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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 238 631

51 Int. Cl. : A61K 35/78

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A61P 13/00 A61P 15/00

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 02798728 .8

86 Fecha de presentación: 16.09.2002

87 Número de publicación de la solicitud: 1427430

87 Fecha de publicación de la solicitud: 16.06.2004

54 Título: Uso de extractos de especies de Cimicifuga como fármacos con selectividad por un órgano para el

tratamiento de enfermedades del tracto genitourinario dependientes de las hormonas sexuales. 30 Prioridad: 19.09.2001 DE 101 46 159

73 Titular/es: Bionorica AG.

Kerschensteiner Strasse, 11-15 92318 Neumarkt, DE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.09.2005

72 Inventor/es: Wuttke, Wolfgang;

Jarry, Hubertus; Christoffel, Volker y Spengler, Barbara

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Zuazo Araluze, Alexander

ES 2 238 631 T3

01.09.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 238 631 T3 DESCRIPCIÓN Uso de extractos de especies de Cimicifuga como fármacos con selectividad por un órgano para el tratamiento de enfermedades del tracto genitourinario dependientes de las hormonas sexuales. 5

La presente invención se refiere a un uso de extractos de especies de Cimicifuga según las reivindicaciones 1 y 3. 10

A partir del documento WO99/47 149 (= EP1064009A1) de la solicitante de la presente solicitud se sabe que los extractos de Cimicifuga racemosa no desempeñan ninguna acción estrogénica en el útero, pero sí en el eje hipotálamo-hipofisario, en el sistema cardiovascular y en los huesos. A este respecto, se utilizaron extractos de Cimicifuga racemosa para producir un fármaco de tipo estrogénico con selectividad por un órgano sin acción uterotrópica.

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Lui J. et al, Journal of Agricultural and Food Chemistry, American Chemical Society, Washington, EE.UU., tomo 49, nº 5, 2001, págs. 2472-2479, describen que los extractos de Cimicifuga racemosa se utilizan para el tratamiento de molestias menopáusicas, como sofocos, depresiones, cambios de humor, trastornos del sueño, sequedad vaginal y artralgias.

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El documento WO 02/36140 describe que las preparaciones de Cimicifuga racemosa son terapéuticamente eficaces en el caso de existir incontinencia urinaria. En el organismo, el 17β-estradiol formado en los ovarios de las mujeres (a continuación, cuando se habla de estradiol, se refiere siempre al 17β-estradiol fisiológico, eficaz)[a continuación, también designado con E2 ] tiene una acción generalmente proliferativa. Además de la regulación del ciclo de la mujer posee, entre otros, una acción homeostática sobre la función del uréter, de la vejiga urinaria y de la vagina. En los hombres, el estradiol formado localmente también estimula la proliferación en la vejiga urinaria y en la próstata, al igual que la hormona sexual masculina testosterona. En la menopausia, se produce una disminución de la concentración de estradiol como consecuencia del cese de la función ovárica. De esto resulta una atenuación de los procesos proliferativos en muchos órganos, a consecuencia de lo cual aparecen degeneraciones y disminuciones del rendimiento funcional. En las mujeres posmenopáusicas con déficit de estrógenos se desarrolla frecuentemente una cistitis como consecuencia de una mucosa más reducida en la uretra y con ello se facilita la ascensión de los microorganismos.

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La incontinencia urinaria que frecuentemente aparece en la posmenopausia también está producida por el déficit de estrógenos. Estas enfermedades pueden evitarse o mejorarse mediante una administración de estradiol a tiempo. 40

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La función de la vejiga urinaria tiene probablemente una regulación hormonal similar en hombres y mujeres; por lo menos, los principios reguladores conocidos hasta la fecha son muy similares en la vejiga urinaria de ratas macho y hembra. La administración de estrógenos con acción proliferativa no selectiva es desventajosa, especialmente para el útero y el tejido mamario, ya que aquí puede producirse un crecimiento incontrolado debido a la insuficiente o inexistente contrarregulación de los gestágenos. Hasta la fecha no se dispone de ningún fármaco procedente de drogas vegetales que pueda utilizarse en el caso de déficit estrogénico para una profilaxis o tratamiento de alteraciones en el tracto genitourinario, con selectividad por un órgano.

