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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 207 295

51 Int. Cl. : A61K 9/16

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A61K 31/445 A61P 25/04

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 99952868 .0

86 Fecha de presentación: 24.09.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 1115384

87 Fecha de publicación de la solicitud: 18.07.2001

54 Título: Composición de fentanil para el tratamiento de dolor agudo.

30 Prioridad: 24.09.1998 SE 9803239

73 Titular/es: Orexo AB.

Box 303 751 05 Uppsala, SE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.05.2004

72 Inventor/es: Pettersson, Anders;

Nyström, Christer; Lennernäs, Hans; Lennernäs, Bo y Hedner, Thomas

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

ES 2 207 295 T3

16.05.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 207 295 T3 DESCRIPCIÓN Composición de fentanil para el tratamiento de dolor agudo. 5

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que se desintegra rápidamente, para administración sublingual de fentanil, al uso de la misma para el tratamiento del dolor agudo y a un método de fabricación de un medicamento correspondiente.

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Antecedentes de la invención

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El dolor agudo y/o intenso es una causa común de tratamiento de emergencia u hospitalización. En los pacientes de cáncer, el dolor se trata usualmente con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) y opiáceos solos o en combinación. Los pacientes con dolor de cáncer que requieren opioides reciben usualmente opiáceos de liberación lenta (morfina o quetobemidona de liberación lenta o fentanil transdérmico). Una peculiaridad característica del dolor de cáncer son periodos de analgesia inadecuada (dolor de ruptura). En la mayoría de los casos, dichos periodos son debidos a actividad física incrementada del paciente. Sin embargo, el tratamiento del dolor de ruptura por administración de dosis contingentes durante un tiempo incrementado de analgésicos de acción prolongada causa efectos secundarios adversos tales como sedación excesiva, náusea, y estreñimiento. Las formulaciones analgésicas orales, rectales, o sublinguales actualmente disponibles tienen tiempos de comienzo de acción relativamente largos o características de absorción erráticas que no son muy adecuadas para controlar el dolor agudo o de ruptura. Las condiciones de dolor agudo operatorio/post-operatorio o traumático/post-traumático agudo, así como el dolor debido a enfermedad grave (v.g. infarto de miocardio, nefrolitiasis, etc.) se tratan usualmente con analgésicos opioides que se administran por vía parenteral (por administración intravenosa o intramuscular) a fin de obtener un comienzo rápido de la analgesia. En tales casos, las alternativas orales de comienzo de acción rápido presentan un interés terapéutico considerable. El fentanil, N-(1-fenetil-4-piperidil)-propioanilida, es un agonista opioide y comparte muchos de los efectos farmacodinámicos de los opiáceos tales como morfina y meperidina. Sin embargo, comparado con estos opiáceos, el fentanil exhibe una actividad hipnótica reducida, induce raras veces liberación de histamina, y la depresión respiratoria tiene una duración más corta. El fentanil está disponible comercialmente para administración intravenosa, intrabucal (pastilla-transmucosal) y transdérmica.

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Después de la administración parenteral de fentanil, la acción analgésica es más rápida y menos prolongada que la de morfina y meperidina. El comienzo de la analgesia después de la administración i.v. es rápido. La analgesia máxima se obtiene en unos cuantos minutos. Después de la administración transbucal por medio de una pastilla, el consumo de la pastilla es usualmente completo en 30 minutos y las concentraciones pico en plasma aparecen alrededor de los 20 minutos, como ha sido descrito, v.g., por Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90(8), p. 611-616. La analgesia es evidente en el transcurso de 5-15 min y alcanza su máximo a aproximadamente 20-50 min. Si bien esto constituye una mejora sobre la administración oral para absorción gastrointestinal, un comienzo más rápido de la analgesia sería sustancialmente beneficioso para el paciente. Adicionalmente, cantidades sustanciales de fentanil administrado mediante pastillas son tragadas por el paciente. Esto no es deseable y da como resultado la administración de cantidades excesivas del fármaco, que pueden dar lugar a efectos secundarios.

