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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 235 188

51 Int. Cl. : A61B 18/02

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ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 96920456 .9

86 Fecha de presentación: 21.05.1996

87 Número de publicación de la solicitud: 0835078

87 Fecha de publicación de la solicitud: 15.04.1998

54 Título: Uso de líquidos químicos fluorados para la fabricación de medicamentos para el tratamiento por ex

tirpación criogénica. 30 Prioridad: 07.06.1995 US 487386

73 Titular/es: Temple University of the Commonwealth

System of Higher Education Broad Street and Montgomery Avenue Philadelphia, Pennsylvania 19122, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.07.2005

72 Inventor/es: Stern, Robert, G.;

Shaffer, Thomas, H. y Wolfson, Marla, R.

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

ES 2 235 188 T3

01.07.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 235 188 T3 DESCRIPCIÓN Uso de líquidos químicos fluorados para la fabricación de medicamentos para el tratamiento por extirpación criogénica. 5

Campo del invento Este invento se refiere a usos de productos químicos líquidos fluorados para la fabricación de medicamentos con el fin de realizar criocirugía en y alrededor de lesiones biológicas, quistes, órganos y tejido. 10

Antecedentes del invento

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La criocirugía es la destrucción in situ de tejidos vivos por medio de la aplicación de bajas temperaturas, y se ha usado extensamente en los seres humanos para una amplia variedad de enfermedades malignas y trastornos inflamatorios. La bibliografía médica incluye, sin carácter limitativo, los siguientes tumores y condiciones que se han tratado por criocirugía: carcinoma de piel, melanoma, tumores orbitales (retinoblastoma, célula escamosa, melanoma), carcinoma oral, carcinoma faríngeo, carcinoma laríngeo, carcinoma traqueobronquial, carcinoma de pulmón, carcinoma esofagial, carcinoma hepático, carcinomas de útero, de vulva, de vagina, de recto, de ano, de próstata, de vejiga urinaria, de pene, de mama y de senos maxilares, tumores malignos de huesos, tumores de espina y tumores del cerebro.

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La mayor parte de la criocirugía se realiza usando una criosonda o tubo hueco dentro del que circula un agente criogénico (por ejemplo, nitrógeno líquido) en una disposición de circuito cerrado. La sonda se inserta en el tumor y el agente criogénico hace que se produzca una congelación circunferencial alrededor de la sonda, que incorpora un volumen determinado de tejido congelado. Esto crea una “bola de hielo” que se forma hasta un cierto tamaño, dependiendo del tiempo total de aplicación y de los gradientes térmicos locales. Estos gradientes dependen en gran parte de la circulación local de sangre, de la vascularidad, de las estructuras adyacentes, y de otros factores. Tradicionalmente, la congelación se realizaba a través de la visualización directa de los tumores por medio de una solución quirúrgica o endoscópica con monitorización de temperaturas mediante termopares instalados en el tumor. Esto producía unos resultados menores que los óptimos, debido a una toma de muestras inadecuada con los termopares y a la incapacidad de ver los márgenes profundos de un tumor. Usando esta tecnología, era casi imposible determinar cuándo y si un tumor se había congelado por completo. A principios de la década de los 80, se descubrió que la formación de imágenes por ultrasonidos (en adelante US) en tiempo real podía diferenciar el tejido congelado del tejido normal, y en muchos casos, podía diferenciar el tumor del tejido normal. Subsiguientemente se averiguó que otras modalidades médicas de formación de imágenes incluyendo la tomografía computada (en adelante CT) y la formación de imágenes por resonancia magnética (en adelante MRI) pueden distinguir también el tejido congelado del tejido normal. De ese modo, mediante la combinación de modalidades de formación de imágenes con nuevos aparatos crioquirúrgicos, era posible ahora dirigir con precisión las criosondas a los tumores y situarlas apropiadamente para asegurar la destrucción completa del tumor.

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Adicionalmente, se ha demostrado que estas modalidades de formación de imágenes pueden vigilar con precisión el proceso de congelación, identificando el margen real de congelación a medida que pasa al tejido normal. En la actualidad, se usa la monitorización por ultrasonidos en tiempo real en la criocirugía del cáncer de próstata, tumores espinales, tumores hepáticos y tumores del cerebro con excelentes resultados preliminares. 45

Ejemplos de técnicas crioquirúrgicas que emplean monitorización por ultrasonidos se describen en los artículos siguientes: 50

Onik, Gary y colaboradores, “Monitorización sonográfica de criocirugía hepática en un modelo experimental con animales”, AJR, Volumen 144, páginas 1043-1047 (mayo 1985). Onik, Gary y colaboradores, “Características ultrasónicas de hígado congelado”, Criobiología, Volumen 21, páginas 321-328 (1984).

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Doctores Onik, Gary, y colaboradores, “Criocirugía hepática guiada por ultrasonidos en el tratamiento de carcinoma de colon metastásico”, Cáncer, Volumen 67, Nº 4, páginas 901-907 (15 de febrero de 1991). Doctores Onik, Gary, y colaboradores, “Criocirugía transperineal percutánea de próstata usando un modelo animal con guiado transrectal por ultrasonidos”, Urología, Volumen 37, Nº 3, páginas 277-281 (marzo 1991).

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Doctores Onik, Gary, y colaboradores, “Características ultrasónicas de próstata congelada”, Radiología, Volumen 168, Nº 3, páginas 629-631 (septiembre 1988). 65

Onik, Gary, M.D, y colaboradores, “ Criocirugía transperineal de próstata bajo guiado transrectal por ultrasonidos”, Seminarios en radiología de intervenciones, Volumen 6, Nº 2, páginas 90-96 (junio 1989). Gilbert, J.C. , y colaboradores, “Monitorización ultrasónica en tiempo real de criocirugía hepática” Criobiología, Volumen 22, páginas 319-330 (1985). 2

ES 2 235 188 T3 Doctores Ravikumar, Thanjavur S., y colaboradores, “Criocirugía hepática con monitorización intraoperativa por ultrasonidos para carcinoma metastásico de colon”, Arch Surg., Volumen 122, páginas 403-409 (abril 1987). 5

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El documento US-A-3 889 680 describe un instrumento crioquirúrgico que se enfría con un producto químico líquido fluorado. El instrumento está construido de tal manera que una pequeña cantidad del producto químico líquido fluorado exuda a través del instrumento y, en la forma de una película entre el instrumento y el tejido a tratar, impide que el tejido se pegue al instrumento. En criocirugía persisten varios problemas técnicos significativos. Uno de ellos es la incapacidad para controlar gradientes térmicos locales en la superficie de congelación. La principal contribución fisiológica sigue siendo el flujo local de sangre, incluyendo la vascularidad relativa del órgano y tumor objetivos. Estos factores locales limitan el volumen de congelación que puede ocurrir con una criosonda determinada, y también son responsables de fallos de tratamiento cuando las células del tumor son adyacentes a fuentes intensas de calor tales como grandes vasos sanguíneos. Adicionalmente, la incapacidad para controlar los gradientes térmicos locales crea dificultades en la protección de las estructuras adyacentes contra daños térmicos, necesitándose a menudo una solución de cirugía abierta para aislar los órganos normales del proceso de congelación. Este es el caso frecuentemente cuando se realiza criocirugía hepática. Además, la incapacidad general de controlar con precisión las zonas que se congelan mediante la criosonda limita la aplicación de la criocirugía a ciertos procedimientos en los que esta carencia de control no resulta problemática. Otro problema técnico que se plantea en la criocirugía es la limitación de algunas modalidades de formación de imágenes con respecto a ciertos órganos. Por ejemplo, en el pulmón, no se pueden usar ultrasonidos para visualizar tumores profundos de pulmón en la superficie pleural, porque el sonido emitido por el equipo de ultrasonido reflejará el aire en el pulmón. En órganos o estructuras poco profundos con cavidades centrales, tales como la vejiga o el útero, es necesario distender estos lúmenes para visualizar mejor la amplitud de las anormalidades cuando se utilicen CT, MRI o ultrasonidos. Muchos tumores se identifican a grados variables mediante cada modalidad de formación de imágenes, de tal manera que algunos tipos de tumor se evalúan mejor en su totalidad por un método particular, y todavía los componentes del tumor o de tumores metastásicos se pueden ver realmente mejor en un individuo determinado usando una modalidad diferente. Por tanto, existe una necesidad considerable de maximizar la sensibilidad de la formación de imágenes para lograr una ablación quirúrgica total y eficaz de los tumores.

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En consecuencia, existe una necesidad de métodos perfeccionados de controlar y aumentar la eficacia del proceso de congelación durante la cirugía criogénica, y para mejorar la visualización en tiempo real del procedimiento crioquirúrgico. El presente invento satisface estas necesidades. 35

Sumario del invento El presente invento se define en las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, a la que ahora se hace referencia.

