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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 207 867

51 Int. Cl. : A61K 9/00

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A61K 31/485 A61K 9/12 A61P 11/00 A61P 25/04

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 98962686 .6

86 Fecha de presentación: 11.12.1998

87 Número de publicación de la solicitud: 1137398

87 Fecha de publicación de la solicitud: 04.10.2001

54 Título: Preparación farmacéutica para inhalación de un opioide.

73 Titular/es: PHARMACHEMIE B.V.

Swensweg, 5 2031 GA Haarlem, NL

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.06.2004

72 Inventor/es: Verkerk, Volcmar;

Blom-Ross, Marianne, Elisabeth; Van Dort, Karin y De Vos, Dick

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Botella Reyna, Antonio

ES 2 207 867 T3

01.06.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 207 867 T3 DESCRIPCIÓN Preparación farmaceútica para inhalación de un opioide 5

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La presente invención se refiere a la inhalación de opioides, tales como morfina, administrados como un polvo seco. Las propiedades farmacológicas de los opioides incluyen efectos sobre el sistema nervioso central y sobre el intestino, e incluyen analgesia, somnolencia, cambios en el estado de ánimo, depresión respiratoria, movilidadgastrointestinal reducida, náusea, vómitos, y miosis. Antecedentes de la invención

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Los opioides se usan principalmente para el alivio del dolor moderado a grave. Además, se han publicado informes sobre el uso de opioides en el tratamiento de disnea y de secreción mucosa mediada por nervios. En el tratamiento del dolor, así como de la disnea, los opioides se administran parenteral y oralmente. Se ha informado que la inhalación de disoluciones de opioides nebulizadas es efectiva con dosis más bajas y menos efectos secundarios, según se compara con la vía parenteral y oral de administración. Puesto que los nebulizadores se usan ampliamente en la práctica clínica, la morfina se administra frecuentemente por vía nebulizada. A este respecto, se hace referencia a Farncombe M., Chater S., y Gillin A, “The use of nebulized opioids for breathlessness: a chart review”, Palliative Medicine 1994: 8; 306-312, y a Farncombe M y Chater S, “Clinical application of nebulized opioids for treatment of dyspnoea in patients with malignant disease”, Support Care Cancer 1994: 2; 184-187.

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El uso de disoluciones para inhalación administradas mediante un nebulizador tiene varios inconvenientes, tales como el escape del vapor a través de la máscara durante la expiración, y el atrapamiento de la disolución nebulizadora en el nebulizador. También, la inhalación por medio de un nebulizador toma cierto tiempo, lo que puede ser molesto para los pacientes terminales.

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En el documento WO-A-97.35562 se describen formulaciones en polvo seco para inhalación que comprenden microesferas de morfina-HES que tienen un elevado porcentaje de partículas respirables. En el documento WO-A-92.14466 se describen composiciones para inhalación en polvo seco que comprenden un derivado morfínánico antitusígeno, o una sal del mismo, en forma micronizada, y lactosa como vehículo.

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En el documento WO-A-97.17948 se describen formulaciones en polvo seco micronizadas, para inhalación, que comprenden tramadol, y lactosa como vehículo. Sumario de la invención 40

El objeto de la presente invención es proporcionar un método conveniente y fiable para administrar opioides. Más específicamente, la administración es mediante inhalación. 45

Por lo tanto, la invención se refiere a una composición en polvo seco farmacéutica para inhalación, que consta de partículas micronizadas de un opioide que tienen una fracción de partículas finas de al menos 10%.

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Para la administración por inhalación, las composiciones según la invención se suministran convenientemente mediante medios convencionales, por ejemplo en forma de un sistema premedido de dosis única tal como el CyclohalerTM que usa cartuchos, o un inhalador desechable predosificado tal como el DisphalerTM , o en forma de un sistema de depósito multidosis tal como el CycloventTM .

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Ejemplos de las sustancias farmacológicamente activas como se describen en general como opioides son morfina, hidromorfona, oximorfona y codeína. La morfina es la sustancia preferida. Las sustancias se pueden usar en forma de sus sales, tales como sales de metales alcalinos o de aminas, o como sales de adición de ácidos; o como ésteres, tales como ésteres de alquilo inferior, o como solvatos (hidratos), para optimizar la actividad, eficacia y/o estabilidad de la sustancia. Según la invención, el sulfato de morfina y el hidrocloruro de morfina son las sales preferidas a usar. La invención se refiere además al uso de un opioide según la reivindicación 5.