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El fentanil comparte el potencial tóxico de los agonistas opiáceos, y deben observarse las precauciones usuales en este campo. La depresión respiratoria es el suceso adverso más grave, ocurriendo después de la administración tanto bucal, como parenteral y transdérmica. En los pacientes que reciben fentanil transmucosal es relativamente común el enrojecimiento facial y el prurito. Las náuseas y vómitos son también frecuentes después de la terapia bucal.

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Objetos de la invención 55

Es un objeto de la invención proporcionar el tratamiento del dolor agudo o de ruptura por administración peroral de fentanil de una manera que da lugar a niveles en plasma farmacológicamente eficaces de fentanil en un periodo de tiempo breve después de la administración. Es otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica adecuada para dicho propósito.

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Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método de fabricación de una composición de este tipo. Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método de fabricación de un medicamento para administración sublingual que contiene una dosis fisiológicamente eficaz de fentanil útil en el tratamiento del dolor agudo.

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ES 2 207 295 T3 Descripción del dibujo

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La figura única del dibujo muestra el resultado de un ensayo de la biodisponibilidad del agente activo en una composición de acuerdo con la invención. Se trata de un diagrama que muestra la concentración en plasma del agente en función del tiempo después de la administración. Sumario de la invención

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De acuerdo con la invención, el tratamiento peroral del dolor agudo o de ruptura comprende la administración sublingual de una mezcla ordenada constituida por una cantidad farmacológicamente eficaz de fentanil o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida, el fentanil o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra por vía sublingual en combinación con un compuesto promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión. De acuerdo con la invención, se proporciona también una composición farmacéutica mono-dosis para administración sublingual, que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de fentanil o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida, dicha composición contiene también un compuesto promotor de bioadhesión o mucoadhesión. Esta composición reduce la absorción errática del fármaco por la vía de la saliva tragada y permite la administración de pequeñas cantidades de fentanil. Por esta razón, dicha composición reduce sustancialmente el riesgo de efectos secundarios y la variación tanto intrapacientes como interpacientes de la respuesta terapéutica. Con ello, se reduce el riesgo de acumulación del fármaco, haciendo la preparación farmacéutica muy adecuada para dosificación repetida en pacientes de cáncer que sufren dolor agudo. La composición de la invención debe contener desde 0,05 hasta 20 por ciento en peso de fentanil. Más preferiblemente, la composición contiene desde 0,05 a 5 por ciento en peso de fentanil, y especialmente desde 0,1 a 1 por ciento en peso. El contenido puede expresarse también como la cantidad de fentanil en una unidad de dosis de la composición, tal como una tableta. En este caso, una unidad de dosis debería contener desde 0,05 a 20 mg, y preferiblemente 0,1 a 5 mg de fentanil. Cuando el fentanil se utiliza en forma de una sal, estos porcentajes y cantidades deberían recalcularse en tal sentido.

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De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, la composición sublingual comprende una mezcla ordenada de una o más sustancias vehículo bioadhesivas y/o mucoadhesivas recubiertas con fentanil o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 35

Se prefiere formular la composición de acuerdo con la invención mediante el uso de la tecnología para formulación de composiciones de mezcla ordenadas que se disuelven rápidamente, descrita en la Patente Europea EP 0 324 725. En estas composiciones, el fármaco, en un estado dispersado finamente, cubre la superficie de partículas de vehículo sustancialmente mayores. Tales composiciones se desintegran rápidamente en agua, dispersando con ello sus contenidos de partículas microscópicas de fármaco.