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Partiendo de este estado de la técnica, es por tanto objetivo de la presente invención poner a disposición fármacos vegetales con acción similar a la de las hormonas sexuales, que presenten una acción con selectividad por un órgano sin acción sobre el útero o sólo con una pequeña acción. 55

Este objetivo se alcanza mediante las características significativas de las reivindicaciones 1 y 4. Especialmente, la presente invención se refiere a un

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uso de extractos de especies de Cimicifuga, especialmente Cimicifuga racemosa, para la producción de un fármaco de tipo estrogénico con selectividad por un órgano sin acción uterotrópica o por lo menos que pueda despreciarse, de modo que

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el fármaco se utiliza para la paliación de enfermedades del tracto genitourinario, condicionadas por las hormonas sexuales. Se prefiere un uso en la cistitis que aparece en la posmenopausia. 2

ES 2 238 631 T3 Además, la presente invención se refiere a un uso de extractos de especies de Cimicifuga, especialmente Cimicifuga racemosa, para la producción de un fármaco estrogénico con selectividad por un órgano sin acción uterotrópica o por lo menos que pueda despreciarse, 5

de modo que el fármaco se utiliza para la paliación de la hiperplasia benigna y maligna de próstata.

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Sorprendentemente se ha demostrado que el extracto de Cimicifuga racemosa, por ejemplo de rizomas de Cimicifuga racemosa, también ejerce efectos similares en la vejiga urinaria y en el uréter de ratas ovariectomizadas, al estradiol. En la vejiga se expresan tanto el receptor estrogénico ER-alfa como también el ER-beta. Se encontró que el estradiol y Cimicifuga regulan por disminución de manera equivalente la expresión génica del receptor estrogénico alfa en la vejiga urinaria. De esta forma, parece ser que el tono de la vejiga puede influirse, además de por inervación, también mediante hormonas esteroideas.

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La figura 1 muestra un diagrama que reproduce el tono diferencial de la vejiga de ratas ovariectomizadas (tamaño de grupo de 12 animales). Tras un tratamiento de tres meses con extracto de Cimicifuga racemosa en ratas ovariectomizadas, se determinó la presión máxima [en mm Hg] y la presión mínima [en mm Hg] tras la relajación de la vejiga, mediante instilación de 1 ml de disolución de cloruro sódico en la vejiga urinaria. 20

El diagrama según la figura 1 indica en la ordenada la presión diferencial [en mm Hg] entre las presiones máxima y mínima, que es una medida de la elasticidad de la vejiga urinaria. 25

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Tras el tratamiento con extracto de Cimicifuga se muestra, en comparación con controles placebo, un aumento significativo, dependiente de la dosis, de la elasticidad de la vejiga, medido mediante la presión diferencial entre la vejiga llena de manera definida y relajada. En el sistema de prueba, el estradiol demuestra ser lasustancia más eficaz. La dosis de Cimicifuga más alta (400 mg/kg/d) desencadena una acción que es comparable con la del SERM (modulador selectivo del receptor estrogénico, “Selective Estrogen Receptor Modulator”) sintético, raloxifeno. De esta forma, también se asegura un efecto adicional del extracto sobre la vejiga urinaria, concretamente una mejora de la incontinencia urinaria.

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La hiperplasia benigna de próstata y el carcinoma de próstata del hombre también pueden influirse favorablemente mediante la inhibición de la producción local de estrógenos, pero también mediante la inhibición de la síntesis de las hormonas sexuales masculinas. Este tipo de mecanismos de acción también son detectables para el extracto de Cimicifuga racemosa, en ratas macho castradas. En experimentos del descubridor de la presente solicitud, se ha comprobado que el estradiol y el extracto de Cimicifuga inhiben de manera significativa en la próstata la expresión génica del receptor estrogénico del subtipo alfa, sin ejercer un efecto sobre la expresión génica del receptor estrogénico beta. Sorprendentemente, se ha comprobado tanto en experimentos in vivo en la próstata de las ratas en el modelo de cuerpo entero, como también en las células humanas de carcinoma de próstata, que los extractos de Cimicifuga racemosa ejercen un efecto antiandrogénico que influye favorablemente al carcinoma de próstata e inhibe significativamente el crecimiento de células tumorales in vitro. Además, en la próstata de ratas macho castradas, la expresión génica del factor de crecimiento IGF1 que estimula la proliferación se regula por exceso mediante testosterona, pero se regula por disminución mediante Cimicifuga, tal como se desea para una reducción de la hiperplasia. La regresión prostática inducida por la castración pudo antagonizarse experimentalmente en la rata mediante testosterona. De manera análoga a los hallazgos en ratas castradas, no tratadas con andrógenos (véase anteriormente) también pudo regularse por disminución la expresión de IGF1 mediante el extracto de Cimicifuga, regulada por exceso mediante testosterona (véase anteriormente). Estos hallazgos prueban inequívocamente que el crecimiento de la próstata inducido por testosterona puede inhibirse mediante extractos de especies de Cimicifuga. En experimentos en la línea humana de cáncer de próstata, LNCAP, la proliferación inducida por 5 alfa-dihidrotestosterona y la producción de su antígeno específico prostático (PSA) pueden inhibirse significativamente mediante extractos de especies de Cimicifuga, especialmente Cimicifuga racemosa. Como el IGF1 participa siempre en la proliferación, no sólo de tumores benignos, sino también de malignos, la acción inhibidora de los extractos de especies de Cimicifuga sobre la expresión génica de IGF1, junto con este hallazgo, justifica una acción inhibidora sobre el carcinoma de próstata.

