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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 202 858

51 Int. Cl. : A61K 31/135

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A61K 9/28 A61P 25/00

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud: 98923022 .2

86 Fecha de presentación: 16.06.1998

87 Número de presentación de la solicitud: 1007024

87 Fecha de publicación de la solicitud: 14.06.2000

54 Título: Formas de dosificación de sertralina de liberación retardada.

30 Prioridad: 01.07.1997 US 51499 P

73 Titular/es: Pfizer Products Inc.

Eastern Point Road Groton, Connecticut 06340, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.04.2004

72 Inventor/es: Curatolo, William, John y

Friedman, Hylar, Lewis

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carpintero López, Francisco

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01.04.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 202 858 T3 DESCRIPCIÓN Formas de dosificación de sertralina de liberación retardada. 5

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Campo de la invención Esta invención se refiere a una forma de dosificación de liberación retardada de sertralina que tiene un tiempo más corto hasta alcanzar los niveles máximos en plasma después de la dosificación oral. También se refiere a formas de dosificación que tienen un perfil de efectos secundarios mejorado y a la preparación de un medicamento para tratamiento de enfermedades psiquiátricas o de otro tipo, que comprende administrar sertralina en dicha forma de dosificación de liberación retardada a un mamífero, incluyendo un paciente humano que necesite dicho tratamiento. Antecedentes de la invención

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La sertralina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI), que es útil como agente antidepresivo y anoréxico, y en el tratamiento de un trastorno obsesivo-compulsivo, un trastorno de estrés post-traumático, trastornos relacionados con la ansiedad y pánico. La sertralina también es útil para el tratamiento de la eyaculación precoz, dependencias químicas, trastorno disfórico premenstrual y obesidad.

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La sertralina se prescribe habitualmente para el tratamiento de enfermedad depresiva, generalmente en una dosis de 50-200 mg/día. La sertralina tiene una semivida de eliminación de 23 horas y se administra una vez al día.

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Por lo general, para la depresión, los pacientes comienzan con una dosis de sertralina de 50 mg/día. A los pacientes que no responden a la dosis de 50 mg, se les administran dosis más elevadas. Por lo general se evita, siempre que es posible, comenzar con una dosis superior a los 50 mg, ya que se cree que los efectos secundarios como nauseas, diarrea y regurgitación son más intensos con dosis más elevadas. Si se necesita obtener eficacia, se pueden administrar dosis más elevadas, aumentando progresivamente la concentración desde dosis menores. Serían ventajosas unas formas de dosificación de sertralina mejoradas que presenten una menor incidencia y/o intensidad de los efectos secundarios porque, (1) se mejoraría la comodidad para el paciente y (2) la dosificación podría iniciarse en dosis superiores a los 50 mg sin necesidad de una valoración de la dosis. Iniciar con dosis de partida más elevadas sería útil, a su vez, consiguiendo un inicio más corto de la acción antidepresiva. Así, dicha forma de dosificación de sertralina mejorada, que permitiese la administración oral de dosis elevadas de sertralina (por ejemplo, 200 mg) con efectos secundarios relativamente reducidos, permitiría una aplicación terapéutica más amplia de la terapia con sertralina y, por consiguiente, proporcionaría una mejora significativa en el cumplimiento y conveniencia de la dosificación. Igualmente, una forma de dosificación mejorada que disminuyese la incidencia y/o intensidad de los efectos secundarios en dosis menores también sería de gran valor. En lo que se refiere a las formas de dosificación de liberación inmediata de sertralina conocidas, tras la administración oral de tales formas de dosificación, el Tm´ax , el tiempo en el que se alcanza la máxima concentración de sertralina en plasma es de aproximadamente 6-7 horas. En términos generales, este es un Tm´ax largo. Se ha determinado ahora que las formas de dosificación orales que mantienen su sertralina hasta que la forma de dosificación sale del estómago y entra en el intestino delgado, son capaces de liberar la sertralina a la circulación sistémica más rápidamente y con un Tm´ax más corto, que las formas de dosificación convencionales que comienzan a disgregarse y disolverse inmediatamente después de la ingestión. El hecho de que la disolución retardada de un fármaco en el tracto gastrointestinal dé lugar a una aparición más rápida del fármaco en el torrente sanguíneo es poco intuitivo y sorprendente. La liberación de sertralina en una forma de dosificación que minimice la exposición gástrica puede aportar además otros beneficios inesperados. En la presente se demuestra (véanse los Ejemplos) que ciertos efectos secundarios de sertralina, a saber, nauseas, vómitos y diarrea, están inducidos parcial o fundamentalmente por el contacto directo de la sertralina con el tracto gastrointestinal superior, fundamentalmente el estómago, en lugar de ser inducidas sistémicamente, es decir, por la exposición de sertralina al torrente sanguíneo después de la absorción. Antes de los estudios clínicos en humanos descritos en la presente, la naturaleza inducida localmente de estos tres efectos secundarios de la sertralina no era conocida. Se observó que tales efectos secundarios no están inducidos localmente en todos los casos por todos los fármacos que los provocan. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos para el cáncer que se dosifican por inyección pueden provocar estos mismos efectos secundarios. Sumario de la invención

