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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 201 644

51 Int. Cl. : A61K 9/48

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A61K 9/10 A61K 31/57 A61K 31/565

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud: 99401011 .4

86 Fecha de presentación: 26.04.1999

87 Número de presentación de la solicitud: 0955042

87 Fecha de publicación de la solicitud: 10.11.1999

54 Título: Composición farmacéutica a base de estrógeno y de progesterona.

30 Prioridad: 27.04.1998 FR 98 05262

73 Titular/es: Laboratoires EFFIK

Eurospace 7, route de Gisy 91571 Bievres Cédex, FR

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.03.2004

72 Inventor/es: Galdona Gil, Javier;

Grasset, Etienne y Terracol, Didier

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

ES 2 201 644 T3

16.03.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 201 644 T3 DESCRIPCIÓN Composición farmacéutica a base de estrógeno y de progesterona. 5

La presente invención se refiere a una composición a base de progesterona y de estrógeno, destinada al tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia. La utilización del tratamiento hormonal sustitutivo (THS) estroprogestágeno de la carencia hormonal postmenopaúsica está muy desarrollado en Europa en particular y de una importancia creciente sin cesar.

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Este desarrollo es debido a múltiples factores: - la evolución demográfica 15

- el aumento de la esperanza de vida que lo hace cada vez más necesario, - las demostraciones de sus beneficios cada vez más numerosos a distintos niveles,

20

- la puesta a punto de esquemas terapéuticos en términos de dosis y de ritmos de administración, que permiten administrar la dosis mínima eficaz que evite o minimice las hemorragias de privación y el riesgo endometrial.

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El ciclo hormonal femenino se debe esencialmente a la producción de dos hormonas, el 17β-estradiol[(17β)-estra1,3,5(10)-trien-3,17-diol] y la progesterona [α4-pregnen-3,20-diona]. En el caso de un ciclo deficiente, en particular durante la menopausia o cuando disminuye la producción endógena de las dos hormonas, es habitual compensar esta deficiencia con un suplemento exógeno de estas dos hormonas, lo que se define como tratamiento hormonal sustitutivo.

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El tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia implica la administración de un estrógeno. Este estrógeno puede ser administrado por diferentes vías, principalmente orales o transdérmicas. Los productos utilizados en el caso de la administración oral son, bien la hormona natural (17β-estradiol) o el valerato del 17β- estradiol, generalmente micronizados, bien los derivados conjugados equinos, o bien diferentes derivados (estriol, estrona). Las posologías diarias más frecuentes de los estrógenos varían de 1 a 2 mg de 17β-estradiol o de 1 a 2 mg de valerato de 17β-estradiol (que corresponden a 0,76 y 1,53 mg de estradiol base respectivamente), cuando para los derivados conjugados equinos, las posologías diarias varían de 0,625 mg a 1,250 mg. La eficacia a largo plazo de dosis inferiores de estrógeno por vía oral no se ha demostrado con certeza. (Rozenbaum: “Oestrogènes in: Pharmacologie Clinique”: Giroud, Mahé, Meyniel. Eds. Expansion Scientifique Française, Paris, 1988, 2075-2092). La administración sistémica prolongada y aislada de estrógenos aumenta el riesgo de una hiperplasia del endometrio. La aparición de una hiperplasia atípica expone a la mujer a un riesgo aumentado de cáncer de endometrio. Para disminuir este riesgo, es habitual acompañar el tratamiento estrogénico de un tratamiento progestágeno. Para este tratamiento complementario, pueden ser utilizados progestágenos de síntesis o la hormona natural (progesterona), preferentemente ésta última porque su metabolismo aporta ventajas suplementarias: la progesterona no posee efecto andrógeno, no induce un descenso en la tasa de ciertas lipoproteínas, como por ejemplo la HDLC colesterol (Bolaji, Grimes, Mortimer, Tallon, Fottrell, O’dwyer: “Low dose progesterone therapy in oestrogenised postmenopausal women: effects on plasma lipids, lipoproteins and liver function parameters”, Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1993,48:61-8; y The Writing Group For The Pepi Trial: “Effects of estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women”, Jama, 1995, 273: 195-208). Para la administración de progesterona por vía oral, las posologías utilizadas la mayoría de las veces en el tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia varían de 100 a 300 mg por día. Estas posologías permiten proteger eficazmente el endometrio (Darj, Nilsson, Axelsson, Hellberg: “Clinical and endometrial effects of oestradiol and progesterone in postmenopausal women”, Maturitas, 1991, 13: 109-15; y Faguer, Gillet, Andrè;, Philippe: “Aménorrhée lors du traitement hormonal substitutif de la ménopause par l’association d’estradiol percutané et de progestérone orale micronisée”, Contracep. Fertil. Sex., 1993, 231: 849-52; y Moyer, De Lignières, Driguez, Pez: “Prevention of endometrial hyperplasia by progesterone during long term estradiol replacement: influence of bleeding pattern and secretory changes”, Fertil. Steril., 1993, 59: 992-7). Por otra parte, se conoce que la utilización de la progesterona micronizada en suspensión en un excipiente oleoso mejora su absorción por los huesos (Hargrove, Maxson, Colston, Wentz: “Absorption of oral progesterone is influenced by vehicle and particule size”, Am. J. Obstet. Gynecol., 1989, 161: 948-51). En estas condiciones, ha sido posible obtener las concentraciones eficaces de progesterona en los órganos diana (Morville, Dray, Reynier, Barrat: “Biodisponibilité de la progestérone naturelle administrée par voie orale. Mesure des concentrations du stéroïde dans le plasma, l’endomètre et le tissu mammaire”, J. Gyn. Obstet. Biol. Reprod., 1992, 11: 355-63). Existen en el mercado cápsulas blandas para la administración por vía oral o vaginal de progesterona natural micronizada en suspensión en aceite de cacahuete, como por ejemplo las cápsulas comercializadas por los Laboratorios Besins-Iscovesco en Francia, bajo la marca Utrogestan®. La dificultad de fabricar un medicamento que asocie las dos hormonas a las dosis deseadas (progesterona y 17β-es2

