con diferentes ´acidos grasos (polisorbatos) -. Como agentes emulsionantes, junto a los emulsionantes conocidos por el estado de la t´ecnica se emplean de modo preferido derivados de poli(oxietileno) del aceite de ricino o poli(oxietilen)alquil-´ eteres.

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Las premisas antes mencionadas son v´alidas tambi´en para los agentes conservantes, entre ´estos preferiblemente agentes conservantes seleccionados entre el grupo de los ´esteres de PHB p.ej. una mezcla del ´ester met´ılico de PHB con el ´ester prop´ılico de PHB -, compuestos de amonio cuaternario - tales como p.ej. cloruro de benzalconio -, fenol, clorobutanol, clorocresol, alcohol et´ılico, tiomersal, sales de fenil-mercurio - tales como p.ej. nitratos, boratos etc. - o los a´cidos benzoico y s´orbico as´ı como sus sales. Como gases propulsores se adecuan todos los gases propulsores admisibles para una aplicaci´ on en el sector medicinal y conocidos a partir del estado de la t´ecnica - tales como p.ej. CO2 , N2 O, N2 , mezclas de propano y butano, isobutano, cloro-pentafluoro-etano (CClF2 -CF3 ), octafluoro-ciclobutano (C4 F8 ) -.

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Algunas formas de presentaci´ on dadas a modo de ejemplo se adjuntan a la parte experimental.

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El invento descrito se explica ahora mediante los siguientes Ejemplos. Otras diferentes formas de ejecuci´on ser´an manifiestas para un experto en la especialidad a partir de la presente memoria descriptiva. Sin embargo, se hace expresamente menci´ on a que los Ejemplos y la memoria descriptiva se prev´en solamente como explicaci´on y no han de considerarse como una limitaci´ on del invento.

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ES 2 193 514 T3 I. Resultados experimentales: Observaciones previas: 5

Los ensayos de sensibilidad y los experimentos, que se realizaron con combinaciones de sustancias activas - mediando utilizaci´ on del denominado dise˜ no de tablero de damas - en un caldo (medio nutritivo) y en leche, se llevaron a cabo con placas de microtitulaci´on. - En tal contexto se emplearon en cada caso tres cepas positivas en c´apsulas y tres cepas negativas en c´apsulas de Staphylococcus aureus. El denominado valor MIC se determin´ o con procedimientos fluorom´etricos (en leche).

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En este contexto, el valor MIC significa la concentraci´ on m´ınima, con la que se puede detectar un efecto inhibidor.

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La concentraci´on de la soluci´on medida del aceite del a´rbol de t´e empleado era de 4 % en volumen / volumen [vol/vol]. La concentraci´on m´ as alta, que se emple´o en los ensayos era de 1/10 de la soluci´on medida original, es decir: 0,4 % en volumen.

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La MIC se define en los siguientes Ejemplos como la m´as baja concentraci´on de sustancias activas, que inhibe un aumento del enturbiamiento - en una soluci´ on nutritiva - o un aumento de la fluorescencia - en leche - que es debido a bacterias. En este contexto significan:

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FIC (concentraci´on inhibidora fraccionaria) =

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on antibacteriana en A/MICa, en la que A significa el valor de la MIC de la sustancia con acci´ presencia de la concentraci´on m´ as alta del aceite del ´arbol de t´e y MICa significa el valor de la MIC de la sustancia con acci´on antibacteriana a solas. Por consiguiente un valor de FIC < 0,5 significa un refuerzo de la actividad mediante el respectivo aceite del a´rbol de t´e (Tb¨ ol), mientras que unos valores de FIC > 1 implican un antagonismo.

