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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 214 528

51 Int. Cl. : A61K 31/52

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A61K 31/56 A61K 31/70 A61K 31/66 A61K 9/10 A61P 31/22

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 96902557 .6

86 Fecha de presentación: 02.02.1996

87 Número de publicación de la solicitud: 0809498

87 Fecha de publicación de la solicitud: 03.12.1997

54 Título: Composición farmacéutica para aplicación tópica que contiene aciclovir e hidrocortisona.

30 Prioridad: 06.02.1995 WO PCT/SE95/00114

73 Titular/es: MEDIVIR AB.

Lunastigen, 7 141 44 Huddinge, SE

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.09.2004

72 Inventor/es: Harmenberg, Johan Georg y

Kristofferson, Ann Harriet Margareta

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

ES 2 214 528 T3

16.09.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 214 528 T3 DESCRIPCIÓN Composición farmacéutica para aplicación tópica que contiene aciclovir e hidrocortisona. 5

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Campo del invento El presente invento se refiere a una composición farmacéutica para administración tópica adecuada para la profilaxis y tratamiento de infecciones por herpesvirus. La composición farmacéutica comprende una combinación de un agente antiviral y un agente antiinflamatorio y puede ser usada preferiblemente para el tratamiento de infecciones por herpesvirus recurrentes. Antecedentes el invento

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Las infecciones por herpesvirus en humanos pueden ser causadas por diferentes herpesvirus humanos, siendo los más comunes el virus del herpes simplex y el virus de la varicella-zoster. También hay muchos herpesvirus animales. Después de una infección primaria con el virus del herpes simplex o virus de varicela-zoster, el virus establece latencia en las células nerviosas sensoriales para el resto de la vida del paciente y puede ser subsiguientemente reactivado repetidamente. Después de una reactivación en la célula nerviosa, el virus es transportado a través de los nervios hasta la piel y subsiguientemente se desarrolla una lesión. Una característica de la infección por herpesvirus es la inflamación que sigue inmediatamente tras el comienzo de la replicación viral. La inflamación contribuye a todos los síntomas asociados con la recurrencia del herpesvirus incluyendo rojez, hinchazón, picor y dolor además de lesiones. Los virus del herpes simplex pueden dividirse en dos serotipos, HSV tipo 1 (HSV-1) y tipo 2 (HSV-2), las manifestaciones clínicas de los cuales oscilan desde infecciones autolimitantes orofaciales y genitales benignas hasta estados que amenazan potencialmente la vida tales como encefalitis e infecciones neonatales generalizadas. Las infecciones orales-faciales por HSV son principalmente causadas por HSV-1. Después de una primera infección en la infancia el virus se vuelve latente. Después de la reactivación se desarrolla una infección oral-facial por HSV recurrente, que es más comúnmente conocida como herpes labial. Alrededor de la mitad de los pacientes experimentan síntomas prodromales tales como dolor, ardor o picor en el sitio de las subsiguientes lesiones. El estado es generalmente de modo rápido autolimitante y un episodio típico se curará en alrededor de 10 días desde los primeros síntomas. La replicación viral en el labio se inicia temprano y la carga viral máxima se alcanza 24 horas después del inicio de la reactivación. La concentración viral se reduce después dramáticamente y típicamente el virus no puede ser aislado 70-80 horas después del inicio. La presentación clínica de las infecciones genitales por HSV son similares a las infecciones orales-faciales con algunas excepciones importantes. Las infecciones genitales por HSV son causadas con más frecuencia por HSV2 y después de la infección primaria el virus infectará de modo latente los ganglios sensoriales o autonómicos. La reactivación producirá las lesiones locales recurrentes en o cerca de los genitales que son características de la infección por herpes. Una infección primaria con el virus de la varicela-zoster (VZV) causa varicela. Al igual que el HSV, el VZV se vuelve latente después de la infección primaria y puede ser activada como herpes zoster más tarde en la vida. El zoster normalmente da como resultado una erupción cutánea y un dolor agudo intenso. En el 30% de los pacientes, el dolor puede prolongarse y continuar durante semanas o meses después de que la erupción haya desaparecido. El HSV y VZV pueden, además de las manifestaciones mucosas o cutáneas, causar también queratitis en los ojos. Este estado también es recurrente y puede causar ceguera.