ES 2 201 644 T3 tradiol o una sal o un derivado de esta sal) en una sola forma galénica, obliga a que el tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia habitual comprenda la administración de dos medicamentos distintos, uno que aporta el estrógeno y el otro que aporta la progesterona u otro progestágeno. 5

La utilización de dos medicamentos separados para tratar la menopausia encarece el coste del tratamiento, afecta la buena utilización, y comporta en sí misma un riesgo cierto de no seguimiento terapéutico que puede provocar una disminución de la eficacia terapéutica esperada del tratamiento. Consecuentemente, es deseable un medicamento que contiene las dos hormonas en una sola forma galénica.

10

La asociación de las dos hormonas en una misma forma farmacéutica es un factor de seguridad y garantiza el seguimiento del tratamiento, puesto que es materialmente imposible que la paciente tome el estrógeno sólo sin su correspondiente complemento en progestágeno. 15

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Los inventores han descubierto, lo que resulta el objetivo de la invención, que es posible preparar un medicamento que contenga las dos hormonas bajo una sola forma galénica y que libera en el cuerpo estas hormonas de manera equilibrada. Se han propuesto ya, véase FR-A-2747042, medicamentos a base de progesterona y de estradiol, que consisten en introducir, en una suspensión de progesterona en estado micrométrico en un medio a base de aceite, estradiol, evitando que el estradiol no se disuelva entretanto, incluso parcialmente en el aceite. Se prevé encerrar el estradiol en una microesfera constituida por un polímero insoluble en el aceite y soluble en el medio biológico. Este tipo de composición no es totalmente satisfactoria y presenta sobre todo problemas de heterogeneidad debido a unas granulometrías y unas densidades diferentes de las sustancias activas presentes en forma de partículas.

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Se conoce igualmente por EP-A-0393539, unas preparaciones orales acondicionadas en unas cápsulas de gelatina blanda que contienen valerato de estradiol disuelto en un medio lipófilo fisiológicamente aceptable como un aceite vegetal. 30

Esta patente constata que esta forma de preparación conduce a una biodisponibilidad más elevada y a una aceleración de la liberación de la sustancia activa. Se considera el empleo de una composición que contiene bajo forma disuelta el valerato de estradiol y un progestágeno en una proporción de 5 mg/1 mg del estrógeno disuelto igualmente en el medio lipófilo.

35

La solicitud WO 97/40823 tiene por objeto unas composiciones que pueden contener la progesterona, el estradiol y la testosterona. Este documento apunta igualmente a utilizar las sustancias activas bajo forma disuelta en el medio y, dentro de este objetivo establecer una combinación de un agente de superficie lipófila y de un agente de superficie hidrófila susceptibles de mejorar la solubilización del estrógeno y de la progesterona en un medio lipófilo. La concentración máxima de progesterona en el medio, sin contener alcohol, es 4,5%.