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El migliol [Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe f¨ ur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las sustancias adyuvantes para farmacia, cosm´etica y sectores colindantes], 4a¯ edici´on, editorial Editio Cantor, Aulendorf 1996, volumen II] como soluci´ on medida emulsionada con 10 % v/v no muestra ning´ un efecto inhibidor sobre el crecimiento de S. aureus en leche (con una concentraci´ on m´axima de 1 %). 1. Efecto del aceite del a´rbol de t´e (Tb¨ ol) sobre el crecimiento de Staphylococcus aureus en una soluci´on nutritiva (ISB). Los valores se representan como valor promediado de la concentraci´on inhibidora m´ınima de cuatro r´eplicas

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2. Efecto del aceite del ´arbol de t´e sobre el crecimiento de Staphylococcus aureus en una leche normal. Cada cepa se ensay´ o en cuatro r´eplicas.

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3. Susceptibilidad de Staphylococcus aureus frente a agentes antibacterianos seleccionados en un medio nutritivo (ISB) y en leche. Los valores se representan como la concentraci´on inhibidora m´ınima media (MIC) (+ desviaci´on t´ıpica) de tres cepas positivas en c´ apsulas y de tres cepas negativas en c´apsulas respectivamente. Cada cepa se ensay´o en 4 r´eplicas.

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4. Efecto del aceite del ´arbol de t´e (Tb¨ ol) sobre la actividad de ampicilina en un medio nutritivo (ISB) y en leche. Una FIC = 0,5 significa efecto aditivo, < 0,5 significa potenciaci´on y > 2 significa antagonismo. Los Staph. aureus A - C son negativos en c´ apsulas y los Staph. aureus D - F son positivos en c´apsulas.

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* Relaci´on de la potenciaci´on o relaci´on del efecto antagonista con un signo “-”. Lo mismo es v´ alido para las siguientes Tablas 5 - 7. ** Media geom´etrica / media - donde sea pertinente; lo mismo es v´alido para las siguientes Tablas 5 7.

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5. Efecto del aceite del a´rbol de t´e sobre la potencia de actividad de cefalotina en un caldo nutritivo (ISB) y en leche. Una FIC = 0,5 significa un efecto aditivo, < 0,5 significa potenciaci´on, > 2 significa antagonismo. Los Staph. aureus A - C son negativos en c´ apsulas y los Staph. aureus D - F son positivos en c´apsulas.

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* Relaci´on de la potenciaci´on o relaci´ on del efecto antagonista con un signo -. Lo mismo es v´alido para las siguientes Tablas 5 - 7. 45

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** Media geom´etrica / media - donde sea pertinente; lo mismo es v´alido para las siguientes Tablas 5 7. 6. Influencia del aceite del a´rbol de t´e sobre la actividad de penicilina G en un medio nutritivo (ISB) y en leche. Una IFC = 0,5 significa adici´on, < 0,5 significa potenciaci´on y > 2 significa antagonismo. Los Staph. aureus A - C son negativos en c´ apsulas y los Staph. aureus D - F son positivos en c´apsulas.

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7. Influencia del aceite del a´rbol de t´e sobre la actividad de espiramicina en un medio nutritivo (ISB) y en leche. Los Staph. aureus A - C son negativos en c´ apsulas y los Staph. aureus D - F son positivos en c´apsulas.

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II. Recetas ejemplares t´ıpicas y composiciones de envases con gas a presi´ on y espuma 35

1. Suspensi´ on acuosa del aceite del ´arbol de t´e en combinaci´on con un antibi´ otico

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2. Suspensi´ on oleosa del aceite del a´rbol de t´e en combinaci´on con un antibi´ otico

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3. “Fomentadora” (composici´on de espuma), acuosa, con aceite del a´rbol de t´e a solas 25

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4. “Fomentadora”, oleosa, con aceite del a´rbol de t´e a solas 45

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ES 2 193 514 T3 REIVINDICACIONES

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1. Utilizaci´on de una combinaci´ on de sustancias activas a base de un extracto vegetal que contiene terpenos y de un antibi´ otico, para la preparaci´ on de un medicamento veterinario destinado a la generaci´ on de una espuma de aerosol para el tratamiento de la mastitis y/o de la metritis en el ´organo diana. 2. Utilizaci´on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un la reivindicaci´ on 1 para la preparaci´ on de un medicamento veterinario para el tratamiento de la mastitis.