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Sin embargo, hasta ahora se ha consignado que este método de la técnica anterior consistente en la utilización de una mezcla ordenada para disolución rápida del fármaco es adecuado únicamente para terapia convencional con fármacos por vía oral, es decir para formas de dosificación sólidas que deben tragarse. Para tales preparaciones, la disolución de las partículas de fármaco tiene lugar en el estómago, es decir en un entorno donde existe un volumen relativamente grande de líquido que puede disolver las partículas del fármaco. En toda la bibliografía de la técnica anterior, los ensayos de disolución de mezclas ordenadas se han conducido con un gran volumen de agua, típicamente 1 litro. La posibilidad de utilizar mezclas ordenadas para administración sublingual, donde el volumen de líquido disponible como disolvente se limita a unos pocos mililitros, no se ha considerado hasta ahora como un enfoque factible. Por consiguiente, resultó inesperado que la presente forma de una preparación y vía de administración en forma de dosificación sólida proporcione resultados positivos y útiles. En una mezcla ordenada de este tipo, el fentanil o la sal del mismo tiene preferiblemente un tamaño medio de partícula inferior a 10 µm. Este tamaño se determina expresado en peso, tal como se obtiene directamente mediante, v.g., análisis por tamizado en seco, como es conocido por los expertos en la técnica.

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Con preferencia, se añade adicionalmente un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión a las partículas de vehículo de acuerdo con la invención. El agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión es eficaz para hacer que el fentanil se adhiera a la mucosa oral y puede poseer adicionalmente propiedades de hinchamiento y expansión en contacto con el agua y hacer así que la tableta o las partículas de vehículo se desintegren cuando se mojan con la saliva. El agente promotor de bio/mucoadhesión tiene que estar presente entonces en la superficie de las partículas de vehículo, pero puede estar presente también opcionalmente en el interior de estas partículas, como se describe más adelante. La expresión “mucoadhesión” tiene por objeto designar una adhesión a membranas mucosas que están cubiertas por moco, tales como las existentes en la cavidad oral, mientras que la expresión “bioadhesión” tiene por objeto designar una adhesión a superficies biológicas de un modo más general, con inclusión de membranas mucosas que no están cubiertas por moco. Estas expresiones se solapan generalmente como definiciones, y pueden utilizarse usualmente de modo intercambiable, aunque la expresión “bioadhesivo” tiene un alcance algo más amplio. En la presente 3

ES 2 207 295 T3 memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las dos expresiones sirven para el mismo propósito en lo que respecta a los objetos de la invención, y esto se ha expresado por el uso del término común “bio/mucoadhesión”. 5

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Convenientemente, las partículas de vehículo contienen desde 0,1 hasta 25 por ciento en peso de compuesto promotor de bio/mucoadhesión, basado en la composición total. En la práctica, se ha encontrado que contenidos inferiores a 1 por ciento en peso proporcionan un efecto bio/mucoadhesivo insuficiente. El intervalo preferido de agente promotor de bio/mucoadhesión es de 1 a 15 por ciento en peso. Se prefiere que el agente promotor de bio/mucoadhesión sea una sustancia polímera, preferiblemente una sustancia con un peso molecular medio superior a 5.000 (valor medio ponderal). El nivel de hidratación de la interfase mucosaagente promotor de adhesión es importante en el desarrollo de las fuerzas bio/mucoadhesivas. Por esta razón, cuanto más rápido sea el hinchamiento del polímero, tanto más rápida es la iniciación de bio/mucoadhesión. La hidratación de los agentes bioadhesivos hace que los mismos sean útiles también como mejoradores de la absorción de acuerdo con la invención. Preferiblemente, el tamaño de partícula del vehículo es de 50 a 750 µm, más preferiblemente de 100 a 600 µm. Aunque pueden utilizarse tamaños de partícula que quedan fuera del intervalo indicado, se experimentan dificultades prácticas cuando se formulan preparaciones farmacéuticas a partir de partículas que tengan dichos tamaños. El vehículo utilizado puede comprender cualquier sustancia que sea farmacéuticamente aceptable, sea altamente soluble en agua, y pueda formularse en partículas adecuadas para incorporar un agente promotor de bio/mucoadhesión. Varias sustancias de este tipo son conocidas por las personas expertas en esta técnica. Como ejemplos adecuados pueden mencionarse carbohidratos, tales como azúcar común, manitol y lactosa, o sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro de sodio o fosfato de calcio. De acuerdo con un aspecto de la invención particularmente preferido, el vehículo comprende también un agente promotor de la fragmentación. Por un agente promotor de la fragmentación se designa un material quebradizo que se tritura o rompe fácilmente cuando una composición farmacéutica de la que forma parte el mismo se compacta en tabletas. Si se incorpora también un agente promotor de bio/mucoadhesión en el interior del vehículo al igual que se añade a la superficie del vehículo, pueden quedar expuestas entonces para hidratación superficies adicionales del agente promotor de bio/mucoadhesión. Este efecto es especialmente acusado cuando el agente promotor de bio/mucoadhesión sirve también como desintegrador. Se ha encontrado que manitol y lactosa son particularmente adecuados como agentes promotores de la fragmentación. La adición de un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable a la composición es también una peculiaridad preferida de la invención. El efecto humectante incrementado del agente tensioactivo mejora la hidratación de las partículas de vehículo, lo que da como resultado una iniciación más rápida de la bio/mucoadhesión. El agente tensioactivo debería encontrarse en una forma dispersada finamente y mezclado íntimamente con el fentanil. La cantidad de agente tensioactivo debería ser de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, y más preferiblemente desde 0,5 a 3 por ciento en peso.