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El invento descrito en la presente memoria emplea un producto químico líquido fluorado para ampliar las posibilidades de los procedimientos quirúrgicos que implican tratamiento de lesiones. El producto químico líquido fluorado se puede introducir o inyectar en y/o alrededor del sitio lesionado antes de aplicar al sitio una criosonda. En un procedimiento descrito en la presente memoria, el producto químico líquido fluorado actúa como un agente de contraste para aumentar la formación de imágenes médicas en tiempo real de la zona lesionada, y modifica el entorno en y alrededor de la zona lesionada. En otro procedimiento descrito en la presente memoria, los productos químicos líquidos fluorados amplían las posibilidades de los procedimientos quirúrgicos mediante un control de la forma y tamaño de las bolas de hielo formadas durante los procedimientos quirúrgicos. En este procedimiento, los productos químicos líquidos fluorados que tienen conductividades térmicas relativamente altas y puntos de congelación relativamente bajos, se introducen en, dentro y/o alrededor del sitio objetivo. Debido a sus propiedades térmicas, estos líquidos aumentan la congelación de la zona objetivo y/o promueven conducción térmica para congelar zonas mayores. Para aumentar el efecto, opcionalmente se pueden enfriar estos productos químicos líquidos fluorados de alta conductividad térmica y/o bajo punto de congelación.

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Todavía en otro procedimiento descrito en la presente memoria, los productos químicos líquidos fluorados amplían las posibilidades de los procedimientos quirúrgicos mediante la protección de las estructuras sensibles al frío que están al lado de los lugares donde se están realizando los procedimientos quirúrgicos. En este procedimiento, los productos químicos líquidos fluorados que tienen conductividades térmicas relativamente bajas se introducen, bien entre la zona objetivo y la estructura sensible al frío que se va a proteger, o bien directamente en la estructura sensible al frío que se va a proteger. Debido a sus propiedades térmicas, estos líquidos actúan como un blindaje contra los efectos de congelación de los procedimientos crioquirúrgicos. Para añadir protección, opcionalmente se pueden calentar estos productos químicos líquidos fluorados de baja conductividad térmica. Todavía en otro procedimiento descrito en la presente memoria, se pueden emplear las propiedades fluidas de los productos químicos líquidos fluorados para cambiar el tamaño y/o la forma de una zona lesionada, aumentando de ese modo la eficacia del tratamiento criogénico. 3

ES 2 235 188 T3 En otro procedimiento descrito en la presente memoria, se trata criogénicamente una lesión de pulmón llenando la zona lesionada con producto químico líquido fluorado antes del tratamiento y durante el mismo. Además de los usos anteriormente mencionados del producto químico líquido fluorado, este líquido se emplea, en este procedimiento, para ventilar el pulmón. 5

En otro procedimiento descrito en la presente memoria, una efusión o quiste pleural se drenan de cualesquiera de sus contenidos y se sustituyen por producto químico líquido fluorado, antes de y/o durante el tratamiento criogénico de estas lesiones. 10

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En otros procedimientos descritos en la presente memoria, las lesiones arteriales y de conductos, los tumores vasculares y las lesiones en órganos estructurales huecos se tratan criogénicamente mediante la inyección o el llenado del sitio lesionado con producto químico líquido fluorado, antes de aplicar al mismo una criosonda. Se describe también un procedimiento que no emplea criosonda en el que el producto químico líquido fluorado se enfría hasta una temperatura inferior al punto de congelación del tejido biológico. Luego, el líquido enfriado se descarga a y/o alrededor de la lesión de quiste para producir la ablación. Un tipo preferido de producto químico líquido fluorado para uso en el invento es el perfluoruro de carbono líquido, al que de aquí en adelante se hará referencia como “PFC líquido”. Los PFC líquidos se obtienen de los compuestos orgánicos comunes mediante la sustitución de todos los átomos de hidrógeno ligados al carbono por átomos de flúor. Los PFC líquidos son relativamente inertes, no biotransformables, no tóxicos, química y térmicamente estables, y esencialmente insolubles en agua. Son más densos que el agua y el tejido blando, y tienen baja viscosidad. Tienen también bajas velocidades sónicas y una gran afinidad para los gases. Además, estos líquidos resultan especialmente adecuados para usar en el pulmón, debido a sus características fisiológicas tales como: baja tensión superficial (es decir, aproximadamente un 75% menos que el H2 O); alta solubilidad para el oxígeno (es decir, aproximadamente 16 veces mayor que la del suero fisiológico); alta solubilidad para el dióxido de carbono (es decir, alrededor de 3 veces mayor que la del suero fisiológico); y relativamente inertes desde el punto de vista biológico. Entre los ejemplos de PFC líquidos se incluyen: RimarTM 101 (conocido genéricamente como FC-75) y RM-82, fabricados por Miteni Corp., Milán, Italia (representada en EE.UU. por Mercantile Development Inc., Bridgetown, CT); Caroxin-D (C10 F22 O2 ) y Caroxin-F (C9 F2 O), fabricados por Allied Chemical Corp., Morristown, NJ; FX-80 (C8 F11 O), y FC-72, FC-75, FC-80 y FC-82, fabricados por 3M Company, St. Paul, MN; APF-125 (perfluorodimetil ciclohexano), APF- 215 (perfluoro n-butildecalin) fabricado por Air Products; y perfluorodecalin, fabricado por Green Cross Corp., Japón. Tal como se usa en la presente memoria, las lesiones incluyen quistes, efusiones, tumores (vasculares y avasculares) y lesiones análogas. Adicionalmente, cuando se describa la descarga de un producto químico líquido fluorado a una lesión, se entenderá que incluye la descarga a o en la proximidad de la lesión. Breve descripción de los dibujos

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Con el fin de ilustrar el invento, los dibujos de esta memoria descriptiva consisten en: La Figura 1A, que ilustra un pulmón izquierdo con una lesión localizada en el mismo; La Figura 1B, que ilustra una parte del pulmón izquierdo llena de un producto químico líquido fluorado;

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La Figura 1C, que muestra la cirugía criogénica de la lesión en el pulmón; La Figura 1D, que muestra la generación de una bola de hielo para extirpar la lesión en el pulmón; 50

La Figura 2A, que ilustra un pulmón izquierdo con una efusión pleural; La Figura 2B, que muestra la infusión de producto químico líquido fluorado; La Figura 2C, que ilustra la inserción de las sondas criogénicas para producir la ablación de la efusión pleural;

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La Figura 3, que ilustra un procedimiento criogénico realizado en una lesión renal; La Figura 4, que muestra la cirugía criogénica ampliada de un quiste hepático en el hígado; 60

La Figura 5, que ilustra la utilización de una nueva criosonda en el tratamiento del quiste hepático; La Figura 6, que es una vista a escala ampliada de la nueva criosonda mostrada en la figura 5;

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La Figura 7, que ilustra la aplicación de los métodos descritos en la presente memoria en un órgano hueco de conducto, tal como la vejiga urinaria, con una combinación de catéter, inyector de fluoruro de carbono y dispositivo de criosonda; La Figura 8, que muestra un procedimiento criogénico realizado en una arteria con ateroesclerosis; 4

ES 2 235 188 T3 La Figura 9, que ilustra un tumor localizado junto a un vaso sanguíneo grande; La Figura 10A, que muestra la colocación de un aplicador de producto químico líquido fluorado entre el tumor y el vaso sanguíneo grande; 5

La Figura 10B, que muestra la formación de un charco de fluroruro de carbono líquido para separar el tumor del vaso sanguíneo grande, y la inserción de la criosonda para conducir cirugía criogénica; 10

La Figura 11, que ilustra un procedimiento alternativo del procedimiento criogénico mostrado en las Figuras 10A y 10B que utiliza una nueva sonda criogénica; Las Figuras 12A y 12B, que ilustran los métodos descritos en la presente memoria para extirpar el revestimiento endometrial de un útero;

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La Figura 12C, que muestra una nueva criosonda para uso en el procedimiento de ablación endometrial ilustrado en las figuras 12A y 12B; La Figura 13, que representa esquemáticamente un aparato útil en la determinación de la conductividad térmica de los PFC líquidos; y

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La Figura 14, que ilustra un nuevo procedimiento sin criosonda para uso en el procedimiento de extirpación endometrial, en el que un producto químico líquido fluorado enfriado se descarga a la lesión del quiste. Descripción del invento 25

Aunque el invento se describirá en relación con un procedimiento determinado, se entenderá que está destinado a cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pudieran incluirse dentro del alcance del invento según se ha definido mediante las reivindicaciones incluidas como apéndice. 30

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Las Figuras 1A a 1D muestran un método perfeccionado para tratar criogénicamente una lesión de pulmón mediante el empleo de un producto químico líquido perfluorado. La Figura 1A muestra el camino pulmonar 10 que conduce al pulmón izquierdo 12. El camino pulmonar 10 incluye, por orden, la tráquea 14, el bronquio de tronco principal izquierdo 16 y el bronquio de lóbulo superior izquierdo 18, El pulmón 12, se ha ilustrado con una lesión parenquimal 20 en su lóbulo superior izquierdo 18. Hasta la fecha, la aplicación de la criocirugía al pulmón ha venido limitada por la incapacidad de usar ultrasonido en el pulmón lleno de aire, dado que las ondas ultrasonoras se reflejan en el aire. De acuerdo con ello, la incapacidad de monitorizar eficazmente el proceso quirúrgico no permite la ablación focal con máximo ahorro del pulmón normal. La Figura 1B muestra la primera etapa en el nuevo método criogénico. El lóbulo superior 22 del pulmón se llena con un PFC líquido 23. Una técnica de llenado, ilustrada en la Figura 1B, consiste en colocar un catéter 24 de globo en el bronquio lobar o segmental e inflar el globo, obstruyendo de ese modo el lúmen bronquial. El lóbulo 22 se llena luego con el PFC líquido a través del catéter 24. De ese modo, el PFC 23 queda atrapado efectivamente dentro del lóbulo 22 rodeando a la lesión 20. Se pueden utilizar otras técnicas de llenado e incluyen la entubación selectiva del bronquio de tronco principal 16 por ventilación de líquido a través de un tubo endotraqueal convencional, la inyección de PFC líquido a través de una punción directa del pulmón 12, y la instilación a través de una criosonda modificada que tiene un canal fijado interna o externamente que permite que se inyecte un fluido a través del mismo. Los procedimientos de ventilación de líquido se describen en las patentes de EE.UU. Números 5.158.536 y 5.335.650. Un ejemplo de una criosonda modificada, que podría utilizarse para llenar el pulmón, se ha ilustrado en la Figura 6 y se describe con detalle más adelante. El pulmón no implicado (es decir, el pulmón derecho), preferiblemente se ventila con oxígeno.