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Parte experimental

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Para sistemas de inhalación en polvo seco, el esfuerzo inspirador del paciente a través del dispositivo es la fuerza principal que suministra y forma el aerosol de la formulación. Al realizar la inspiración, los aglomerados o agregados, que se forman durante el procesamiento, se deben romper y presentan el fármaco como partículas más o menos discretas para inhalación al pulmón. A fin de documentar las características de dispersión, como una función del caudal de aire inhalado, se realizan ensayos de comportamiento in vitro con el uso de un impactador. El mecanismo básico de este experimento es el impacto, y el aparato consta de varias etapas. Las etapas representan partes del aparato respiratorio. De esta manera se caracteriza el aerosol en polvo, en el sentido de la distribución del tamaño de partículas, 2

ES 2 207 867 T3 en base al comportamiento aerodinámico de las partículas. La fracción respirable de un polvo se define como la masa de las partículas con un diámetro menor que 6,8 µm. Esta fracción respirable se refleja en la determinación de la dosis de partículas finas (en mg), o la fracción de partículas finas (% con relación a la dosis suministrada, definida como la suma de todas las etapas de un impactador y la garganta). 5

La caracterización anterior de una preparación cumple los estándares del monográfico “Inhalanda” de la Farmacopea Europea, según se publica en Pharmeuropa 1996, p. 245-258. Ejemplos 10

Preparación de las mezclas

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Se micronizó sulfato de morfina BP usando un molino de chorro de aire (LS 100, GfM) a una presión de 4 bares y a una velocidad de alimentación de 5 g/min. Se determinó la distribución de tamaño de partículas usando un medidor de tamaño de partículas mediante difracción por láser (Malvern Mastersizer X). Se obtuvo una mezcla con lactosa monohidratada usando una mezcladora de alto cizallamiento (Robot Coupe R2) durante 5 minutos. La relación de sulfato de morfina:lactosa en la mezcla obtenida fue 1:17. Esta mezcla se usó para rellenar los cartuchos para el Cyclohaler (Ejemplo 1), para rellenar el Cyclovent (Ejemplo 3) y para rellenar el Disphaler (Ejemplo 5). Todas las dosis pesaban 25 mg. Además, se usó sulfato de morfina puro micronizado para rellenar los cartuchos del Cyclohaler (Ejemplo 2), para rellenar el Cyclovent (Ejemplo 4) y para rellenar el Disphaler (Ejemplo 6). Estas dosis pesaron 10 mg. Caracterización de las formulaciones en aerosol

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Para la determinación de la fracción de partículas finas se caracterizaron todos los medios de inhalación usando un impactador de líquidos de múltiples etapas (Copley, UK), hecho de vidrio y metal que tiene cuatro etapas de impactación y un filtro (PA/PH/Exp. 12/T (96) 11 ANP). El diámetro de corte nominal de las etapas es 13 µm, 6,8 µm, 3,1 µm y 1,7 µm al caudal de aire de funcionamiento de 60 ± 5 litros por minuto. Se aplicó un volumen total de 4 litros de aire. En los ensayos con el Cyclohaler, se tomaron como muestra 10 dosis. Sin embargo, en los ensayos con el Disphaler y Cyclovent se tomaron como muestra 5 dosis. En todas las etapas, incluyendo el filtro, se analizó la garganta en sulfato de morfina usando un método de cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC). El método de HPLC se realizó usando una columna de 250 x 4,6 mm de ID Symmetry C18 (Waters, Milford, Massachusetts, USA), una fase móvil de acetonitrilo:agua (50:50) con laurilsulfato de sodio 0,1 M e hidrogenofosfato de potasio 0,04 M disuelto en agua, y un detector de UV ajustado a 287 nm. Todas las muestras se disolvieron en acetonitrilo:agua (50:50). Todos los cálculos se hicieron con relación a la morfina como base libre. Ejemplo 1

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ES 2 207 867 T3 Ejemplo 2

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La formulación administrada por los medios descritos y según la presente invención muestra unas buenas características de dispersión, según se refleja por dosis adecuadas de partículas finas. Esto indica que se pueden alcanzar diversas partes del aparato respiratorio. De este modo, se pueden tratar adecuadamente enfermedades y estados mórbidos en aquellas partes del aparato respiratorio. Además, los pacientes con una mala función pulmonar son capaces de inhalar las formulaciones según la invención, administradas por los modos descritos.

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ES 2 207 867 T3 REIVINDICACIONES

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1. Composición en polvo seco farmacéutica adecuada para inhalación que consta de partículas micronizadas de un opioide que tiene una fracción de partículas finas de al menos 10%. 2. Una composición en polvo seco farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicho opioide se selecciona del grupo que consta de morfina, hidromorfona, oximorfona y codeína.

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3. Una composición en polvo seco farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho opioide está en forma de una sal, un éster o un solvato. 4. Una composición en polvo seco farmacéutica según la reivindicación 3, en la que dicha sal es una sal de metal alcalino, una sal de amina o una sal de adición de ácidos, dicho éster es un éster de alquilo inferior, y dicho solvato es un hidrato. 5. Uso de un opioide que tiene una fracción de partículas finas de al menos 10% para la preparación de un medicamento para inhalación en polvo seco para el tratamiento de disnea y del dolor.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 7