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Como ejemplos de agentes tensioactivos adecuados se pueden mencionar lauril-sulfato de sodio, polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de éstos. 45

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Una diversidad de polímeros conocidos en la técnica pueden utilizarse como agentes promotores de bio/mucoadhesión. Además de su naturaleza polímera, es importante su capacidad de hinchamiento. Por otra parte, es importante también que los mismos sean sustancialmente insolubles en agua. Su factor de hinchamiento en volumen cuando se ponen en contacto con agua o saliva debería ser preferiblemente al menos 10, si bien es más preferido un factor al menos 20. Ejemplos de tales agentes promotores de bio/mucoadhesión incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), hidroxietil-celulosa (HEC), hidroxipropil-celulosa (HPC), metil-celulosa, etil-hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa y sodio-carboximetil-celulosa (NaCMC); derivados de almidón tales como almidón moderadamente reticulado; polímeros acrílicos tales como carbomer y sus derivados (Polycarbophyl, Carbopol®, etc.); poli(óxido de etileno) (PEO); quitosano (poli-(D-glucosamina)); polímeros naturales tales como gelatina, alginato de sodio y pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma guar; poli-co-(metilviniléter/anhídrido maleico); celulosa microcristalina (Avicel®); y croscarmelosa. Pueden utilizarse también combinaciones de dos o más polímeros bio/mucoadhesivos. De un modo más general, puede utilizarse satisfactoriamente para su incorporación en el vehículo cualquier agente fisiológicamente aceptable que exhiba características bio/mucoadhesivas. La bio/mucoadhesividad puede determinarse in vitro, v.g., de acuerdo con G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989.

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Algunas fuentes comerciales adecuadas para polímeros bio/mucoadhesivos representativos incluyen: Copolímero acrílico Carbopol® - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, EE.UU.; 65

HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, EE.UU.; NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE, EE.UU.; 4

ES 2 207 295 T3 HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, EE.UU.; NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE, EE.UU.; 5

PEO - Aldrich Chemicals, EE.UU.; Alginato de sodio - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, EE.UU.; Pectina - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, EE.UU.;

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Ac-Di-Sol® (goma de celulosa modificada con alta susceptibilidad de hinchamiento) - FMC Corp., EE.UU.; Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francia; 15

Satiaxane - Sanofi BioIndustries, París, Francia; Gantrez® - ISP, Milán, Italia; Quitosano - Sigma, St Louis, MS, EE.UU.