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Esta invención proporciona una forma de dosificación oral de liberación retardada de sertralina que disminuye el Tm´ax en relación con el Tm´ax de las formas de dosificación de comprimidos de sertralina de liberación inmediata conocidos actualmente, que liberan una dosis en forma de píldora grande equivalente. En lo que se refiere a las formas de dosificación de liberación inmediata, esta invención también disminuye la incidencia y/o gravedad de los efectos gastrointestinales y/o de otros efectos secundarios. El período de liberación retardada viene seguido por la liberación inmediata, como se describe más adelante, y tales formas de liberación se denominan frecuentemente en la presente por conveniencia “liberación retardada más liberación inmediata”. Una forma de dosificación de liberación retardada más liberación inmediata se encuentra dentro del alcance de la invención si reduce el Tm´ax o si reduce cualquiera de los efectos secundarios anteriormente citados. 2

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La forma de dosificación puede actuar por sensibilidad al entorno de uso de forma que retarde la liberación de sertralina hasta después de que ha pasado al intestino delgado. Este tipo de forma de dosificación de liberación retardada libera de una forma que depende de la posición a lo largo del tracto gastrointestinal (GI), es independiente del tiempo y se denomina en la presente forma de dosificación “espacial” o que presenta “liberación espacialmente retardada”. Después de que la forma de dosificación ha entrado en el intestino delgado, ésta libera la sertralina restante de forma inmediata, significando “liberación inmediata” que no se dispone ningún componente o medio en la forma de dosificación que podría retardar o ralentizar de forma deliberada la liberación una vez que ha finalizado el período de retardo: En general, la forma de dosificación liberará al menos el 70% de la sertralina que queda en las siguientes 1,5 horas, preferiblemente en la hora siguiente, después de haber pasado al intestino delgado. Ejemplos de formas de dosificación espacialmente retardadas son (1) las formas de dosificación sensibles al pH que retardan la liberación de sertralina hasta que entran en el entorno del intestino delgado, que tiene un pH por encima de 6,0, y (2) las formas de dosificación sensibles a enzimas del intestino delgado que retardan la liberación de sertralina hasta que un recubrimiento de la forma de dosificación se ve alterado por la interacción con lipasas, esterasas o proteasas de la luz del intestino delgado, según corresponda. Las formas de dosificación espacialmente retardadas de esta invención comienzan, en general, la liberación inmediata de sertralina aproximadamente a los 30 minutos, preferiblemente a los 15 minutos, después de pasar del estómago al intestino delgado. Así, en un aspecto, esta invención proporciona una forma de dosificación oral de liberación espacialmente retardada adecuada para la administración oral a un mamífero, que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, liberando dicha forma de dosificación, después de la ingestión por dicho mamífero, no más del 10% de la sertralina incorporada en la misma en el estómago del mamífero,