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Hay un número de agentes antivirales que son activos contra los herpesvirus humanos. Ha habido, sin embargo, hasta ahora un éxito clínico limitado en el tratamiento de las infecciones por herpesvirus recurrentes. 55

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El Foscarnet, que es el hexahidrato de la sal trisódica de ácido fosfonofórmico o fosfonoformiato hexahidrato de sodio, y el aciclovir son compuestos antivirales bien conocidos, los cuales como formulaciones tópicas han sido ensayados extensamente contra infecciones por el virus herpes simplex recurrentes en ensayos clínicos, con sólo un moderado grado de éxito. El aciclovir ha sido, además, ensayado como una formulación oral contra infecciones por HSV recurrentes con significativo pero limitado efecto clínico si se usa después de la aparición de síntomas. Como resultado de tal tratamiento el tiempo de curación se acortará por no más de un día aproximadamente. El efecto inhibidor del foscarnet, además del aciclovir, contra los herpesvirus in vitro es, sin embargo, superior. Las dosis estándar de aciclovir muestran poco efecto contra las infecciones por VZV en la clínica. Altas dosis de aciclovir muestran significativo pero limitado efecto en lesiones por zoster si el tratamiento se inicia dentro de 72 horas desde la aparición de los primeros síntomas.

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Otras sustancias antivirales, que han sido usadas tópicamente y que exhiben un efecto inhibitorio contra el HSV in vitro, son por ejemplo el adenín arabinósido (ara-A, vidarabine), arabinosiladenín-monofosfato (ara-AMP), lobucavir (bishidroxi-metilciclobutilguanina, BHCG), brivudina (bromovinildesoxiuridina, BVDU), desciclovir, famciclovir, 2

ES 2 214 528 T3 cidofovir (HPMPC, GS504), idoxiuridina, netivudina (zonavir, BW882C87), penciclovir, PAA (fosfonoacetato), PFA (fosfonoformiato), sorivudina (brovavir, BV-araU), trifluridina (trifluorotimidina, TFT), tromantadina, valaciclovir, virend, 1-docosanol (lidakol), 348U87, 2242 (2-amino-7-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)purina), HOE 961, civamida (capsaicina), PMEA (9-(2-fosfonilmetoxi-etil)adenina), péptido T, BILD 1263, CRT. 5

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Las infecciones primarias clínicas por virus de herpes simplex humanos difieren en un número de aspectos importantes de infecciones reactivadas subsiguientemente. El período de desensamblaje viral es más largo en la infección primaria (alrededor de 10 días en la infección labial y 3 semanas en infección genital) comparada con la infección reactivada (3-4 días para ambas infecciones labial y genital). Después de la terminación del período de desensamblaje viral en infecciones primarias, la lesión se curará en unos pocos días mientras en el caso de infecciones reactivadas, la inflamación continúa después de que la replicación viral ha cesado y los síntomas clínicos permanecerán durante otra semana. Obviamente una reducción de la multiplicación viral en sí misma no altera sustancialmente el curso clínico de una infección por herpes recurrente. No es, por lo tanto, sorprendente que los fármacos antivirales cuando se ensayan en ensayos clínicos muestren un efecto más sustancial contra una infección primaria según se compara con infecciones reactivadas, tal como un herpes labialis o genitalis recurrente. Debido a la rápida naturaleza autolimitante del período de desensamblaje del virus en infecciones por HSV recurrentes, la mejora de sólo un día del tiempo de curación obtenido en ensayos clínicos con fármacos antivirales no es sorprendente.