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Antes de proceder a la etapa siguiente, se anestesia el pulmón izquierdo 12 y se localiza la lesión 20 usando técnicas convencionales de fluoroscopia o de ultrasonidos, dependiendo de la localización de la lesión 20. Las lesiones periféricas se pueden localizar después de que se ha llenado el pulmón 12 con PFC líquido, mientras que las lesiones más profundas se podrían localizar después del llenado. Luego se coloca un tubo profiláctico de tórax en el mismo, y se introduce una aguja (no mostrada, preferiblemente del calibre 22) en la lesión 20, bien por vía percutánea o bien mediante una pequeña toracotomía, con la colocación subsiguiente de un hilo de guiado (no mostrado). Se sitúa en la lesión 20 una vaina (no mostrada) para acomodar una criosonda, usando una técnica radiológica coaxial tradicional. La vaina se puede modelar según la vaina Cordis usada para intercambios de catéter. De acuerdo con lo anterior, tendrá una cubierta externa de membrana para limitar las fugas del PFC líquido.

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La Figura 1C muestra la etapa siguiente en el nuevo método criogénico. Se inserta la criosonda 26 en la vaina y se traslada hacia abajo hasta la lesión 20 con la ayuda de una monitorización por ultrasonido mediante una sonda 28 de ultrasonido. Luego se hace circular nitrógeno líquido a través de la criosonda 26, causando de ese modo la congelación circunferencial alrededor de la criosonda 26.

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La Figura 1D muestra el desarrollo de la bola 30 de hielo en la zona circunferencial alrededor de la criosonda 26 tras la circulación del agente criogénico dentro de la criosonda 26. Se emplea la criosonda ultrasónica 28 para 5

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monitorizar la formación de la bola de hielo, con el fin de asegurar la congelación completa de la lesión 20. La lesión 20 experimenta ciclos repetidos de congelación/ deshielo según se ha determinado mediante estudios anteriores para la ablación de tumores con el máximo rendimiento. Como es bien conocido en la técnica, la bola 30 de hielo funciona de manera que oblitera la lesión 20. Una vez tratada la lesión 20, se drena el PFC líquido del lóbulo 22 a través del catéter 24 de globo, se desinfla el globo y se extraen del cuerpo del paciente el catéter 24, la vaina y la criosonda 26. Luego se cierra el tórax si el procedimiento se ha realizado intraoperativamente. Típicamente, el tubo de tórax se deja en posición para permitir el drenaje de cualquier hemotórax y/o de PFC líquido, puesto que la patología del proceso es la de una infartación hemorrágica. Después del procedimiento se lleva a cabo una monitorización radiográfica y bioquímica apropiadas.

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El PFC líquido 23 realiza una pluralidad de funciones en el procedimiento mostrado en las Figuras 1A a 1D. Es un hecho bien conocido que el sonido se transmite de forma óptima a través de los fluidos, y que de los pulmones llenos de fluido se forman bien imágenes por ultrasonido. De ese modo, una función del PFC líquido 23 es mejorar significativamente la imagen ultrasonora producida mediante el desplazamiento del aire dentro del pulmón con el PFC líquido 23. El PFC líquido es un conocido agente de contraste que mejora la formación de imágenes por ultrasonidos (véanse patentes de EE.UU. Números 4.073.879, 4.285.928, 4.865.836, 4.951.673 y 4.987.154). Otra función beneficiosa del PFC líquido es alterar el volumen total del pulmón, incluyendo el grado de distensión de lóbulo. Se puede emplear la amplitud de distensión para limitar físicamente la zona de congelación, puesto que esta zona está estrechamente correlacionada con un radio predeterminado de la criosonda 26. De ese modo, se puede controlar parcialmente el diámetro de la bola 30 de hielo por el grado de distensión de lóbulo. El volumen total del pulmón afectará también al flujo de sangre local, que tiene un efecto significativo en el proceso de congelación. Todavía otra función beneficiosa del PFC líquido es que reabsorbe los gases residuales. En un esquema alternativo de llenado en el que se hace circular continuamente el PFC líquido a través del lóbulo 22, el PFC líquido funciona también para ventilar el pulmón tratado durante el procedimiento. Mediante la ventilación del pulmón tratado, se puede suspender el movimiento respiratorio.

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Se puede emplear también el PFC líquido para alterar físicamente el entorno alrededor de la lesión objetivo. Mediante la selección de un PFC líquido que tenga una conductividad térmica y/o un punto de congelación específicos, se puede hacer que el entorno alrededor de la lesión objetivo sea más o menos conductor para fomentar el esparcimiento de la bola 30 de hielo. Si no hay PFC líquido en el lóbulo 22, o si el PFC líquido presente en el lóbulo 22 tiene la misma conductividad térmica que el aire en el que se desplaza, la bola 30 de hielo se desarrollará de la manera normal. Sin embargo, si el lóbulo 22 se llena con PFC líquido que tenga una conductividad térmica mayor que el aire que desplaza y/o un punto de congelación también mayor, el PFC líquido funcionará para fomentar la conducción térmica y por ello mejorar el proceso de congelación. Es decir, el PFC líquido, que preferiblemente se elige para que permanezca líquido en o por debajo del punto de congelación del tejido circundante, circula alrededor dando lugar a que el tejido se congele. Por tanto, la bola 30 de hielo que desarrolla es mayor que la distancia circunferencial normalmente esperada desde la criosonda 26. De ese modo, una superficie mayor se puede congelar o reducir significativamente en temperatura, lo que de otro modo no sería posible sin el uso del PFC líquido. Este procedimiento posibilita los procedimientos criogénicos en el pulmón, que hasta la fecha no se podían realizar con cualquier grado de control (por ejemplo, una lobectomía). Además, el PFC líquido con una elevada conductividad térmica y/o un bajo punto de congelación se puede instilar en el espacio pleural mientras se realiza este procedimiento para afectar a gradientes térmicos locales y para extender la congelación a grandes zonas superficiales rebajadas. Las Figuras 2A a 2C proporcionan una explicación más detallada de la forma en que se instila PFC líquido en el espacio pleural.

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Si se llena el lóbulo 22 con un PFC líquido que tenga una conductividad térmica baja, el PFC líquido inhibirá el esparcimiento dr la bola 30 de hielo, y de ese modo limitará físicamente la zona de congelación en el exterior de la zona deseada. Esto es ventajoso cuando el objetivo es congelar un pequeño tumor focal y ahorrar al máximo el tejido adyacente normal del pulmón.

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El PFC líquido se puede emplear también para alterar físicamente el entorno que rodea la lesión objetivo, mediante el control de la temperatura del PFC líquido. Por ejemplo, si se llena el lóbulo 22 con un PFC líquido extremadamente frío, la bola 30 de hielo se desarrolla más rápidamente y se esparce más hacia fuera de la criosonda 26. 55

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Alternativamente, un PFC líquido caliente tendrá el efecto contrario. El PFC líquido caliente protege también las estructuras sensibles al frío que sean adyacentes al procedimiento quirúrgico. Aunque en la técnica es conocido el procedimiento de colocar líquido caliente en y/o alrededor de órganos objetivo como un medio para proteger estructuras adyacentes sensibles al frío durante procedimientos criogénicos (específicamente, es conocido circular una solución de suero fisiológico caliente a través de un catéter uretral para proteger a la uretra contra daños térmicos), el uso del PFC líquido, hasta la fecha, no se ha descrito ni sugerido en la técnica. La conductividad térmica de diversos productos químicos líquidos fluorados se encuentra fácilmente a la disposición de los expertos en la técnica. Muchos de los PFC líquidos preferidos tienen conductividades térmicas que entran en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,65 y alrededor de 0,70 milivatios/cm/ºC. Por ejemplo, el APF100 (perfluorodimetilciclohexano) tiene una conductividad térmica de alrededor de 0,65 milivatios/cm/ºC, mientras que el Caroxin-D (C10 F22 O2 ) tiene una conductividad térmica de alrededor de 0,68 milivatios/cm/ºC. Por el contrario, el tejido biológico tiene una conductividad térmica menor, pero relativamente muy próxima a la del agua, que 6

ES 2 235 188 T3 es de aproximadamente 6,25 milivatios/cm/ºC. El aire tiene una conductividad térmica de alrededor de 0,25 milivatios/cm/ºC. 5

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Las propiedades térmicas de congelación de los PFC líquidos se encuentran generalmente comprendidas en dos grupos. El primer grupo lo constituyen los PFC líquidos que son propensos a congelarse durante un procedimiento criogénico. Estos PFC líquidos tienen un punto de congelación que es próximo o superior a las temperaturas generadas durante el procedimiento criogénico. Los PFC incluidos en este grupo son los preferidos en un procedimiento quirúrgico criogénico en el que es deseable congelar el PFC líquido con el fin de producir la ablación de la lesión. Un PFC adecuado que entra en este grupo es el APF-140 (perfluorodecalín) que se congela aproximadamente a 0ºC. Otro PFC adecuado e el perfluorooctilbromuro, que se congela aproximadamente a 4ºC.