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3. Utilizaci´on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un la reivindicaci´ on 1 para la preparaci´ on de un medicamento veterinario para el tratamiento de la metritis. 4. Utilizaci´on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el antibi´ otico es una sustancia activa seleccionada entre el conjunto formado por las aminopenicilinas, cefalosporinas, bencilpenicilinas y/o antibi´oticos macr´olidos. 5. Utilizaci´on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el antibi´ otico es una sustancia activa seleccionada entre el conjunto formado por penicilina G, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, gentamicina, tobramicina, neomicina, kanamicina, framicetina, estreptomicina, cloramfenicol, florfenicol, tiamfenicol, oxacilina, cloxacilina, meticilina as´ı como un material percolado de Radix Umckaloabo. 6. Utilizaci´on de una combinaci´ on de sustancias activas para la preparaci´ on de un medicamento seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el antibi´ otico es una sustancia activa seleccionada entre el conjunto formado por tetraciclina, eritromicina, a´cido fus´ıdico, nebacetina, gentamicina, clindamicina, framicetina, neomicina, cloramfenicol, oxitetraciclina y/o una sulfonamida. 7. Utilizaci´on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el antibi´ otico es una sustancia activa seleccionada entre el conjunto formado por ampicilina, cefalotina, penicilina-G y/o espiramicina. 8. Utilizaci´on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el extracto vegetal que contiene terpenos es un extracto de partes de plantas de una o varias plantas de la familia de las Mirt´ aceas.

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9. Utilizaci´on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un la reivindicaci´ on 8, caracterizada porque el extracto de plantas es un extracto de partes de plantas seleccionadas entre el conjunto formado por Leptospermun y/o Melaleuca. 10. Utilizaci´ on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un la reivindicaci´ on 8 ´o 9, caracterizada porque el extracto de plantas es un extracto a base de partes de plantas de vegetales seleccionados entre el conjunto formado por Melaleuca alternifolia (´ arbol de t´e) y/o Melaleuca leucadendra. 11. Utilizaci´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el extracto de plantas que contiene terpenos es un aceite del ´arbol de t´e y se presenta en el medicamento en una proporci´on de 0,01 - 20 % en peso. 12. Utilizaci´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la proporci´ on del antibi´ otico en el medicamento es de 0,1 - 15 % en peso.

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13. Utilizaci´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la espuma de aerosol es una suspensi´on acuosa de la combinaci´ on de sustancias activas con una proporci´ on de agua de 10 90 % en peso. 14. Utilizaci´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la espuma de aerosol es una suspensi´on oleosa de la combinaci´ on de sustancias activas, con una proporci´ on del veh´ıculo oleoso de 10 - 90 % en peso. 15. Utilizaci´ on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el medicamento se presenta en forma de una unidad de gas a presi´ on y espuma (formulaci´ on fomentadora). 16. Utilizaci´ on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 15 10

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en forma de una formulaci´ on fomentadora, caracterizada porque la combinaci´ on de sustancias activas consta de una formulaci´ on de antibi´ otico y de una unidad de gas a presi´ on y espuma, que como sustancia activa contiene el aceite del ´arbol de t´e pero nada de antibi´ otico, pasando a utilizarse la unidad de gas a presi´on y espuma inmediatamente despu´es de la administraci´on de la formulaci´ on de antibi´ otico, con el fin de mejorar la distribuci´ on de las sustancias activas y con ello aumentar la actividad.

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17. Utilizaci´ on de una combinaci´ on de sustancias activas seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparaci´on de un medicamento destinado al tratamiento de animales u ´tiles en ganader´ıa tales como corderos, cabras, caballos, cerdos y reses de bovino as´ı como animales peque˜ nos tales como perros, gatos y conejos.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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