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Diferentes agentes antiinflamatorios han sido ensayados para tratar la inflamación que acompaña la infección recurrente, pero sólo con éxito limitado. Tradicionalmente, los estados inflamatorios en el ojo, tales como queratitis, han sido tratados con esteroides. Aún cuando éste tipo de compuestos se conoce que promueven potencialmente la replicación del herpesvirus, los esteroides han sido usados en casos graves, por ejemplo para salvar la visión del paciente. Esta práctica ha sido polémica. En resumen, ha habido poco éxito clínico en el tratamiento de infecciones por herpesvirus recurrentes, aún con los fármacos antivirales más potentes. Hay, así, una gran necesidad de fármacos y métodos eficaces de tratamiento para infecciones por herpes recurrentes.

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Técnica anterior

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El documento de patente AU 636 255 se refiere al tratamiento tópico de, por ejemplo, infecciones por herpes simplex por medio de una composición que comprende un polisulfato pentosano antiviral y un fármaco antiinflamatorio o antioxidante. Los fármacos antiinflamatorios son diferentes salicilatos o bufexamal, que son fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). El documento de patente norteamericana US 3.317.384 describe una combinación de un glucocorticoide y un nucleósido antiviral. ara-C o ara-A o análogos de los mismos, para aplicaciones farmacéuticas tópicas, principalmente para administración ocular. La toxicidad sistémica de los compuestos antivirales es demasiado alta para permitir una aplicación a la piel o a membranas mucosas. Power. W.M., y otros, British Journal of Ophthalmology 1992; 76: 711- 713, documenta un tratamiento de pacientes con queratitis disciforme con, bien 3% de ungüento aciclovir y gotas de betametasona 0,1% o ungüento acicloriv combinado con placebo. Se concluyó que el tiempo de curación, además de otros parámetros clínicos, mejoró más favorablemente en el grupo de tratamiento de combinación. Por otro lado McGill, J.: Herpes zoster ocular infection, Scand J Infect Dis Suppl 1985; 47: 85-8 documenta un análisis de pacientes con infección ocular por herpes zoster llevado a cabo para determinar el efecto del tratamiento con, bien aciclovir tópico, esteroide tópico o una combinación de ambos. Se encontró que el aciclovir fue superior a los esteroides y a la combinación. Clin & Investigative Medicine (1988) 11 (4) Suppl. Página C68 describe estudios en una combinación de aciclovir y betametasona en un modelo de infección primaria por HSV-1. Concluye que no se pudo demostrar ni un efecto beneficioso ni perjudicial del glucocorticoide tópico en infección cutánea primaria experimental por HSV-1. Descripción del invento

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Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las infecciones por herpesvirus recurrentes pueden ser tratadas mediante administración tópica de una combinación de una sustancia antiviral aceptable tópicamente y un glucocorticoide antiinflamatorio. El invento se refiere a una composición farmacéutica para administración dérmica o en las mucosas que comprende una combinación de una sustancia antiviral que es aciclovir y un glucocorticoide antiinflamatorio que es hidrocortisona en un vehículo aceptable farmacéuticamente. La sustancia antiviral adecuada para los propósitos del presente invento es un compuesto antiviral aceptable tópicamente que además de ser un inhibidor específico de la multiplicación del herpesvirus, es también activo después 3

ES 2 214 528 T3 de administración tópica y además es aceptable farmacéuticamente para administración tópica. Esto significa que la toxicidad de la sustancia antiviral es suficientemente baja para permitir un contacto continuo con el cuerpo humano y en particular con la piel y las membranas mucosas. 5

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Sería ventajoso combinar la sustancia antiviral con un adyuvante u otro aditivo para aumentar el efecto del herpesvirus que ha de ser tratado, por ejemplo en casos de resistencia desarrollada a la sustancia antiviral. El sistema vehículo debería ser estable y farmacéutica- y cosméticamente aceptable. Debería también permitir la incorporación de cantidades suficientes de los ingredientes activos para dar las características de penetración apropiadas. Además de los ingredientes convencionales en cremas, lociones, geles o ungüentos, las composiciones basadas en fosfolípidos, incluyendo esfingolípidos pueden ser ventajosas.