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El segundo grupo de los PFC líquidos lo constituyen aquellos que no son propensos a congelarse durante un procedimiento criogénico. Es decir, estos PFC tienen un punto de congelación relativamente bajo, que usualmente es inferior al punto de congelación del tejido vivo. De acuerdo con ello, estos PFC son preferidos en los procedimientos criogénicos en los que es deseable ampliar el intervalo del efecto criogénico, o bien, alternativamente, impedir el acceso de las bajas temperaturas desarrolladas durante el procedimiento. Por tanto, el PFC permanecerá en su estado líquido y, en consecuencia, será capaz de introducirse en el interior de los intersticios de los tejidos circundantes. Un PFC preferido es el APF-100 (perfluorodimetilciclohexano) que tiene un punto de congelación de aproximadamente -69ºC. Esta temperatura se encuentra bien por debajo de la temperatura generada durante un procedimiento criogénico. Por tanto, el PFC se conservará en estado líquido durante el procedimiento.

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Adicionalmente, existen técnicas para determinar la conductividad térmica de un producto químico líquido fluorado. La patente de EE.UU. Nº 5.590.651 titulada “Análisis de la eliminación de líquido respirable” (nº de serie 08/373.662) describe un método útil para determinar la conductividad térmica de un producto químico líquido fluorado. El método descrito es el siguiente.

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La Figura 13 es una ilustración esquemática de una parte de un detector/analizador 210 de conductividad térmica que se puede emplear para comparar las conductividades térmicas de productos químicos líquidos perfluorados entre sí, así como con la conductividad térmica de un elemento conocido, por ejemplo, el patrón. A continuación se explica el principio en que se basa la conductividad térmica, según se ha aplicado al detector/analizador de conductividad térmica empleado en la presente memoria. La conductividad térmica, K, es una medida del flujo de calor que atraviesa una superficie por unidad de tiempo, dividido por la velocidad de variación negativa de temperatura con la distancia en una dirección perpendicular a la superficie. Expresado de otro modo, la conductividad térmica es la velocidad de variación en el tiempo de la transmisión de calor por conducción, a través de un área unitaria y para una diferencia unitaria de temperatura. Por tanto se puede expresar en vatios por metro-grado Kelvin. Se puede medir en calorías por segundo por centímetro cuadrado para un espesor de 1 cm y para una diferencia de temperatura de 1 grado Celsius, o calorías /(cm)/(seg.)/(ºC). Por tanto, el flujo de calor que atraviesa una sustancia es proporcional al área del material y a la variación de temperatura resultante sobre una distancia determinada. Esta variación de temperatura resultante depende de las propiedades moleculares del material, entre las que se incluyen, sin carácter limitativo, el calor específico, la presión de vapor, la viscosidad, el caudal másico, la carga, la temperatura y el diámetro del conducto. Para un material dado a una temperatura determinada, estas otras propiedades son constantes, y el flujo de calor sobre una distancia dada se puede representar como la conductividad térmica, K. El detector/analizador 210 de conductividad térmica representado en la Figura 13 utiliza los principios anteriores para determinar la conductividad térmica, K, de los PFC. El detector/analizador 210 utiliza un diseño de doble cámara. El PFC líquido circula a un caudal conocido a una temperatura determinada a través de la cámara I (la celda activa). La cámara II (la celda de referencia) está abierta a la atmósfera sin flujo que la atraviese. Unos termistores 214 (T1 ) y 216 (T2 ) se han calentado a una temperatura conocida. El flujo de PFC líquido presente en la Cámara I varía la temperatura establecida por T1 con respecto a T2 . Este gradiente de temperatura se convierte a una tensión analógica, que se procesa en un convertidor analógico/digital (A/D) y se representa como una salida digital. Típicamente, el detector/analizador 210 se calibra usando dos patrones que representan dos conductividades térmicas conocidas. Las conductividades térmicas de los PFC líquidos se determinarían como una función o una proporción de estos patrones. Por ejemplo, podría desearse elegir aire y un 100% de oxígeno para representar dos límites para comparación con PFC líquidos. El aire, constituido en su mayor parte por nitrógeno, tiene una conductividad térmica despreciable, y por tanto registra un gradiente de temperatura infinitamente pequeño entre los termistores 214 y 216. En consecuencia, no se produce variación de tensión y la salida es aproximadamente 0,00 V. En contraste, la conductividad térmica significativamente más alta del oxígeno produce un gradiente de temperatura que resulta en una salida de 1,58 V. Estas dos salidas se pueden emplear como patrones de calibración. La señal digital de salida del detector/analizador para cada PFC líquido analizado se tabularía como una proporción de las conductividades térmicas de los dos patrones elegidos. El grado de variación de la temperatura se basa en diversas propiedades termodinámicas intrínsecas a la sustancia medida, y es bien conocido por los expertos en la técnica. De acuerdo con ello. basándose en el anterior procedimiento de prueba, es posible determinar la conductividad térmica relativa de los diversos PFC líquidos de interés. 7

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En el procedimiento criogénico mostrado en las Figuras 1A-1D se llena el pulmón con una cantidad fijada de PFC líquido. Sin embargo, se pueden emplear otras técnicas de llenado que permiten la circulación y el repuesto de PFC líquido. Un beneficio de circular y reponer PFC líquido (distinto al de permitir la ventilación del pulmón) es que se puede controlar cuidadosamente la temperatura del PFC líquido para obtener los ambientes deseados. Un método de circular PFC líquido es empleando dos catéteres 24, uno para inyectar PFC líquido de temperatura controlada y otro para extraer PFC líquido. Este método se describe más adelante con respecto a la Figura 3. Otros métodos para llenar el pulmón con PFC líquido incluyen la inyección percutánea transtorácica intraparenquimal y la inhalación nebulizada. Los productos químicos líquidos fluorocarbonados tales como los PFC líquidos transmiten el sonido a una velocidad mucho mayor que el tejido vivo. Los inventores han llevado a cabo pruebas que han demostrado que se pueden visualizar formaciones de hielo con equipo de ultrasonido en entornos de PFC líquido. Sin embargo, la diferencia de velocidades entre el sonido que viaja a través del PFC líquido y del tejido vecino distorsiona la imagen de ultrasonido resultante. De acuerdo con ello, es necesario concentrarse en sondas ultrasonoras específicamente para aplicaciones de pulmón que permitan estas diferencias de velocidades. Esto se puede llevar a cabo fácilmente mediante modificaciones en el software y/o en el hardware al equipo de ultrasonido usando la tecnología actual que transforme la sonda de ultrasonido cuando se utilice en un entorno de PFC. Las Figuras 2A a 2C muestran un método perfeccionado para tratar criogénicamente enfermedades pleurales localizadas mediante el empleo de PFC líquidos. Las efusiones pleurales inflamatorias y malignas recurrentes plantean un problema clínico difícil que a menudo requiere pleurodesis. Hasta la fecha, no era posible la criocirugía de la pleura, excepto en una enfermedad muy focalizada. La naturaleza de la congelación con criosonda limita la geometría de la bola de hielo a volúmenes elípticos. Sin embargo, los PFC líquidos se pueden emplear como fluidos de congelación para ampliar la opción de la criocirugía a procesos pleurales ampliamente extendidos. El mesotelioma y las metástasis pleurales difusas son tratables mediante la instilación de PFC líquido directamente en el espacio pleural, y enfriando el líquido que sea contiguo a las superficies pleurales. Las modalidades de formación de imágenes por ultrasonidos o por otras técnicas convencionales se emplean para identificar y establecer las etapas de la enfermedad, así como para vigilar el proceso de congelación. El PFC líquido aumenta la formación de imágenes. La criopleurodesis es similar a otros procedimientos criogénicos que implican espacios anatómicos, tal como la ablación crioquirúrgica del endometrium del útero. La congelación se realiza mediante la instalación de una criosonda en un espacio pleural lleno de PFC líquido para congelar el espacio, en el que el PFC líquido tendrá preferiblemente una alta conductividad térmica y/o un bajo punto de congelación para fomentar la congelación. Este procedimiento puede ampliar adicionalmente el efecto congelador de la criosonda mediante el uso de un PFC líquido de baja temperatura. Para fomentar todavía más el proceso de congelación, se puede emplear una criosonda que tenga un perfil ancho, plano y delgado. Esta sonda se puede aproximar sobre una zona mayor de la superficie pleural. La Figura 2A muestra una efusión pleural 32 en un espacio pleural 34 interpuesto entre los estratos pleurales visceral y parietal del pulmón 12.