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Dependiendo del tipo y la proporción del agente promotor de bio/mucoadhesión utilizado, pueden modificarse la tasa y la intensidad de bio/mucoadhesión. De acuerdo con uno de los aspectos preferidos de la invención, se prefieren sustancias con capacidad de hinchamiento alta y rápida. 25

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A fin de que la composición farmacéutica de la invención funcione adecuadamente cuando se añade a la misma un agente promotor de bio/mucoadhesión, este agente tiene que posicionarse en las superficies de las partículas de vehículo. El agente promotor de bio/mucoadhesión puede añadirse a las partículas de vehículo de varias maneras. En una realización preferida de la invención, se mezcla una calidad de partículas finas del agente promotor de bio/mucoadhesión con el vehículo de grano grueso durante un tiempo suficiente para producir una mezcla ordenada, en la cual las partículas más finas se encuentran como partículas primarias discretas adheridas a las superficies de las partículas de vehículo. De este modo, el agente promotor de bio/mucoadhesión se mezcla en la misma cantidad que el compuesto activo descrito en la Patente Europea Nº. 0 324 725. En otra realización adicional de la invención, el agente promotor de bio/mucoadhesión puede, además de su orientación periférica en las superficies de las partículas de vehículo, incorporarse también en el interior de las partículas de vehículo de diversas maneras. Por ejemplo, el vehículo dispersado finamente puede granularse junto con bio/mucoadhesivo dispersado finamente en un líquido que no disuelve el bio/mucoadhesivo o hacer que el mismo se hinche. En este caso, los constituyentes secos se mezclan primeramente, y la mezcla resultante se moja luego con un líquido no disolvente/no causante de hinchamiento, tal como etanol absoluto. La masa resultante se granula, por ejemplo forzándola a través de un filtro. La misma se seca luego y se muele finamente. Alternativamente, la masa húmeda puede secarse y granularse después. Otra vía de producción de las partículas de vehículo de acuerdo con la invención es por disolución del agente vehículo en un disolvente que no disolverá el agente promotor de bio/mucoadhesión o hará que el mismo se hinche, seguido por la adición del agente promotor de bio/mucoadhesión a la solución, evaporación del disolvente, y granulación del residuo. Otros métodos son imaginables también por las personas expertas en esta técnica. Con indiferencia del método aplicado, una fracción de tamaño de grano adecuada del agente vehículo que contiene el agente promotor de bio/mucoadhesión se prepara en una etapa final, v.g. haciendo pasar las mixturas constituidas por partículas a través de una malla o tamiz de una granulometría apropiada, por ejemplo una granulometría U.S. de 35 a 170. El agente promotor de bio/mucoadhesión tiene preferiblemente un tamaño de partícula comprendido entre 1 y 100 µm. Cuando las partículas de este agente deben mezclarse con las partículas de vehículo para formar una mezcla ordenada, su tamaño se encuentra dentro de la parte inferior de intervalo de tamaños, y convenientemente su tamaño es entonces inferior a 10 µm. Cuando el agente promotor de bio/mucoadhesión debe incorporarse en las partículas de vehículo, su tamaño de partícula puede encontrarse dentro de la parte superior del intervalo de tamaños.

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La invención está dirigida particularmente a la administración de fentanil y sus sales farmacológicamente aceptables, tales como el citrato o maleato, que no son fácilmente solubles en agua. Las partículas de fentanil o sales del mismo tendrán convenientemente un tamaño máximo de partícula de aproximadamente 24 µm, pero preferiblemente no serán mayores que aproximadamente 10 µm. Se hace que el fentanil se adhiera a las partículas de vehículo por mezcla en seco de los ingredientes durante un periodo de tiempo de duración suficiente. Este periodo de tiempo puede variar de acuerdo con el equipo de mezcla utilizado. Una persona experta en la técnica no tendrá dificultad alguna en determinar por experimentación un tiempo de mezcla adecuado para una combinación dada de sustancia activa, agente promotor de bio/mucoadhesión, y vehículo, utilizando un equipo de mezcla particular. Otro aspecto preferido de la invención comprende la incorporación de un agente desintegrador en la composición de la invención. Un agente de este tipo acelerará la dispersión de las partículas de vehículo. Ejemplos de agentes desintegradores de acuerdo con la invención incluyen polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil-almidón, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa y mezclas de éstos. Un contenido preferido de agente desintegrador 5