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La solicitud WO 94/22426 describe unas composiciones que contienen 17β- estradiol y progesterona destinadas a ser administradas por las mucosas, especialmente por vía nasal. Estos dos compuestos se disuelven en un aceite, se mezcla con una fase acuosa con el fin de preparar la emulsión. Esta asegura una liberación rápida de las hormonas presentes en las gotitas lipofílicas. 45

La patente de EE.UU 4383993 tiene por objeto unas composiciones nasales que contienen la progesterona y el 17β-estradiol eventualmente bajo forma de valerato, en una composición diferente de la reivindicada, destinadas a la anticoncepción en mamíferos. 50

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La patente de EE.UU 4900734 tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene 17β-estradiol en un vehículo oleoso comprendido en una suspensión de partículas micrométricas de progesterona. Los inventores han descubierto que era posible poner a disposición de las pacientes, que necesitan un tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia, una composición que consta de un estrógeno en solución en un medio lipófilo de una suspensión de progesterona. Han podido constatar en particular que esta combinación permitía administrar la progesterona y el estrógeno simultáneamente manteniendo el equilibrio entre el estrógeno y la progesterona necesario para un tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia eficaz, es decir, que libera el estrógeno y la progesterona en unas proporciones relativas deseables. El tratamiento con la combinación según la invención permite sustituir las hormonas naturales y reducir los sofocos, los problemas genito-urinarios y los riesgos de osteoporosis, mientras protege eficazmente el endometrio. Los inventores han descubierto igualmente con gran sorpresa que la solubilización total del valerato de estradiol en el medio de la suspensión de progesterona permitía obtener una liberación de estradiol más lenta, debido a la proporción relativamente elevada de progesterona en forma de partículas, y así prolongada en el tiempo contrariamente a lo que se podría deducir del estado de la técnica anterior.

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ES 2 201 644 T3 Un objetivo de la invención es por lo tanto una composición farmacéutica compuesta de valerato de estradiol en solución en el medio lipófilo de una suspensión de progesterona. Otro objetivo de la invención está constituido por el método de preparación de esta composición. 5

La invención tiene igualmente por objeto la utilización de esta composición para el tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia. Otros objetivos de la invención se manifestaran a partir de la lectura de la descripción de los ejemplos que siguen. 10

La composición conforme a la invención destinada a ser utilizada en el tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia comprende una suspensión de progesterona en un medio lipófilo de valerato de 17β-estradiol solubilizado en el medio lipófilo, estando comprendida la relación en peso de progesterona respecto al peso de 17β- estradiol base correspondiente, entre 25 y 600. 15

La progesterona se utiliza preferentemente bajo la forma micronizada, estando la granulometría de las partículas comprendida generalmente entre 1 y 100 micrómetros y preferentemente entre 1 y 50 micrómetros. 20

La progesterona está esencialmente en suspensión, aunque pueda alcanzar una fracción relativamente escasa que no sobrepasa generalmente 5% puede eventualmente estar disuelta en el medio lipófilo. El estrógeno debe estar totalmente disuelto en el medio lipófilo

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El medio lipófilo está constituido por unos aceites, preferentemente de origen vegetal, habitualmente utilizados en galénica tales como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de soja y aceite de copra fraccionado. Se puede añadir a este medio un agente tensioactivo, especialmente agentes tensioactivos anfóteros, tales como lecitina de soja. Estos agentes tensioactivos pueden ser utilizados en las proporciones 0,05 a 5% en peso en relación al peso del aceite.

30

Las composiciones conformes a la invención contienen preferentemente entre 50 y 300 mg de progesterona en suspensión y de 0,5 a 2 mg de 17β-estradiol base (bajo la forma de valerato de 17β-estradiol). 35

Las composiciones conformes a la invención se preparan procediendo en una primera etapa a la disolución del estrógeno en el medio lipófilo. A continuación se añade la progesterona bajo la forma de partículas micrométricas en la solución lipófila de estrógeno y se procede al mezclamiento de la progesterona bajo la forma de partículas en la mencionada solución lipófila de estrógeno.

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De conformidad a la invención, el estrógeno se encuentra totalmente disuelto en el medio lipófilo, en cuanto a la progesterona, se vuelve a encontrar esencialmente en suspensión.

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Los inventores han descubierto que era posible disolver totalmente el estrógeno sin el riesgo de cristalización y más particularmente el valerato de 17β- estradiol en el medio lipófilo definido anteriormente, calentando la mezcla a una temperatura susceptible de provocar la disolución total del valerato del estradiol, en particular comprendida entre 30 y 50º, y preferentemente alrededor de 40ºC.