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La Figura 2B muestra la primera etapa del nuevo método de tratamiento. Unos catéteres 36 de drenaje se colocan en el espacio pleural 34 para extraer el líquido asociado con la efusión. Luego, se infunde PFC líquido 23 en el espacio pleural 34. La Figura 2C muestra la siguiente etapa del nuevo método de tratamiento. Se colocan una o más criosondas 38, 40 en el espacio pleural 34 lleno de PFC líquido. Las criosondas 38, 40 enfrían el PFC líquido 23, el cual, a su vez, extirpa las células de revestimiento y causa una reacción inflamatoria que crea adherencias. Es decir, el PFC líquido en el transcurso del tiempo causa la esclerosis y la obliteración del espacio pleural, impidiendo de ese modo acumulaciones pleurales recurrentes. En casos malignos, este proceso extirpa los tumores pleurales. Como se ha hecho notar anteriormente (pero no se ha mostrado en la Figura 2C), durante esta etapa se emplean modalidades de formación de imágenes por ultrasonidos u otros métodos convencionales para identificar y establecer las fases de desarrollo de la enfermedad, así como para vigilar el proceso de la congelación. En la inmediata proximidad de la criosonda se puede desarrollar una bola de hielo. Sin embargo, el daño térmico al revestimiento pleural se mediará predominantemente por el PFC líquido que se haya colocado en ese espacio y enfriado hasta una temperatura adecuada. Preferiblemente, se desplaza un PFC líquido con una conductividad térmica mayor que la del aire, un bajo punto de congelación y/o una temperatura baja de tal manera que permanezca en estado líquido cuando se enfríe, maximizando de ese modo el contacto congelante con los tejidos pleurales. Preferiblemente, el PFC líquido se elige para que se conserve líquido en el punto de congelación del tejido vivo, es decir, al menos por debajo de aproximadamente cero grados Celsius. Cuando se ha completado el tratamiento, El PFC líquido 23 se drena del espacio pleural 34. Las sondas planas utilizadas comúnmente en la técnica se podrían emplear en el procedimiento anterior cuando las superficies pleurales a congelarse son de un tamaño relativamente pequeño. Para superficies pleurales mayores, es preferible una sonda inflable, que se podría llenar con nitrógeno líquido o un agente criogénico de tipo similar. La parte inflable de la criosonda sería un globo no elástico que se adaptaría a la superficie a la que se aplicase. Cuando se usase en un espacio pleural, el globo no elástico tendría una forma ancha y plana. El globo estaría formado de un material que pudiese soportar las bajas temperaturas y los gradientes térmicos asociados con la cirugía criogénica. Los expertos en la técnica serían fácilmente capaces de elegir un material apropiado basado en el agente criogénico utilizado. Preferiblemente, se utiliza material de MylarTM (marca comercial de Du Pont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, DE) para formar el globo. En uso, el globo se coloca en el espacio pleural en un estado aplastado desinflado. Luego 8

ES 2 235 188 T3 se llena el espacio pleural con PFC. A continuación se llena el globo con un agente criogénico adecuado, tal como nitrógeno, para hacer bajar el PFC en la zona contigua con la superficie del pulmón. 5

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La criocirugía ampliada con el uso de PFC líquido es también adecuada para tratar lesiones sólidas, incluidos los tumores vasculares. La lesión objetivo se perfunde mediante PFC líquido que tenga propiedades térmicas adecuadas para permitir una buena circulación a bajas temperaturas con el fin de asegurar la permeabilidad (es decir, el estado de no bloquearse ni obstruirse) del lecho vascular. Un ejemplo de este procedimiento nuevo se muestra en la Figura 3, que ilustra un método de tratar criogénicamente una lesión renal (por ejemplo, un carcinoma de células renales). El riñón es un órgano extremo en el que la perfusión del PFC líquido se aísla fácilmente a través de la arteria y vena renales. La Figura 3 muestra el entorno para realizar la criocirugía de una lesión renal. El riñón 42 tiene un tumor renal 44 en el mismo. Las arterias renales 46 de alimentación y las venas renales 48 de drenaje están en comunicación para paso de fluido con el tumor 44. Unos catéteres 50 y 52 de globo para interiores se insertan en un segmento de la arteria 46 y de la vena 48, respectivamente. Luego se inflan los globos para obstruir la arteria 46 y la vena 48. El tumor 44 se perfunde con PFC líquido enfriado a través del catéter arterial 50 mientras el PFC líquido caliente se extrae del tumor 44 a través del catéter venoso 52. Se insertan una o más criosondas 54, 56 en el tumor 44, y se hace circular fluido criogénico a través de la sonda. A lo largo de todo este procedimiento se emplean modalidades de formación de imágenes por ultrasonidos o métodos convencionales (no mostradas) para vigilar la situación de los catéteres y de la criosonda, así como la totalidad del proceso de congelación. Mediante la selección de un PFC líquido que tenga una alta conductividad térmica, una temperatura baja y un punto de congelación bajo, el PFC líquido contenido en el tumor mejora la criocirugía fomentando una congelación mejor por las criosondas (permitiendo de ese modo que las bolas de hielo se adapten a un volumen mayor) y mediante la conservación de la permeabilidad del vaso sanguíneo. Asimismo, el PFC líquido inhibe la coagulación de sangre dentro de la vasculatura del tumor, permitiendo la permeabilidad continua de estos vasos durante la congelación y la descarga ininterrumpida de PFC al lecho vascular del tumor. Cuando se describe la descarga del producto químico líquido fluorado, se contempla que el PFC se pueda descargar en la lesión o en un punto próximo a ésta. En la Figura 3, el proceso de perfusión se logra usando técnicas angiográficas (percutáneas). En otros casos, se pueden usar técnicas quirúrgicas para perfundir el tumor 44, tales como la inyección directa de PFC líquido en el tumor 44. En tumores de quistes, se prefiere la instilación directa de PFC, dado que estos tumores son relativamente avasculares. La criocirugía ampliada con PFC líquido resulta también bien adecuada para la extirpación de lesiones en estructuras huecas. Estas estructuras incluyen órganos huecos entre los que están comprendidos la vejiga y el útero, las estructuras tubulares tales como los sistemas de conductos en el hígado, pecho, páncreas, y órganos análogos, así como lesiones patológicas huecas o de quistes tales como quistes malignos y tumores benignos y quistes benignos del hígado, páncreas, pecho, riñones y abscesos en cualquier parte del cuerpo, En cada uno de estos casos, las estructuras huecas se drenan de su contenido y se reemplaza éste con PFC líquido que tenga las características térmicas, puntos de congelación y temperaturas de partida apropiados. Un ejemplo de este nuevo procedimiento se muestra en las Figuras 4 y 5, que ilustran métodos de obliterar criogénicamente un quiste hepático. Se pueden emplear procedimientos similares para tratar quistes de páncreas, pecho, riñón y órganos análogos, incluyendo una amplia variedad de lesiones de quistes benignos, inflamatorios, infecciosos y malignos. Dichos quistes pueden a menudo causar problemas clínicos significativos debido a los efectos de la presión sobre estructuras contiguas como consecuencia del tamaño del quiste o de la infección recurrente de la hemorragia- Estos quistes con frecuencia se drenan percutáneamente y a veces requieren cirugía abierta. A pesar de estas maniobras, muchos se tratan insatisfactoriamente por tratamientos convencionales. La Figura 4 presenta el entorno para realizar criocirugía de un quiste hepático. Un hígado 58 tiene un quiste 60 en el mismo. Unos catéteres 62 y 64 se han insertado en el quiste. El catéter 62 drena el quiste 60 de su contenido, mientras que el catéter 64 llena el quiste 60 con PFC líquido. Alternativamente, se puede emplear un solo catéter para llenar y drenar el quiste 60. Una o más criosondas 66 se insertan en el quiste 60, y se hace circular fluido criogénico a través de la sonda. La Figura 4 muestra una de tales criosondas 66. Las bajas temperaturas producidas en el quiste 60 obliteran las células de revestimiento del quiste que son responsables de la secreción de fluido que hace que se ensanchen. A lo largo de todo este procedimiento se emplean modalidades de formación de imágenes por ultrasonidos o por otros métodos convencionales (no mostradas) para vigilar el emplazamiento de la criosonda y el proceso de congelación. Mediante la selección de un PFC líquido que tenga una elevada conductividad térmica, baja temperatura, y/o bajo punto de congelación, el PFC líquido contenido en el quiste perfecciona la criocirugía mediante la promoción de una congelación mejor de la lesión por la criosonda 66. La cantidad física de PFC líquido se selecciona para perfeccionar adicionalmente la criocirugía mediante la infusión de volúmenes suficientes de PFC líquido que minimicen el tamaño del objetivo, y todavía proporcionen una distensión suficiente del quiste para permitir la obliteración de las células de revestimiento del quiste que estén en contacto con el PFC líquido.

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La Figura 5 presenta el entorno para realizar criocirugía de un quiste hepático usando una técnica alternativa para llenar y drenar el quiste 60. En esta realización, una criosonda modificada 68 se inserta en el quiste 60. En lugar de drenar y rellenar el quiste 60 a través de un catéter, el quiste 60 se llena y drena a través de uno de dos canales de 9

ES 2 235 188 T3 paso de fluido (no visibles en esta vista) y una pluralidad de orificios laterales 70 asociados con la criosonda 68. Esta técnica elimina las etapas de insertar catéteres separados de llenado y drenaje. 5

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Alternativamente, el PFC líquido se elige con un punto de congelación relativamente alto, de tal manera que el PFC líquido se congele dentro del quiste 60. Por tanto, la congelación del PFC aumenta el área efectiva de extirpación producida por la criosonda. La Figura 6 muestra los detalles de una versión de la criosonda modificada 68 para usar en el procedimiento de la Figura 5. El catéter 72 de entrada de PFC líquido alimenta los orificios laterales 701 , 702 y 703 . El catéter 74 de drenaje de fluido del quiste está en conexión de paso de fluido con los orificios laterales 704 y 705 . Los orificios laterales y los catéteres se pueden disponer de cualquier manera adecuada. Un fluido criogénico, tal como nitrógeno líquido, se hace circular en una disposición de circuito cerrado a través de un conducto (no mostrado) que se extiende por toda la longitud de la criosonda 68. La criosonda mostrada en la Figura 6 se fabrica preferiblemente del mismo tipo de materiales que se usa comúnmente en las criosondas actuales.