ES 2 207 295 T3 es de 1% a 10% de la composición. Como se puede ver, las definiciones del agente desintegrador y el agente promotor de bio/mucoadhesión se solapan más o menos, y puede preferirse que ambas funciones sean desempeñadas por la misma sustancia. Sin embargo, es importante indicar que estas dos categorías de excipientes no son equivalentes, y existen desintegradores que funcionan eficazmente que no poseen propiedades bio/mucoadhesivas, y viceversa. 5

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Las mezclas ordenadas preparadas de acuerdo con la presente invención se pueden incorporar en diversas clases de preparaciones farmacéuticas destinadas a administración sublingual. Con indiferencia de la forma dada a la preparación, es importante que la preparación esté esencialmente anhidra, dado que su carácter promotor de bio/mucoadhesión es resultado de su hidratación prácticamente instantánea cuando se pone en contacto con agua o saliva. La hidratación prematura reduciría drásticamente las propiedades promotoras de mucoadhesión y daría como resultado una disolución prematura de la sustancia activa. Una composición farmacéutica para la ruta de administración preferida sublingual puede obtenerse por combinación de la mezcla ordenada mencionada anteriormente con aditivos y excipientes farmacéuticos convencionales utilizados en la técnica de las preparaciones sublinguales. Métodos de formulación apropiados son bien conocidos por las personas expertas en la técnica; véase, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volumen 1, 2ª edición, Lieberman H.A. et al.; Compiladores; Marcel Dekker, Nueva York y Basilea 1989, p. 354-356, y la bibliografía citada en dicho lugar. Aditivos adecuados comprenden agentes vehículo, conservantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, desintegradores, saborizantes, y colorantes adicionales.

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Así pues, la invención proporciona una forma de dosificación que es fácil y económica de fabricar, permite una liberación rápida de la sustancia activa, y promueve la absorción de fentanil a través de la mucosa oral. Se proporciona el uso de una dosis baja de fentanil, soportando una duración breve de acción en tanto que permite un protocolo de dosificación repetida para pacientes que se encuentran en necesidad de tratamiento de dolor recurrente agudo o de ruptura. La invención se ilustrará a continuación con mayor detalle haciendo referencia a ejemplos que muestran realizaciones preferidas.

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Ejemplo 1 Preparación de una tableta de desintegración rápida con propiedades promotoras de bio/mucoadhesión

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Se fabricó un lote de 1000 tabletas a partir de las composiciones siguientes: se mezclaron 81,5 g de manitol y 2,0 g de Ac-Di-Sol® (agente desintegrador y promotor de bio/mucoadhesión) con aproximadamente 170 ml de etanol absoluto. La mezcla secada se hizo pasar a través de un tamiz metálico de 1 mm de abertura de malla y la fracción resultante, que tenía un tamaño de partícula de aproximadamente 250 a 450 micrómetros, se mezcló con 500 mg de fentanil micronizado y con 1,0 g de lauril-sulfato de sodio finamente molido (agente tensioactivo) durante un periodo de 50 horas. La mixtura resultante se mezcló con 5,0 g de Avicel® Ph101 y 10,0 g de alginato de sodio (agente promotor de bio/mucoadhesión y desintegrador) durante un periodo de 60 minutos. La mixtura resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de 200 MPa, teniendo cada tableta un peso de 100 mg y conteniendo 0,5 mg de fentanil. La tasa de disolución de las tabletas así producidas se investigó de acuerdo con USPXXIII (método de la paleta) a dos velocidades de agitación diferentes, 25 y 100 rpm. Ejemplo 2 Preparación de una tableta de desintegración rápida con propiedades promotoras de bio/mucoadhesión