50

La disolución total del estrógeno constituye un elemento importante de la invención, en la medida en que la subsistencia de partículas de estrógeno en presencia de partículas de progesterona podría llevar consigo problemas de heterogeneidad de las cápsulas en razón de las dimensiones y las diferentes densidades de las partículas y de la presencia ampliamente mayoritaria de las partículas de progesterona en la composición. Los inventores han podido apreciar igualmente que la presencia de progesterona bajo la forma de partículas en la composición en proporción mayoritaria contribuía a regularizar la cinética de liberación del estrógeno, permitiendo por esto la puesta a disposición de un tratamiento equilibrado.

55

Las composiciones conformes a la invención pueden ser formuladas bajo las formas galénicas apropiadas que permitan mantener la suspensión en el medio lipófilo de la invención. Las composiciones pueden ser formuladas para una administración por vía oral o vaginal. 60

Una preparación particular y preferente de la invención es una formulación de cápsulas blandas. Estas cápsulas se obtienen por técnicas convencionales [Tratado de Farmacia Galénica, C. Fauli i Trillo, Luzan 5 S.A. de Ediciones, 1ª Edición, (1993), páginas 497 y siguientes, especialmente páginas 588-607]. 65

Estas cápsulas blandas pueden ser fabricadas de gelatina o de toda otra sustancia habitualmente utilizada para fabricar tales cápsulas blandas. Las composiciones conformes a la invención se utilizan para el tratamiento hormonal sustitutivo de la menopau4

ES 2 201 644 T3 sia, que consiste en administrar a una paciente potencial una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición conforme a la invención. 5

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de la composición farmacéutica suficiente para tratar la menopausia. Se utilizan en general unas dosis activas de 0,5 a 2 mg/día de 17β-estradiol base bajo la forma, especialmente de valerato de 17β-estradiol, y de 50 a 300 mg/día de progesterona.

10

Según una forma de realización preferencial de la invención, se utilizan unas cápsulas blandas que contienen 100 mg de progesterona micronizada y 1 mg de valerato de estradiol, administradas por vía oral o vaginal una vez al día. Esta posología puede sin embargo variar en función de la patología concerniente, de la gravedad, de la duración del tratamiento, del peso y de la edad de la paciente y de la eficacia relativa de la composición.

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Gracias a la invención, es posible de esta manera simplificar el seguimiento del tratamiento, aumentar la eficacia y permitir una administración más cómoda para la paciente. 20

La invención constituye así una garantía de seguridad en el cumplimiento del tratamiento puesto que es imposible en lo sucesivo que la paciente no ingiera el estrógeno sin la correspondiente dosis de progestágeno. Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención aunque sin presentar un carácter limitativo. Ejemplo

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Preparación de cápsulas blandas. Preparación de la composición. 30

35

En una mezcla de 149 mg de aceite de cacahuete de calidad Farmacopea Europea (FE) y de 1 mg de lecitina de soja, se disuelve 1 mg de valerato de 17β- estradiol, suministrado por AKZO Diosynth, calidad Farmacopea de EE.UU, Edición XXIII (USP XXIII). A esta solución, se añaden 100 mg de progesterona micrométrica- tamaño de las partículas comprendido entre 1 y 100 micrómetros-,suministrada por AKZO Diosynth, de calidad FE (Farmacopea Europea, Ed.III). La mezcla se agita hasta homogeneización total. Preparación de las cápsulas blandas.

40

Las cápsulas de gelatina que contienen cada una 251 mg de la solución oleosa obtenida en el ejemplo 1.1 se rellenan según los procedimientos convencionales [Tratado de Farmacia Galénica, citado más arriba]. Estas cápsulas se obtienen a partir de una mezcla de gelatina, glicerol, opacificantes (dióxido de titanio), colorantes (quinoleina y clorofila cuprosódica) y agua purificada. Todos estos ingredientes son de calidad FE.

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Ejemplos 2 a 5 Formulaciones para cápsulas “4 oval” Las cápsulas de formato “4 oval” tienen un contenido máximo de 0,246 ml.

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Progesterona Valerato de estradiol (Estradiol base) Aceite de cacahuete Lecitina de soja

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100 mg 1,00 mg (0,79 mg) 149 mg 1,00 mg

100 mg 1,50 mg (1,18 mg) 149 mg 1,00 mg

100 mg 1,87 mg (1,47 mg) 149 mg 1,00 mg

100 mg 2,14 mg (1,69 mg) 149 mg 1,00 mg

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ES 2 201 644 T3 Ejemplos 6 a 9 Formulaciones para cápsulas “5 oval” 5

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Las cápsulas de formato “5 oval” tienen un contenido máximo de 0,308 ml.