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La criocirugía ampliada con PFC líquido también es adecuada para tratar lesiones superficiales en órganos huecos que incluyen el carcinoma transicional de célula de la vejiga y uréteres, lesiones de la cavidad endometrial, lesiones de quiste de hueso, así como procesos difusos de sistemas de conducto. Los sistemas de conducto se tratan mediante la instilación de PFC líquido en el conducto y roscando una criosonda modificada en el conducto. Los tumores de infiltraciones y las enfermedades inflamatorias involucrados en sistemas de conductos del sistema biliar, pecho, páncreas y glándulas salivares son tratables también por este nuevo método. La Figura 7 muestra el entorno para realizar criocirugía de una lesión o tumor dentro de un órgano hueco o en el conducto principal del órgano. La vejiga urinaria se muestra como un órgano hueco de conducto a título ilustrativo. La vejiga 76 tiene una lesión 78 en la cavidad 80 de vejiga y otra lesión 82 en el conducto principal 84. Para tratar criogénicamente la lesión 78 o la lesión 82, se inserta un catéter 88 de globo en la uretra 90 hasta un lugar seleccionado en el conducto principal 84. Preferiblemente, el catéter 88 de globo es un catéter de doble lúmen e incluye un primer lúmen 92 y un segundo lúmen 93. El globo se infla para obstruir el conducto 84. Luego, se instila PFC líquido en el conducto 84 y en la cavidad 80 de vejiga a través del primer lúmen 92 del catéter. Se inserta una pequeña criosonda 94 a través del segundo lúmen 93 del catéter, en la lesión 82 situada en el conducto principal 84 (mostrado con líneas llenas), o bien en la lesión 78 de la cavidad 80 de vejiga (mostrado con líneas de trazos). Se hace circular un fluido criogénico a través de la criosonda 94 para congelar la lesión 78 o la lesión 82, de la misma manera descrita en los procedimientos anteriores. De nuevo en este caso, se emplean modalidades de formación de imágenes por ultrasonidos o por otros métodos convencionales (no mostrado) a lo largo de todo este procedimiento para vigilar el emplazamiento de la criosonda y el proceso de congelación. El catéter de doble lúmen se construye de forma similar al catéter de un solo lúmen, tal como el catéter Meduri Protected Lavage fabricado por Milrose, Inc., Waltham, MA. Mediante la selección de un PFC líquido que tenga una alta conductividad térmica, baja temperatura, y/o bajo punto de congelación, el PFC líquido contenido en el conducto 84 y en la cavidad 80 de vejiga perfecciona el proceso de criocirugía por fomentar una congelación mejor por medio de la criosonda 94. Alternativamente, mediante la selección de un PFC líquido que tenga una baja conductividad térmica y/o temperatura elevada, el PFC líquido inhibe el esparcimiento de la bola de hielo durante el proceso de congelación, y de ese modo limita físicamente el área de congelación en el exterior de la zona deseada (es decir, el área inmediatamente adyacente al sitio donde está emplazada la criosonda 94). Esto ayuda a ahorrar tejido normal adyacente. El procedimiento mostrado en la Figura 7 es aplicable también al tratamiento de lesiones en conductos glandulares.

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La técnica crioquirúrgica general para tratar una lesión o un tumor dentro de un órgano hueco o en un conducto principal del órgano es aplicable también al tratamiento de la arterioesclerosis, especialmente la aterosclerosis. Es un hecho bien conocido que los vasos sanguíneos anchos toleran bien la congelación. La experiencia en la criocirugía hepática ha demostrado que las venas y arterias más anchas permanecen permeables (es decir, abiertas) cuando se colocan en contacto directo con criosondas a -180 grados Celsius. Con el nuevo tratamiento mejorado con PFC líquido de la enfermedad de ateroesclerosis se extirpan las lesiones focales mediante su congelación dentro de un segmento de vaso sanguíneo lleno de PFC líquido. El segmento se aísla mediante catéteres de globo a través de los que se coloca una criosonda modificada pequeña. La Figura 8 muestra el entorno para realizar criocirugía con el fin de tratar lesiones asociadas con la aterosclerosis. La arteria 100 tiene una o más lesiones 102 en la parte 104 de arteria. Las lesiones pueden estar localizadas, o bien pueden cubrir secciones enteras de la parte 104 de arteria. Para tratar criogénicamente las lesiones 102, se colocan unos catéteres 106 y 108 de globo en los respectivos extremos de la parte 104 de arteria y se inflan para bloquear los extremos. En esta realización, el catéter 106 de globo es un catéter de doble lúmen que incluye un primer lúmen 109 y un segundo lúmen 110. El catéter 108 de globo incluye un solo lúmen opcional 112. Se instila líquido PFC en la parte 104 de arteria a través del primer lúmen 109 del catéter 106. Luego se inserta una criosonda pequeña 114 a través del segundo lúmen 110 del catéter 106 en la parte 104 de arteria. Para funcionar adecuadamente, la criosonda delgada tiene que ser flexible, con el fin de canalizarla a través del lúmen. Una criosonda 114 hecha de un material, tal como MylarTM , es suficientemente flexible y todavía capaz de soportar las bajas temperaturas implicadas en un procedimiento criogénico. 10

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Si existen un pequeño número de lesiones 102 bien definidas, la criosonda 114 se inserta directamente en la lesión 102, como se muestra en la Figura 8, y se introduce en ellas un fluido criogénico. Sin embargo, si las lesiones 102 son grandes o tan numerosas que cubran efectivamente el interior de la pared de la arteria, la criosonda se coloca simplemente en el lúmen de la parte 104 de arteria. Se hace circular un líquido criogénico a través de la criosonda 114 para congelar las lesiones 102, de la misma manera que se ha descrito en los procedimientos anteriores. De nuevo en este caso, a lo largo de todo este procedimiento se emplean modalidades de formación de imágenes por ultrasonidos o por otros métodos convencionales (no mostrados) para vigilar el emplazamiento de la criosonda y el proceso de congelación. Si se desea hacer circular PFC líquido de baja temperatura a través de la parte 104 de arteria para fomentar más la congelación, el lúmen opcional 112 del catéter 108 de globo funciona como el camino de retorno para el PFC líquido caliente. Mediante la selección de un PFC líquido que tenga una alta conductividad térmica, baja temperatura, y/o bajo punto de congelación, el PFC líquido contenido en la parte 104 de arteria perfecciona la criocirugía fomentando una congelación mejor por medio de la criosonda 114. Alternativamente, mediante la selección de un PFC líquido que tenga una baja conductividad térmica y/o alta temperatura, el PFC líquido inhibe el esparcimiento de la bola de hielo durante el proceso de congelación, y de ese modo limita físicamente la zona de congelación situada en el exterior del área deseada (es decir, el área inmediatamente adyacente al sitio donde está situada la criosonda 114). Esto ayuda a ahorrar tejido normal adyacente. Refiriéndose ahora a la Figura 9, un problema actual que se plantea en la criocirugía convencional es la alta tasa de fallos en las interfaces con vasos sanguíneos anchos. Es decir, las células 120 de tumor adyacentes a vasos sanguíneos anchos 122, tales como la aorta y la vena cava inferior, están protegidas por los grandes volúmenes de sangre que circulan por su interior. Actualmente no es posible obstruir transitoriamente estos vasos sanguíneos durante la criocirugía, puesto que ello daría lugar a daños vasculares. Similarmente, el descenso de las temperaturas de la región tumoral mediante la sustitución de la sangre por un líquido fluorocarbonado frío expone a un riesgo a estos vasos sanguíneos. En las Figuras 10A y 10B se muestra una solución a este problema, que implica la inyección directa de un fluido mediador, tal como PFC líquido, en la región tumoral.

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La Figura 10A presenta un tumor 120 situado muy cerca de la pared externa 122w del vaso sanguíneo grande 122. Como se ha explicado anteriormente, la criocirugía no se realizaba típicamente en esta región, debido a la probabilidad de que se produjesen daños en el vaso sanguíneo que resultarían del entorno frío desarrollado durante el procedimiento. La nueva técnica criogénica ilustrada implica colocar unos medios adecuados 126 para inyectar PFC fluido, tales como una aguja, en el parénquima entre el tumor 120 y el vaso sanguíneo 122. Se podrían utilizar técnicas de ultrasonido para ayudar a situar adecuadamente la aguja 126 entre el tumor 120 y el vaso sanguíneo 122. Luego se inyecta PFC líquido en el parénquima, y, como el PFC líquido no penetra fácilmente en el tumor 120 o en el vaso sanguíneo 122, se formará un charco 128, como se muestra en la Figura 10B. El charco 128 de PFC líquido proporciona dos funciones exclusivas. En primer lugar, el charco 128 separa el tumor 120 de la pared 122w del vaso sanguíneo, aportando así un entorno seguro en el que llevar a cabo el procedimiento criogénico. En segundo lugar, un PFC líquido elegido adecuadamente actúa como un aislante térmico, impidiendo que las bajas temperaturas desarrolladas en el tumor 120 durante el proceso criogénico se transfieran al vaso sanguíneo 122. Preferiblemente, el PFC líquido se elige con una baja conductividad térmica y/o alta temperatura. Subsiguientemente se inserta una criosonda 130 en el tumor 120 para producir la extirpación.