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y efectuándose la liberación inmediata de la sertralina restante contenida en la misma después de haber pasado al intestino delgado de dicho mamífero. Las cantidades de sertralina liberada en el estómago menores del 10% descritas anteriormente también se encuentran dentro del alcance de la invención y pueden producir incluso Tm´ax más cortos y/o mejores perfiles de efectos secundarios. Así, una forma de dosificación que libere el 5% o menos de su sertralina incorporada en un estómago del mamífero antes de efectuar la liberación inmediata una vez ha entrado en el intestino delgado, representa un perfil de liberación dentro del alcance de la invención e incluso puede ser más eficaz para acortar el Tm´ax y/o mejorar los efectos secundarios. Se prefiere que la forma de dosificación libere una cantidad incluso menor de sertralina en el estómago, más preferiblemente no más del 3% de la sertralina incorporada en la misma. Lo más preferido es que la forma de dosificación no libere prácticamente sertralina en el estómago. Como se ha citado, la forma espacialmente retardada puede ser sensible a enzimas o al pH. Ambas realizaciones de formas de dosificación pueden ensayarse en solución en ensayos in vitro que ofrecen una buena aproximación al comportamiento in vivo, determinando de este modo si se encuentran dentro del alcance de la invención. Así, en otro aspecto, un ensayo in vitro sensible al pH, esta invención proporciona una forma de dosificación de liberación retardada iniciada por el pH adecuada para la administración oral a un mamífero, que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) un recubrimiento sensible al pH que rodea dicho núcleo, liberando dicha forma de dosificación, cuando se ensaya en disolución in vitro, no más del 10% de su sertralina incorporada en 2 horas en 750 ml de HCl 0,1 N, y la cual, después de dichas 2 horas, efectúa la liberación inmediata de su sertralina restante en un litro de tampón fosfato sódico 0,05 M, pH 6,8, que contiene polisorbato 80 al 1%. De nuevo “liberación inmediata”, tal como se usa en la presente, significa una liberación de al menos el 70% en 1,5 horas, preferiblemente en una hora.

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En otro aspecto, un ensayo in vitro sensible a enzimas, esta invención proporciona una forma de dosificación de liberación retardada sensible a enzimas adecuada para la administración oral a un mamífero que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) un recubrimiento degradable enzimáticamente que rodea dicho núcleo, 55

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liberando dicha forma de dosificación, cuando se ensaya en disolución in vitro, no más del 10% de su sertralina incorporada en 2 horas en 750 ml de HCl 0,1 N, y la cual, después de dichas 2 horas, efectúa la liberación inmediata de su sertralina restante en un litro de tampón fosfato sódico 0,05 M, pH 6,8, que contiene polisorbato 80 al 1%, en presencia de una enzima adecuada para degradar enzimáticamente dicho recubrimiento. La enzima real empleada en el ensayo dependerá de a qué enzima del duodeno o intestino delgado sea susceptible el recubrimiento sensible a enzimas. Se apreciará que el medio ácido in vitro simula el entorno del estómago. El tampón simula el entorno del intestino delgado.

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Además de las formas de liberación espacialmente retardada descritas anteriormente, también puede usarse una forma de dosificación conforme a la invención retardando la liberación de sertralina durante un período de tiempo fijado, disminuyendo la exposición del estómago a la sertralina. Este tipo de forma de dosificación se denomina en 3

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la presente forma de dosificación “temporal”, o que presenta “liberación temporalmente retardada” o un lenguaje similar. Un retardo temporal es un retardo que se produce después de haber ingerido la forma de dosificación, no estando relacionado dicho retardo con la posición espacial de la forma de dosificación en el tracto gastrointestinal. Puede considerarse que las formas de dosificación temporalmente retardadas son sensibles a la presencia de agua, y poseen un medio para retardar la liberación de sertralina durante un período de tiempo específico después de que la forma de dosificación ha entrado en el entorno acuoso. Así, en otro aspecto, esta invención proporciona una forma de dosificación temporalmente retardada adecuada para la administración a un mamífero, que comprende (1) un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) un recubrimiento que rodea dicho núcleo, no liberando sustancialmente dicha forma de dosificación, después de la ingestión por un mamífero, sertralina durante un primer período de aproximadamente 10 minutos,

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liberando no más del 10% de la sertralina incorporada durante un segundo período que dura hasta 2 horas después del primer período, 20

y efectuando a continuación la liberación inmediata de la sertralina restante incorporada en la misma. La forma de dosificación funciona en general (1) disolviendo el recubrimiento, disgregándolo o haciéndolo de cualquier otro modo más permeable a la sertralina en un entorno acuoso en un período prefijado de tiempo (es decir, el período de retardo), liberando después la sertralina de forma inmediata o (2) rompiéndose físicamente la combinación de recubrimiento y núcleo (por ejemplo, un recubrimiento semipermeable) embebiendo agua a través del recubrimiento hasta que el núcleo y el recubrimiento estallan, liberando de este modo inmediatamente la sertralina.