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Una composición farmacéutica del invento puede ser usada para la profilaxis y/o el tratamiento de las infecciones por herpesvirus en mamíferos incluyendo el hombre. En una realización preferida la composición se usa para el tratamiento de las infecciones recurrentes por herpesvirus. El tratamiento curativo de la infección recurrente debería tener lugar durante la replicación viral, preferiblemente desde la primera aparición de síntomas prodromales y durante un período de 3-4 días al menos. Podría ser ventajoso aplicar la formulación durante el episodio completo, cada dos horas o ad lib. Las lesiones deberían ser tratadas de la misma manera. La frecuencia de la aplicación será del orden de 1-10 aplicaciones por día, preferiblemente cada 8 horas, hasta que la curación sea completa. El tratamiento profiláctico podría ser una alternativa en pacientes con enfermedad recurrente de modo regular. En este caso la formulación debería aplicarse al área en la que se espera una recurrencia antes de la aparición de los primeros síntomas. Las composiciones del invento pueden ser usadas para tratar todos los tipos de herpesvirus, además de otros virus, que son inhibidos por la sustancia antiviral y que replican en la piel o en la membrana mucosa. Como ejemplos de dicho virus pueden ser mencionados el HSV-1, HSV-2 y VZV. Las composiciones farmacéuticas para administración tópica según el presente invento son preferiblemente cremas, lociones, geles, ungüentos o gotas. Las composiciones farmacéuticas pueden incorporarse en tiritas o parches que han de ser aplicados a la piel de un paciente que ha de ser tratado de las infecciones por herpes o en lápices o barras para aplicación a la piel o a las membranas mucosas.

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La administración tópica se refiere en este contexto a la administración dérmica o en las mucosas a la piel o membrana mucosa.

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Debido a los efectos estimulantes de herpesvirus de los glucocorticoides, se debe tener cuidado para definir la dosis óptima de los componentes respectivos. Una dosis demasiado alta del glucocorticoide podría estimular la multiplicación del virus hasta un grado que no puede ser inhibido mediante la sustancia antiviral. Con una dosis demasiado baja la reducción deseada de los síntomas de inflamación podría no alcanzarse. La cantidad relativa de la sustancia antiviral en una composición farmacéutica según el presente invento puede estar dentro del intervalo de 0,1-10 (p/p), preferiblemente 1-5% (p/p). La concentración de glucocorticoide antiinflamatorio puede estar dentro del intervalo de 0,005-3% (p/p).

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Una composición que contiene aciclovir e hidrocortisona comprende preferiblemente aciclovir1-5% e hidrocortisona 0,25- 1%. 50

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En otro aspecto del invento también se refiere al uso de una combinación de una sustancia antiviral que es aciclovir y un glucocorticoide antiinflamatorio que es hidrocortisona para la fabricación de un medicamento para el tratamiento dérmico o de las mucosas de infecciones por herpesvirus recurrentes en mamíferos incluyendo el hombre. La administración tópica de la composición farmacéutica del presente invento ha dado como resultado un efecto farmacológico significativamente mejor en el tratamiento de infecciones por herpes recurrentes que la administración de composiciones tópicas convencionales que comprenden una compuesto antiviral como la única sustancia activa. Esto se ha determinado en ensayos biológicos por medio de un nuevo modelo animal descrito a continuación.

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ES 2 214 528 T3 Ejemplo 1 Crema de hidrocortisona 1% 5

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Hidrocortisona Metil p-hidroxibenzoato Propil p-hidroxibenzoato Glicerol Etanol Isopropilmiristato Amfisol Parafina Parafina, líquida Estearato de macrogol Cetilalcohol Agua

hasta

Cantidad (mg) 10 2,0 0,5 0,03 5 50 10 30 40 100 50 1000

Esta crema esta disponible comercialmente como Hydrokortison kräm ACO 1%, Kabi Pharmacia AB, Suecia. 25

Ejemplo 2 Crema de aciclovir 5%

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Aciclovir Propilénglicol Poloxámero Cetilestearil alcohol Parafina Parafina, líquida Dodecilsulfato sódico Agua