Progesterona Valerato de estradiol (Estradiol base) Aceite de cacahuete Lecitina de soja

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100 mg 1,41 mg (1,11 mg) 210 mg 1,4 mg

100 mg 2,11 mg (1,66 mg) 210 mg 1,4 mg

100 mg 2,63 mg (2,07 mg) 210 mg 1,4 mg

100 mg 3,01 mg (2,37mg) 210 mg 1,4 mg

Estudio de la solibilización del estradiol en las fórmulas 20

25

Los resultados se obtuvieron a partir de una solución de aceite 149 mg y lecitina de soja 1 mg (“el disolvente”), con calentamiento a +40ºC. Relación de valerato de estradiol sobre el disolvente (p/p)

Cantidades de valerato de estradiol en 150 mg de disolvente

Cantidades de estradiol base en 150 mg de disolvente

1/70 1/80 1/100 1/150

2,14 mg 1,87 mg 1,50 mg 1,00 mg

1,69 mg 1,47 mg 1,18 mg 0,79 mg

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Estudio comparativo de la velocidad de liberación en medio acuoso del valerato de estradiol disuelto en diferentes medios lipídicos El medio acuoso utilizado es una solución acuosa de 100 ml que contiene 1% de lauril-sulfato de sodio, mantenido a 37ºC y agitado por rotación a 100 rpm.

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Muestras ensayadas A. 5 mg de valerato de estradiol en una composición conforme a la invención es decir 750 mg de aceite de cacahuete y 500 mg de progesterona micrométrica.

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B. 5 mg de valerato de estradiol en aceite, es decir 750 mg de aceite. El estradiol se detecta en solución acuosa por HPLC, columna C18 3,9 x 300mm, fases móviles metanol/agua, lectura por espectrometría UV a 280 nm. Liberación de valerato de estradiol en medio acuoso (Concentración en % del máximo teórico de 5 mg/100ml, media ± EE de 6 determinaciones) Tiempos (mn)

A

B

15 30 45 60

6,2 ± 1,2 7,3 ± 0,9 8,0 ± 1,5 8,9 ± 1,4

12,7 ± 2,6 18,4 ± 3,4 19,2 ± 2,8 20,7 ± 3,2

EE = error estándar Estos resultados muestran que la adición de progesterona en partículas ralentiza la liberación de valerato de estradiol en el medio acuoso aproximándose a la del tubo digestivo, y permite de esta manera controlar la biodisponibilidad de las sustancias activas.

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ES 2 201 644 T3 REIVINDICACIONES

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1. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una suspensión de progesterona en un medio lipófilo que contiene en forma disuelta en ese medio lipófilo valerato de 17β-estradiol, estando comprendida la relación de peso de progesterona en relación al peso de 17β-estradiol base entre 25 y 600. 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la progesterona está presente bajo forma de partículas micrométricas que tienen una granulometría comprendida entre 1 y 100 micrómetros.

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3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el medio lipófilo comprende un aceite vegetal. 4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el medio lipófilo comprende además un agente tensioactivo 5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el agente tensioactivo es un agente tensioactivo anfótero.

20

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el agente tensioactivo es lecitina de soja. 7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada porque el agente tensioactivo está presente en las proporciones de 0,5 a 5% en peso, en relación al peso del aceite.

25

30

35

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la composición contiene de 50 a 300 mg de progesterona bajo la forma de partículas y de 0,5 a 2 mg de 17β-estradiol base bajo la forma de valerato de 17β-estradiol. 9. Procedimiento de preparación de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en un primer momento se disuelve el valerato de 17β-estradiol en el medio lipófilo, porque se añade a continuación la progesterona bajo la forma de partículas y porque se mezcla la progesterona bajo forma de partículas con la solución lipófila de estrógeno. 10. Procedimiento según la reivindicación 9 caracterizado porque se calienta la mezcla de valerato de estradiol y el medio lipófilo a una temperatura susceptible de provocar la disolución total del valerato de estradiol. 11. Medicamento caracterizado porque está formulado en vista de una administración por vía oral o vaginal y que comprende la composición tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

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12. Medicamento según la reivindicación 11 caracterizado porque se presenta bajo la forma de cápsula blanda destinada a una administración por vía oral o vaginal. 13. Medicamento según la reivindicación 1 ó 12 para su aplicación en el tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia.

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14. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 7