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Se apreciará que el primer período de “aproximadamente 10 minutos” constituye el tiempo de retardo natural o período de inducción después de tragar (es decir, la ingestión) característico de la mayoría, si no de todas, las formas de dosificación sólidas, incluyendo las formas de liberación inmediata puras, durante el cual la forma de dosificación se humedece y/o hidrata. El período, por supuesto, es variable, “aproximadamente” siendo del orden de 2 a 20 minutos. El segundo período constituye el período de retardo que realmente se ha diseñado a propósito para la forma de dosificación. Para las formas de dosificación espacialmente retardadas, el primer período de tiempo de retardo se sub-agrupa bajo el período de retardo durante el que se libera no más del 10% de la sertralina incorporada. Una forma de dosificación temporalmente retardada que “sustancialmente no libera sertralina” durante un primer período significa que la forma de dosificación libera tan poco como el 0% de sertralina, aunque “sustancialmente” admite desde luego la mínima cantidad de liberación, preferiblemente 1% o menos. Se apreciará además que el segundo período anteriormente citado puede durar “hasta 2 horas”, lo que indica que el período puede ser inferior a dos horas. Las formas de dosificación temporalmente retardadas también pueden ensayarse en disolución en un ensayo in vitro que emule o se aproxime a un comportamiento in vivo, determinando de este modo si estarán dentro del alcance de la invención. Así, en otro aspecto, un ensayo temporal in vitro, esta invención proporciona una forma de dosificación temporalmente retardada adecuada para la administración a un mamífero, que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, no liberando dicha forma de dosificación, cuando se ensaya en disolución in vitro en un aparato de la USP-2 que contiene 900 ml de tampón ácido acético/acetato, pH 4,0, que es NaCl 0,075 M, sustancialmente sertralina durante un primer período de aproximadamente 10 minutos,

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liberando no más del 10% de la sertralina incorporada en la misma durante un segundo período que dura hasta 2 horas después de dicho primer período, y efectuando entonces la liberación inmediata de la sertralina restante incorporada en la misma después de dicho segundo período.

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Como se ha citado, la invención es sorprendente porque las formas de dosificación de la misma, aunque retarden la liberación de sertralina en el tracto GI, acortan el Tm´ax , tiempo que necesita la sertralina en alcanzar el máximo valor en la sangre. Esta reducción del Tm´ax para la sertralina es novedoso y se proporciona como una característica adicional de la invención. Así, esta invención proporciona además una forma de dosificación de liberación retardada adecuada para administración oral a un mamífero, que comprende sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable, presentando dicha forma de dosificación, in vivo, un Tm´ax plasmático que es menor que el Tm´ax determinado después de la ingestión de una cantidad equivalente de sertralina en una forma de dosificación de liberación inmediata (es decir, que no se haya diseñado con un período de retardo o no se haya incorporado en la misma). Las formas de dosificación de liberación retardada preferidas presentan, respecto a una forma de dosificación inmediata que contenga una cantidad igual de sertralina, un Tm´ax que es menor al menos en media hora, preferiblemente, al menos en una hora. Es bien conocido que el tiempo de retención de una forma de dosificación en el estómago depende de si el sujeto 4

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ha comido. Algunas formas de dosificación, por ejemplo, comprimidos no disgregables, permanecerán en el estómago hasta que la comida ha pasado sustancialmente al duodeno, durando dicho período de retención gástrico hasta tres horas. Las formas de dosificación de multiparticulados también permanecen un tiempo superior en el estómago alimentado que en el estómago en ayunas, aunque, en este caso, la mayor duración se refleja en un mayor tiempo medio de vaciado gástrico de estos pequeños multiparticulados, que pueden tener un diámetro que varía de aproximadamente 500 micrómetros a aproximadamente 0,3 cm. Así, en lo que se refiere a la propiedad de acortar el Tm´ax , se prefiere que las formas de dosificación de esta invención se ingieran cuando el sujeto esté en ayunas, por ejemplo, más de una hora antes o más de dos horas después de una comida. En lo que se refiere a la propiedad para disminuir el Tm´ax , las formas de dosificación de esta invención son eficaces en grado variable en sujetos alimentados, dependiendo de la pauta relativa de dosificación e ingestión de la comida, y del contenido calórico de la comida. En lo que se refiere a la propiedad de aliviar los efectos secundarios, las formas de dosificación espacialmente retardada no muestran preferencia de alimentado/ayuno. En lo que se refiere a la propiedad de aliviar los efectos secundarios, las formas de dosificación de sertralina temporalmente retardadas se dosifican preferiblemente en ayunas y tienen una eficacia más variable en estado alimentado.