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Se fabricó un lote de 1000 tabletas a partir de la composición siguiente: 91,0 g de manitol (calidad granular de un tamaño de partícula de 250 a 450 µm) y 1,0 g de lauril-sulfato de sodio y 500 mg de fentanil micronizado se mezclaron en un mezclador en V durante un periodo de 24 horas. Después de ello, se añadieron 5,0 g de Avicel® PH101 y 2,0 g de Ac-Di-Sol® (utilizado en este caso a la vez como des-integrador y como agente promotor de bio/mucoadhesión) durante 12 horas adicionales. Finalmente, se añadieron 0,5 g de estearato de magnesio durante 2 minutos. La masa de tabletas resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de 130 MPa, conteniendo cada tableta 0,5 mg de fentanil. El tiempo de desintegración se ensayó con el uso del aparato descrito en Ph.Eur. (última edición).

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Se encontró que el tiempo de desintegración era menor que 15 segundos.

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Para comparación, se fabricaron también tabletas convencionales que se disolvían rápidamente. Se mezcló en seco manitol seco que tenía un tamaño de partícula de 250-450 micrómetros con fentanil micronizado sin adición ulterior alguna de excipientes. El tiempo de mezcla fue 50 horas. La mixtura resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de 200 MPa, conteniendo cada tableta 0,5 mg de fentanil.

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ES 2 207 295 T3 Los resultados de esta investigación demostraron que la mezcla ordenada con propiedades bio/mucoadhesivas de acuerdo con la invención (Ejemplo 1) tiene una velocidad de disolución igual a la de una formulación de tabletas convencional que se disuelve rápidamente. La tableta entera se disolvió en 2 minutos. Adicionalmente, la desintegración rápida encontrada para las tabletas de Ejemplo 2 era igual a o mejor que la encontrada para las tabletas convencionales. 5

Ejemplo 3 Evaluación de la absorción en administración sublingual 10

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A un paciente que sufría dolor de ruptura debido a cáncer se administraron 400 µg de fentanil como una tableta sublingual formulada como se describe en el Ejemplo 1. Se observó la concentración en plasma de fentanil durante un tiempo de 240 minutos después de la administración, y los resultados se muestran en la figura que se acompaña. Se verá que la absorción de fentanil fue rápida, alcanzándose el valor máximo ya al cabo de 5 minutos. Esto demuestra que una preparación sublingual de acuerdo con la invención proporciona una absorción rápida del agente activo, aun cuando esté disponible un volumen muy pequeño de líquido para disolución en esta vía de administración. Ejemplo 4 Evaluación de las propiedades bio/mucoadhesivas

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Para evaluación in vitro de las propiedades bio/mucoadhesivas de la formulación de acuerdo con la presente invención, se utilizó un método que permitía evaluación de las propiedades promotoras de bio/mucoadhesión directamente sobre las formas de dosificación acabadas (Sala, G. E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). La evaluación se basó en medidas del flujo de agua requerido para eliminar la sustancia activa de una membrana intestinal de conejo. Se colocó horizontalmente una tira de mucosa de conejo en una cámara adecuada controlada en temperatura, ajustada a 37ºC. El tejido se lavó primeramente con volúmenes predeterminados de agua mediante una bomba peristáltica. Se dispusieron luego composiciones precomprimidas de acuerdo con el Ejemplo 1 (5-15 mg) sobre el tejido y se dejó que permanecieran en dicha posición durante 2 minutos para asegurar una disolución apropiada. Después de esto siguió una elución con agua alimentada por una bomba peristáltica durante 10 minutos. Se recogió el fentanil separado por lavado, y se determinó su cantidad por radioinmunoensayo (RIA) a fin de establecer el porcentaje de fentanil eliminado. Se realizaron ensayos subsiguientes utilizando caudales de elución crecientes. Los resultados se muestran en la Tabla 1; se indican los porcentajes de eliminación a caudal alto para: A la mezcla bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invención (Ejemplo 1; B la mezcla bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invención (Ejemplo 2); C una mezcla convencional para disolución rápida que no contenía agente promotor de bio/mucoadhesión alguno. TABLA 2