Cantidad (mg) 50 400 10 67,5

hasta

1000

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Esta crema está disponible comercialmente como Zovirax® Creme 5% de Wellcome GmbH, Alemania. Ensayos biológicos 45

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Una infección primaria por herpes se caracteriza por una rápida y comparativamente duradera fase de replicación viral y una más lenta y menos pronunciada respuesta inmune que causa sólo un bajo grado de inflamación. En una infección primaria por HSV típica, el desensamblaje del virus continúa durante alrededor de 20 días, mientras en una infección recurrente el desensamblaje del virus cesa sólo después de 3 ó 4 días (Whitley, R.J. y Ghann, J. W. En The Human Herpesvirus, Ed. Roizman y otros, 1993). Las infecciones comunes por HSV y VZV recurrentes se caracterizan por una fuerte y rápida respuesta inmune e inflamación causando síntomas clínicos tales como dolor, rojez e hinchazón. La respuesta inmune también limita rápidamente la replicación viral local, y típicamente 3-4 días después de los primeros síntomas el virus ya no puede ser aislado de las lesiones. Para representar la situación clínica de las infecciones recurrentes por HSV o VZV un nuevo tipo de modelo animal ha sido usado, como se describe a continuación. Dicho modelo incluye la inducción de respuesta inmune en el animal antes de la administración de la composición que ha de ser ensayada. Modelo animal para infecciones por herpes recurrentes

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En el nuevo modelo animal, el virus se inocula en el cuello de un ratón. El virus será después transportado a través de los nervios hasta la piel de la oreja correspondiente. Este transporte llevará aproximadamente 3-4 días. En el día 2 se les da a los animales células inmunes con reactividad contra el virus infectante. Subsiguientemente, cuando el virus llega a la oreja, el animal moviliza instantáneamente una respuesta inmune eficaz contra el virus, mimetizando así la situación clínica de una infección por herpes recurrente. El virus HSV-1 humano (2 x 105 unidades formadoras de placas, ufp, cepa C42 o SC16) es inoculado en el cuello de grupos de 10-18 ratones hembras consanguíneos Balb/C (16-18 g) como se describe por Kristofferson y otros (“Limited efficacy of inhibitors of herpes simplex virus DNA synthesis in murine models of recrudescent disease”, 5

ES 2 214 528 T3 J. Gen. Virol. 1988; 69: 1157-66). El desarrollo de infección zosteriforme diseminada se registra después mediante inspecciones diarias del incidencia de lesiones en el pabellón auditivo e inflamación de la oreja. Las lesiones son valoradas en una escala del 0 al 4 como sigue: 5

0: sin lesiones en la oreja 1: lesiones zosteriformes aisladas en la oreja 10

2: ulceración leve de lesiones zosteriformes en la oreja 3: ulceración moderada de lesiones zosteriformes en la oreja 4: ulceración grave de lesiones zosteriformes en la oreja

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La inflamación en la oreja fue evaluada midiendo el grosor de las orejas usando un micrómetro de ingenieros, como se describió por Kristofferson y otros. La concentración de virus infeccioso en la oreja fue medida como se describió por Kristofferson y otros, excepto en que las células BHK (riñón de hámster recién nacido) fueron usadas por añadidura. 20

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En el día 2 después de la infección se les dio a los animales una transferencia adoptiva de inmunidad, ATI, contra HSV-1 mediante inyección intravenosa de 2 x 107 células de nódulos linfáticos en la cola. Dichas células de nódulos linfáticos habían sido preparadas inyectando HSV-1 (105 ufp, cepa 42 o cepa SC16) en el pabellón auditivo de ambas orejas de ratones hembra Balb/C anestesiados (16-18 g). Siete días postinfección los animales son sacrificados mediante dislocación cervical, se retiran los nódulos linfáticos drenantes, y una suspensión de células de nódulos linfáticos en salino fosfato tamponado se prepara por medio de una microrejilla. La ATI disminuye la concentración viral en la oreja en los animales infectados, así como la duración del desensamblaje viral. Sin embargo, la inflamación de la oreja y el número de lesiones de la oreja se aumenta mediante la ATI. La inflamación se cree que corresponde a la inflamación y es evidente que la ATI empeora la inflamación y número de lesiones aún cuando el virus se elimina mucho más rápidamente. A día 4 después de la infección y durante 4 días, una composición que ha de ser ensayada en lo que se refiere a actividad contra herpes recurrente se distribuye de igual manera en una cantidad de aproximadamente 25 mg de crema en cada lado de la oreja, cada 8 h. Los resultados se dan en la Tabla 1 con el porcentaje comparado con el placebo en paréntesis (valores para animales tratados con placebo fueron establecidos como 100%). Los valores diferentes de modo significativo de los animales tratados con placebo están indicados con un asterisco (p= 0,0001).