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La cantidad de sertralina incorporada en una forma de dosificación de liberación retardada es de al menos 10 mg, y puede alcanzar hasta 300 mg o más. La cantidad incorporada en la forma de dosificación varía preferiblemente de 10 mg a 250 mg. La forma de dosificación puede ser unitaria, o dividida, por ejemplo, constituida por dos o más unidades (como cápsulas o comprimidos que, tomados conjuntamente, constituyen una forma de dosificación) que se toman al mismo tiempo, o aproximadamente al mismo tiempo. La sertralina puede emplearse en las formas de dosificación de esta invención en forma de base libre o de sus sales farmacéuticamente aceptables como las sales clorhidrato, aspartato, acetato o lactato y también en formas anhidras, así como hidratadas. Tales formas se pueden usar todas dentro del alcance de esta invención.

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Las sales pueden elaborarse en general combinando la base de sertralina libre con una cantidad estequiométrica correspondiente de ácido (es decir, ácido aspártico, acético o láctico), como se describe con más detalle en el documento con número de expediente de Pfizer 9337AJTJ, cedido junto con la presente y presentado como solicitud PCT designando a los Estados Unidos e incorporado en la presente como referencia en su totalidad. La sertralina empleada es preferiblemente la base libre, clorhidrato, aspartato, acetato o lactato. La referencia a la “sertralina” en términos de cantidades terapéuticas o en velocidades de liberación en las reivindicaciones se refiere a la sertralina activa, abreviada en la presente como “mgA”, es decir, la base libre no hidratada y no salina que tiene un peso molecular de 306,2. Las cantidades en mgA pueden convertirse fácilmente en un peso equivalente para cualquier sal. Las formas de dosificación que constituyen el objeto de la invención son, como ya se ha dicho, formulaciones de liberación retardada. La forma de dosificación puede estar en forma de comprimido, cápsula, forma multiparticulada, o un paquete de dosis unitaria (a veces denominado en la técnica como “sobre”). También se incluyen las formas de dosificación de combinación, como por ejemplo, las que contienen uno o más comprimidos de liberación retardada contenidos dentro de una envuelta de una cápsula, como la envuelta de una cápsula de gelatina.

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Se pretende que el término “comprimido” incluya los comprimidos fabricados por compresión recubiertos con materiales que provoquen el efecto de liberación retardada deseado. Las formas de dosificación de comprimidos pueden ser “unitarias”, en las cuales toda la dosis está incorporada en un único comprimido, o pueden ser “múltiples”, en las cuales la dosis está incorporada en más de un comprimido, que puede ingerirse aproximadamente a la vez, o puede estar incorporada en una cápsula que se disuelve después de la ingestión, liberando varios comprimidos. Los comprimidos comprenden las formas de dosificación preferidas de esta invención debido a la técnica bien desarrollada en la producción y recubrimiento de comprimidos. Se pretende que el término “cápsula” incluya las cápsulas en las que el cuerpo de la cápsula se disgrega después de su ingestión liberando el contenido de partículas, las cuales presentan el comportamiento de liberación retardada deseado y también las cápsulas en las que el cuerpo de la cápsula proporciona el mecanismo de liberación retardada. También se incluyen las cápsulas de gelatina duras y blandas que contienen soluciones o suspensiones de sertralina. Las formas de dosificación con una solución encapsulada de liberación retardada de sertralina son las preferidas debido a su capacidad para proporcionar directamente una solución de sertralina, maximizando las propiedades de reducción del Tm´ax de la forma de dosificación. Se pretende que el término “multiparticulado” incluya una forma de dosificación que comprende una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil de sertralina deseada. Las partículas tienen, en general, un diámetro de aproximadamente 50 micrómetros a aproximadamente 0,3 cm, siendo un intervalo preferido de 100 µm a 2 mm. Los multiparticulados representan una realización preferida debido a que son susceptibles de utilizar en formas de dosificación escaladas conforme al peso de un animal individual (por ejemplo, un perro) simplemente aumentando proporcionalmente el número de partículas en la forma de dosificación para adaptarlas al peso del animal. Los multiparticulados también se prefieren debido a que sufren un vaciado gástrico más reproductible que las formas de dosificación unitaria más grandes (por ejemplo, comprimidos), en particular en lo que se refiere a las diferencias en el vaciado gástrico en estado alimentado y en ayunas. Se prefieren los diámetros en el intervalo de 0,4 a 2 mm como esferoides para usar como relleno en cápsulas. Se prefieren los diámetros en el intervalo de 0,2 a 1 mm para su compresión en forma de comprimidos. Se prefieren los diámetros de 0,1 a 0,8 mm para usar como polvos para elaborar polvos para suspensión oral o paquetes de dosis unitaria (“sobres”). 5