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En la Figura 11 se presenta una realización alternativa del nuevo procedimiento anteriormente descrito. Una criosonda 130’ configurada exclusivamente se inserta en el tumor 120’. La criosonda 130’ tiene integrados con ella unos medios adecuados 126’ para inyectar un PFC líquido, tales como una aguja. La aguja 126’ se extiende más allá de la punta de la criosonda 130’ con objeto de proporcionar un charco adecuado 128’ de PFC líquido en el lado opuesto del tumor 120’. Esta criosonda es especialmente útil en situaciones en las que no se puede tener acceso al vaso sanguíneo 122’ por la situación del tumor 120’. De acuerdo con ello, el único modo de formar un charco 128’ de PFC líquido es haciendo pasar la aguja 126’ a través del tumor 120’. Con el fin de estar preparado para tratar tumores 120’ de espesores diversos, la aguja 126’ se diseña de manera que sea extensible desde la criosonda ( es decir, telescópica hacia el exterior).

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Las Figuras 12A hasta 12C ilustran la utilización de los métodos descritos en la presente memoria en un procedimiento de crioextirpación endometrial. La hemorragia uterina disfuncional es un problema médico común que contabiliza un número significativo de procedimientos médicos que incluyen D&C, histerectomía y cirugía con láser. La extirpación crioquirúrgica del revestimiento endometrial se ha probado en al menos un estudio extranjero (Mrcog, R.P: y Majid, S., “Crioextirpación endometrial usando una disolución de suero fisiológico al 0,9% como fluido de distensión uterino: un estudio de viabilidad”, Terapia mínimamente invasiva, 1992; páginas 283-286). Esto fue así aunque se utilizó la distensión con suero fisiológico. La nueva técnica presentada utiliza PFC líquido como fluido de distensión. El PFC líquido preferido tiene una alta conductividad térmica y/o un bajo punto de fusión para que se pueda lograr la crioextirpación completa, incluso en rebajos pequeños que de otro modo no podrían alcanzar temperaturas suficientemente bajas. La anatomía del útero 140 se ha dibujado en la Figura 12A e incluye un os cervical 142, una cavidad endometrial 144, y una córnea uterina 146. 11

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El procedimiento, ilustrado en la Figura 12B, implica colocar una criosonda 148 a través del os cervical 142 y ocluir el orificio con un globo o con un elemento de oclusión 150 de forma de cuña. En la córnea 146 (es decir, los orificios de las trompas de Falopio) se colocan elementos de oclusión 152 de punta roma o de globo para impedir los escapes del PFC líquido a las trompas de Falopio. Esto se logra haciendo pasar los elementos de oclusión 152 a través de unos canales formados en la criosonda 148 o al lado de la criosonda 148, como se muestra en la Figura 12C. Se utilizan técnicas de ultrasonidos para ayudar a dirigir la colocación de los elementos de oclusión 152 en la córnea 146. Una vez que se ha ocluido la córnea 146, se llena la cavidad uterina o endometrial 144 con PFC líquido a través de los canales practicados en la criosonda 148. Preferiblemente, el PFC líquido tiene un punto de congelación bajo en relación con el tejido biológico circundante. De acuerdo con ello, el PFC permanece en estado líquido durante el procedimiento criogénico y se introduce entre los intersticios de la córnea. Luego se conecta la criosonda, causando la formación de la bola de hielo pero, lo que es más importante, haciendo bajar la temperatura del PFC para congelar el revestimiento endometrial en los rebajos de los cuernos. Se puede monitorizar el procedimiento mediante el uso de ultrasonidos abdominales y/o endovaginales, fluoroscopia o resonancia magnética. Con referencia a la Figura 12C, se ilustra en ella una versión de la criosonda 148 utilizada en el procedimiento antes descrito. La criosonda 148 incluye un circuito 154 de flujo para el agente criogénico (por ejemplo nitrógeno líquido) con dos canales laterales 156 para transferir los elementos de oclusión 152 de córnea. Un canal 158 de PFC puede ser parte integrante de la criosonda 148 o estar fijado por separado a ella. El canal 158 de PFC se puede construir también de manera que sea capaz de extenderse telescópicamente hacia el exterior de la criosonda 148. Alrededor de los canales de la criosonda 148 se coloca un elemento de oclusión 150 de os cervical con el fin de que sea capaz de obturar adecuadamente el os cervical 142 cuando la criosonda 148 esté situada dentro de la cavidad cervical. Como se ha explicado anteriormente, el elemento de oclusión 150 del os cervical puede estar formado como una cuña o, alternativamente, como un globo inflable. El elemento de oclusión 150 puede configurarse también de tal manera que sea deslizable a lo largo de los canales de la criosonda 148 para proporcionar un ajuste adicional. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que se pueden llevar a la práctica las diversas realizaciones de la criosonda dentro del alcance del invento. Se contempla también que los métodos descritos en la presente memoria se puedan utilizar en ciertos procedimientos en los que es deseable licuar primero un tumor sólido por técnicas convencionales antes de llenar la lesión con el PFC líquido. La congelación convencional de un tumor en un procedimiento criogénico, sin el uso de PFC, licúa gran parte del tumor dejando tejido necrótico (es decir, muerto). Sin embargo, los tumores tiene un extenso sistema de vasos sanguíneos asociado a ellos. Esos vasos sanguíneos proporcionan un suministro sustancial de sangre que interfiere con el proceso de congelación, reduciendo de ese modo la eficacia del procedimiento criogénico. De acuerdo con lo anterior, con el fin de mejorar el procedimiento criogénico estándar, después que se ha licuado el tumor, se evacúa el material líquido, tal como a través de un catéter de drenaje. Esto deja un espacio vacío en el emplazamiento anterior del tumor sólido. El espacio vacío se llena luego con PFC líquido, preferiblemente elegido con una alta conductividad térmica, baja temperatura y/o bajo punto de fusión. La criosonda reduce la temperatura del PFC de tal manera que oblitere el lecho vascular remanente que servía al tumor con el suministro de sangre. El estado líquido del PFC permite que se introduzca a través del tejido remanente para asegurar mejor que se maten los residuos del tumor. Adicionalmente, como el tumor de quiste (líquido) es más sensible al PFC líquido que un tumor sólido, el PFC tendrá un efecto ampliado sobre él. De acuerdo con ello, se produce un beneficio significativo en la licuefacción del tumor antes del procedimiento PFC/criosonda. Las Figuras 4 y 5 ilustran con carácter general este nuevo procedimiento. No obstante, el flujo de PFC en el catéter 64 se retrasa hasta que sustancialmente todo el líquido del tumor se haya drenado del catéter 62. Alternativamente, se puede usar un solo catéter que primero drene el tumor licuado y luego llene el espacio vacío con el PFC líquido. En muchos de los procedimientos anteriormente descritos, es preferible que las características físicas del producto químico fluorado se seleccionen de tal manera que éste permanezca en estado líquido a temperaturas suficientemente bajas, por ejemplo por debajo de cero grados Celsius. Sin embargo, como se ha descrito antes, se puede elegir también el PFC con características físicas que resulten en la congelación del PFC durante el procedimiento criogénico, aumentando de ese modo el tamaño de la bola de hielo formada durante el procedimiento criogénico. La patente de EE.UU. Nº 5.158.536 describe diversas configuraciones y materiales para fabricar catéteres de globo y criosondas que podrían usarse en el presente invento. En otro método, una lesión de quiste se elimina haciendo circular PFC líquido enfriado en y/o alrededor de la lesión sin la necesidad de usar una sonda criogénica. En esta aplicación sin sonda criogénica, se utiliza un PFC líquido que permanece en un estado líquido a una temperatura que es inferior a la temperatura de congelación del tejido vivo. Durante el transcurso del procedimiento, el PFC líquido se enfría hasta una temperatura inferior al punto de congelación del tejido vivo. El PFC enfriado, que se encuentra aún en su estado líquido, se infunde directamente a la lesión de quiste. La exposición de las paredes del quiste a la baja temperatura del PFC líquido causa la distensión y la extirpación del quiste sin la necesidad de una criosonda. El PFC enfriado en este nuevo método aumenta también la formación de imágenes de la lesión de quiste.