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Para la producción del extracto según la invención se remite a todo el contenido del documento WO99/47 149, pero cuyas características esenciales se resumen a continuación: 3

ES 2 238 631 T3 Se ha comprobado en experimentos in vitro e in vivo que los extractos de especies de Cimicifuga, especialmente Cimicifuga racemosa, producidos con disolventes orgánicos o mezclas de disolventes orgánicos con agua o CO2 supercrítico, actúan de manera selectiva por un órgano sobre el sistema genitourinario, de modo que no existe una acción sobre el útero. 5

Por tanto, los extractos utilizados según la invención son adecuados para la producción de un agente formulado de forma definitiva para el tratamiento y/o la profilaxis selectivos de enfermedades del tracto genitourinario, condicionadas por las hormonas sexuales. 10

Además, son adecuados para la producción de un agente formulado de forma definitiva para el tratamiento y/o profilaxis selectivos de infecciones de la vejiga urinaria posmenopáusicas. Además, también son adecuados para la producción de un agente formulado de forma definitiva para el tratamiento de hiperplasias benignas y malignas de próstata.

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También se encontró que las sustancias contenidas concentradas y/o puras o grupos de sustancias contenidas de las especies de Cimicifuga desempeñan esencialmente las mismas acciones que el extracto total. 20

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Como sustancias contenidas o grupos de sustancias contenidas se consideran especialmente las siguientes: triterpenos, por ejemplo, derivados de acteol y cimicigenol; polifenoles, como ácido cafeico y sus derivados, ácido clorogénico, ácido piscidico, ácido fucínico, ácido ferúlico e isoferúlico, ácidos de cimicifugina; formononetina; alcaloides, por ejemplo, citisina y metilcitisina. Estas sustancias contenidas también se encuentran, además de en Cimicifuga racemosa, en otras especies de Cimicifuga, como por ejemplo, C. foetida, C. dahurica, C. heracleifolia, C. simplex, C. japonica, C. europaea, C. acerina, C. elata, C. rubifolia. Estas otras especies de Cimicifuga racemosa también pueden utilizarse para la producción de extractos y con ello medicamentos contra las enfermedades del tracto genitourinario, condicionadas por la hormonas sexuales nombradas en relación con la presente invención. Para la producción de los extractos, se utilizan preferiblemente rizomas, raíces, tallos, hojas y/o pétalos de las plantas.

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ES 2 238 631 T3 REIVINDICACIONES

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1. Uso de extractos de especies de Cimicifuga para producir un fármaco estrogénico con selectividad por un órgano sin acción uterotrópica o por lo menos que pueda despreciarse, caracterizado porque el fármaco se utiliza para la paliación de la cistitis posmenopáusica, condicionadas por las hormonas sexuales. 2. Uso de extractos de especies de Cimicifuga para producir un fármaco estrogénico con selectividad por un órgano, caracterizado porque el fármaco se utiliza para la paliación de la hiperplasia benigna y maligna de próstata.

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3. Uso según una de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado porque la especie de Cimicifuga se selecciona a partir del grupo que consiste en: C. racemosa, C. foetida, C. dahurica, C. heracleifolia, C. simplex, C. japonica, C. europaea, C. acerina, C. elata, C. rubifolia. 4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como especie de Cimicifuga se utiliza Cimicifuga racemosa.

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