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Experimento 1 Ensayo de cremas de combinación de una sustancia antiviral y una sustancia antiinflamatoria. 45

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Se usó el modelo animal descrito anteriormente con diez animales en cada grupo. Los animales fueron tratados tres veces al día los días 4-7 después de la infección con diferentes cremas, con formulaciones como sigue: Aciclovir (5%, Zovirax® Creme, Wellcome GmbH, Alemania), hidrocortisona (1% de Hydrokortison kräm ACO 1%, Kabi Pharmacia AB, Suecia, Ejemplo 1), y aciclovir + hidrocortisona (2,5% + 0,5%, una mezcla 1:1 de Zovirax® Crème 5%, Wellcome GmbH e Hidrocortisona ACO 1%, Kabi Pharmacia AB). Además, el tratamiento sistémico con aciclovir a 50 mg/kg inyectado intraperitonealmente tres veces al día fue también usado.

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Las sustancias ensayadas y los resultados obtenidos (media acumulativa del número de lesiones y media acumulativa del grosor de la oreja) se muestran en la Tabla 1, con el porcentaje comparado al placebo en paréntesis (los valores para animales tratados con placebo fueron establecidos como 100%).

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ES 2 214 528 T3 TABLA 1

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Sustancia activa (% p/p)

Valor de la media acumulativa ± d.e. (% de placebo) número de lesiones

grosor de la oreja (mm)

Placebo

6.8 ± 1,1 (100)

3,3 ± 0,4 (100)

Aciclovir

8,0 ± 1,3 (118)

3,3 ± 0,3 (100)

Hidrocortisona

6,0 ± 1,3 (88)

2,0 ± 0,2 (61)*

Aciclovir i.d.

7,0 ± 1,6 (103)

3,0 ± 0,4 (88)

Aciclovir + hidrocortisona

6,9 ± 1,5 (101)

2,2 ± 0,1 (66)*

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El resultado de los anteriores experimentos muestra que la administración tópica de una combinación de una sustancia antiviral y un glucocorticoide antiinflamatorio reduce los síntomas inflamatorios característicos de una infección por herpes recurrente medido por grosor de la oreja y número de lesiones.

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ES 2 214 528 T3 REIVINDICACIONES

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1. Una composición farmacéutica para administración dérmica o en mucosas que comprende una combinación de una sustancia antiviral, que es aciclovir, y un glucocorticoide antiinflamatorio, que es hidrocortisona, en un vehículo aceptable farmacéuticamente. 2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende una combinación de una cantidad antiviralmente activa de una sustancia antiviral y 0,005-3% (p/p) de un glucocorticoide antiinflamatorio.

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3. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende aciclovir 1,5% e hidrocortisona 0,25-1%. 4. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la profilaxis y/o tratamiento de infecciones por herpesvirus en mamíferos incluyendo el hombre. 5. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para el tratamiento de infecciones recurrentes por herpesvirus en mamíferos incluyendo el hombre.

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6. Una crema, loción, gel, ungüento, tirita, barra o lápiz, que contiene una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3. 7. El uso de una combinación de una sustancia antiviral, que es aciclovir, y un glucocorticoide antiinflamatorio, que es hidrocortisona, para la fabricación de un medicamento para tratamiento dérmico o de mucosas de infecciones por herpesvirus recurrentes en mamíferos incluyendo el hombre.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 8