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Un procedimiento para el que el método anteriormente expuesto resulta particularmente útil es el procedimiento de crioextirpación endometrial. Este procedimiento es similar al que se ha ilustrado en las Figuras 12A hasta 12C, sin embargo, no utiliza criosonda. La Figura 14 ilustra este procedimiento con más detalle. La configuración del útero 12

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se ha descrito anteriormente. Como se ha explicado antes con respecto a las Figuras 12A hasta 12C, se utiliza un elemento de oclusión 162 de globo o con forma de cuña para bloquear el os cervical 142, y se usan unos elementos de oclusión 164 para bloquear la córnea que conduce aa las trompas de Falopio. Se utiliza un catéter 160 para dirigir el PFC líquido al interior de la cavidad endometrial 144. El catéter 160 se inserta en el útero, preferiblemente a través del os cervical 142. El catéter 160 incluye un eje o tubo central 166 que proporciona un conducto para que el PFC líquido circule a través de él. Si, según se prefiera, se desea que el PFC líquido circule entrando y saliendo del útero, el tubo central 160 incluye un canal 166 A de entrada y un canal 166 B de salida. El canal de entrada suministra al útero el PFC líquido enfriado. El canal de salida devuelve PFC líquido caliente a una fuente externa. Los materiales de los que se fabrica el catéter 160 deben ser capaces de soportar las temperaturas que vayan a existir probablemente durante este procedimiento. Existen materiales y/o catéteres adecuados, y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Se utiliza una bomba 168 o dispositivo similar para hacer circular el PFC líquido al interior del útero. Con el fin de mantener al PFC líquido a una temperatura inferior al punto de congelación del tejido vivo, se incorpora un intercambiador de calor 170. El intercambiador de calor hace bajar la temperatura del PFC líquido mediante la extracción de la energía térmica contenida en el líquido. En la técnica son bien conocidos dispositivos adecuados para el intercambio de calor, y, de acuerdo con ello, no es necesaria una descripción adicional. En los procedimientos anteriores, se han utilizado elementos de oclusión para impedir que el PFC líquido entre en canales no deseados. Sin embargo, también es posible, en su lugar, utilizar PFC líquido que tenga unas características de alta viscosidad. La viscosidad alta inhibe el desplazamiento del PFC líquido mientras que todavía proporciona la congelación/calentamiento localizados que se deseen. Como resultado, se pueden eliminar los elementos de oclusión en ciertos procedimientos. Por ejemplo, el uso de PFC líquido de alta viscosidad durante un procedimiento de crioextirpación endometrial podría eliminar la necesidad de colocar elementos de oclusión en la córnea. El PFC viscoso se puede verter en el útero y asumirá la forma de la cavidad. La alta viscosidad del líquido impide o minimiza la probabilidad de que el PFC fluya a las trompas de Falopio. Otro ejemplo en el que el uso de PFC de alta viscosidad tiene resultados beneficiosos es en el nuevo procedimiento descrito anteriormente en relación con la Figura 11. En ese procedimiento, el PFC líquido se colocaba entre la lesión de quiste y un vaso sanguíneo. Se utilizaba PFC caliente para inhibir la transmisión de la temperatura de congelación de la criosonda al vaso sanguíneo. La utilización de PFC de elevada viscosidad mejora el procedimiento, puesto que el PFC “formará un charco” más fácilmente entre el vaso sanguíneo y el tumor. El procedimiento que emplea PFC líquido enfriado y no usa criosonda, que se ha descrito anteriormente, se puede usar en cualquier procedimiento quirúrgico en el que sea deseable eliminar tejido en una cavidad, espacio o espacio potencial de un cuerpo. Por ejemplo, además de para el útero, el procedimiento es útil en la vejiga, el intestino, los senos, el oído, el espacio CSF, sistemas de conductos del hígado y del pecho, pulmón, espacio pleural, quistes en cualquier órgano, tumores de quiste, tumores necróticos, y abscesos. Se puede utilizar también en espacios que se hayan creado iatrogénicamente tales como áreas de cirugía anterior, lesiones congeladas anteriormente que hayan sufrido licuefacción y necrosis central, lesiones irradiadas anteriormente con subsiguiente necrosis central y formación de quiste, etc.

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Un tipo de PFC líquido producido comúnmente que tiene una viscosidad adecuadamente alta es el APF-260. Su viscosidad a 25º es de 40,55 cSt, que es aproximadamente 40 veces mayor que la del APF-100 (1,11 cSt a 25ºC). El punto de congelación para el APF-260 es aproximadamente -40ºC. El APF-215 A (perfluoro isopropil metil decalin) y el APF-215B (perfluoro sec-butil decalin) son también unos productos químicos líquidos perfluorados muy viscosos y tienen un punto de congelación muy bajo que les hace particularmente útiles en lla realización sin criosonda. Sus viscosidades respectivas son 7,57 cSt y 7,20 cSt , y sus puntos de congelación respectivos son -67ºC y -69ºC. Los PFC líquidos anteriormente mencionados lo han sido a título de ejemplo, y en modo alguno tienen carácter limitativo. En algunos de los procedimientos descritos, la viscosidad preferida del PFC líquido (a 25ºC) es mayor de aproximadamente 1,0 cSt. Con más preferencia, la viscosidad del PFC líquido es mayor de aproximadamente 5,0 cSt. Con la máxima preferencia, la viscosidad del PFC líquido es mayor de aproximadamente 7,0 cSt.

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Según se ha descrito anteriormente con respecto a varios de los métodos, el punto de congelación para el producto químico líquido fluorado preferido es menor que el punto de congelación del tejido biológico. En algunos de estos métodos, es preferible que el punto de congelación del PFC líquido sea menor de aproximadamente 0ºC. Con más preferencia, el punto de congelación del PFC líquido es inferior a aproximadamente -40ºC. Aún con más preferencia, el punto de congelación del PFC líquido es menor de aproximadamente -50ºC. En los procedimientos en que es deseable proporcionar un PFC líquido que se congele durante el procedimiento criogénico, preferiblemente el PFC líquido tiene un punto de congelación superior a la temperatura producida por la criosonda. Con más preferencia, el punto de congelación del PFC líquido es mayor de aproximadamente 0ºC. Con máxima preferencia, el punto de congelación del PFC líquido es superior a aproximadamente 5ºC.

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La conductividad térmica preferida del PFC líquido para varios de los procedimientos descritos está comprendida entre aproximadamente 0,50 y alrededor de 0,80 milivatios/cm/(ºC). Con más preferencia, la conductividad térmica está comprendida entre aproximadamente 0,60 y 0,70 milivatios/cm (ºC). Con máxima preferencia, la conductividad térmica es de aproximadamente 0,66 milivatios/cm (ºC).

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Aunque las técnicas de formación de imágenes descritas anteriormente en la presente memoria se han concentrado en el uso de equipos emisores de ultrasonidos, entran bien en el alcance de este invento otras técnicas de formación de 13

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imágenes en tiempo real. Por ejemplo, se podrían usar modalidades de formación de imágenes por técnicas radiográficas (por ejemplo, fluoscópicas, tomografía computada, etc.) y por resonancia magnética durante los procedimientos crioquirúrgicos, especialmente con el advenimiento de dispositivos experimentales MR para intervenciones casi en tiempo real. Naturalmente, la formación de imágenes radiográficas sería de un rendimiento máximo con PFC líquidos radioopacos, por ejemplo PerfubronTM fabricado por Alliance Pharmaceuticals. El presente invento se puede realizar en muchas formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales del mismo y, de acuerdo con ello, deberá hacerse referencia a las reivindicaciones incluidas como apéndice, antes que a la memoria descriptiva anterior, como definitorias del alcance del invento.

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ES 2 235 188 T3 REIVINDICACIONES

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1. Uso de un producto químico líquido fluorado para la fabricación de un medicamento que es un fluido de transmisión de calor para causar la extirpación criogénica de una lesión mediante las siguientes etapas: (a) llenar el área de la lesión con el medicamento de producto químico líquido fluorado; (b) colocar al menos una criosonda en la lesión; y

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(c) hacer circular fluido criogénico a través de la criosonda, cuyo fluido criogénico causa el enfriamiento de la zona vecina alrededor de la criosonda, enfriamiento que causa la extirpación de al menos una parte de la lesión. 2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el producto químico líquido fluorado tiene un punto de congelación superior a la temperatura producida por la criosonda. 3. Un uso de un producto químico líquido fluorado para la fabricación de un medicamento que es un fluido para la transmisión de calor para causar la extirpación criogénica de una lesión mediante las siguientes etapas:

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(a) enfriar el medicamento de producto químico líquido fluorado hasta una temperatura inferior a la temperatura de congelación del tejido biológico; (b) colocar un catéter en la zona vecina de la lesión; y

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(c) descargar el medicamento enfriado de producto químico líquido fluorado a través del catéter hasta la zona vecina de la lesión, y causar la extirpación de al menos una parte significativa de la lesión por el producto químico líquido fluorado. 4. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el producto químico fluorado tiene una conductividad térmica menor de aproximadamente 6,25 mW/cm/ºC. 5. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el producto químico líquido fluorado tiene una conductividad térmica comprendida entre aproximadamente 0,60 y 0,70 mW/cm/ºC.

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6. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el producto químico líquido fluorado tiene una conductividad térmica mayor de aproximadamente 6,25 mW/cm/ºC. 7. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el producto químico líquido fluorado tiene un punto de congelación inferior a aproximadamente 0ºC.

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8. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la viscosidad del producto químico líquido fluorado es mayor de aproximadamente 1,0 cSt. 9. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la viscosidad del producto químico líquido fluorado es mayor de aproximadamente 5,0 cSt. 10. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el producto químico líquido fluorado es perfluoruro de carbono líquido.

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11. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la lesión es una lesión de pulmón dentro de una parte de pulmón, y la parte de pulmón se llena con el medicamento de producto químico líquido fluorado. 12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la parte de pulmón se llena por ventilación de líquido.

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