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Caudal

% de fentanil eliminado

(ml/min) > 15

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B < 50

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C > 95

ES 2 207 295 T3 REIVINDICACIONES

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1. Una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor agudo por administración sublingual, que comprende una mezcla ordenada anhidra de micropartículas de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adherida a las superficies de las partículas de vehículo, siendo dichas partículas de vehículo mayores que dichas micropartículas de fentanil y siendo solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión adherido principalmente a las superficies de dichas partículas de vehículo. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende desde 0,05 a 20 por ciento en peso de fentanil. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende desde 0,05 a 5 por ciento en peso de fentanil, más preferiblemente desde 0,1 a 1 por ciento en peso.

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4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la cual las partículas de fentanil tienen un diámetro medio basado en peso inferior a 10 µm. 5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la cual el diámetro medio de tamiz de las partículas de vehículo es menor que 750 µm, más preferiblemente de 100 a 600 µm.

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6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la cual el vehículo comprende un material quebradizo que se fragmentará fácilmente cuando se comprime. 25

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7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual las partículas de vehículo contienen de 0,1 a 25 por ciento en peso del agente promotor de bio/mucoadhesión, más preferentemente de 1 a 15 por ciento en peso, basado en la composición total. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual el agente promotor de bio/mucoadhesión se selecciona del grupo constituido por polímeros acrílicos, derivados de celulosa, polímeros naturales que tienen propiedades mucoadhesivas, y mezclas de los mismos. 9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual el agente promotor de bio/mucoadhesión se selecciona del grupo constituido por derivados de celulosa y que comprende hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietilcelu-losa, hidroxipropil-celulosa, sodio-carboximetil-celulosa, metil-celulosa, etil-hidroxietil-celulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina y goma de celulosa modificada; croscarmelosa; almidón modificado; polímeros acrílicos que comprenden carbomer y sus derivados; poli(óxido de etileno); quitosano; gelatina; alginato de sodio; pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma guar; poli-co-(metilviniléter-anhídrido maleico); y mezclas de los mismos. 10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende adicionalmente un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable en una forma finamente dispersada y mezclado íntimamente con el fentanil. 11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la cual el agente tensioactivo está presente en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, más preferiblemente 0,5 a 3 por ciento en peso.

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12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11, en la cual el agente tensioactivo se selecciona del grupo constituido por lauril-sulfato de sodio, polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de los mismos. 50

13. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la cual las partículas de vehículo comprenden un carbohidrato soluble en agua farmacéuticamente aceptable y/o una sal inorgánica. 14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la cual las partículas de vehículo comprenden uno o más de los materiales manitol, lactosa, fosfato de calcio y azúcar común.

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15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la cual las partículas de vehículo contienen al menos un agente farmacéutico desintegrador que promueve la dispersión de las micropartículas de fentanil en la mucosa sublingual. 16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la cual el agente desintegrador se selecciona del grupo constituido por polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil-almidón, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de los mismos. 17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, en la cual el agente desintegrador está presente en una cantidad de 1 a 10 por ciento en peso de la composición.

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18. El uso de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de micropartículas para la preparación de una composición farmacéutica anhidra para el tratamiento del dolor agudo por administración sublingual, en donde las micropartículas están adheridas a las superficies de partículas de vehículo que son mayores que dichas micropartículas y son solubles en agua, y un agente promotor de bio/mucoadhesión y/o mucoadhesión está adherido principalmente a las superficies de dichas partículas de vehículo.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 9

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