ES 2 202 858 T3 Las formas de dosificación en multiparticulados, esferoides u otras partículas pueden cargarse de formas diversas en cápsulas de gelatina, o pueden comprimirse formando comprimidos. 5

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En un aspecto adicional, esta invención proporciona la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad psiquiátrica o de otro tipo, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, incluyendo un paciente humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de sertralina en una forma de dosificación oral de liberación retardada que libera la sertralina conforme a los criterios de liberación descritos anteriormente. Tales enfermedades psiquiátricas incluyen las conocidas en la técnica por ser tratadas con sertralina, incluyendo las citadas anteriormente. También pueden tratarse obesidad, trastorno disfórico premenstrual, dependencias químicas y eyaculación precoz con las formas de liberación retardada más liberación inmediata de esta invención. Un objeto de esta invención es proporcionar una forma de dosificación de sertralina que tenga un Tm´ax más corto que las formas de dosificación de sertralina convencionales, permitiendo así una aparición más rápida de la sertralina en el torrente sanguíneo, y un efecto terapéutico potencialmente más rápido. Un efecto terapéutico más rápido es de particular importancia en indicaciones agudas como la curación del pánico o la eyaculación precoz. Un objeto adicional de esta invención es disminuir la incidencia e intensidad de los efectos secundarios GI inducidos por sertralina. Esto es importante en todas las dosis, y en particular en dosis elevadas, por ejemplo de 200 mg y superiores, en las cuales, la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales puede ser relativamente elevada. Este objeto se consigue minimizando el grado y duración de la exposición del estómago a la sertralina, reduciendo por tanto la incidencia y la intensidad general de náuseas, regurgitación o diarrea inducidos por sertralina. La dosificación de sertralina oralmente en comprimidos de liberación inmediata convencionales (Zoloft®, marca registrada de Pfizer Inc.), origina una exposición relativamente extensa del estómago al fármaco. Por consiguiente, un objeto adicional de esta invención es proporcionar formas de dosificación que liberen dosis terapéuticamente útiles de sertralina, reduciendo al mismo tiempo la exposición localizada de la sertralina al tracto GI superior, en especial al estómago, y reduciendo el Tm´ax y acelerando la exposición terapéutica de sertralina en la circulación sistémica, con el beneficio añadido de menores náuseas, regurgitación o diarrea. Breve descripción de la figura

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La Figura 1 es una representación gráfica PK/PD que muestra la relación entre la concentración plasmática de sertralina y las puntuaciones medias de analogía visual descritas por cada sujeto para el estudio de las náuseas presentado en los Ejemplos. 35

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Descripción detallada En principio, la invención puede llevarse a la práctica tomando un núcleo de liberación inmediata que comprende sertralina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y recubriendo el núcleo con un recubrimiento (preferiblemente totalmente recubierto) que proporcione las características de liberación retardada deseadas, bien por el mecanismo espacial o por el temporal. Así, puede usarse cualquier forma de dosificación de sertralina de liberación inmediata como núcleo, que se recubre a su vez con un recubrimiento de liberación retardada deseado, y tales formas de dosificación constituyen realizaciones preferidas dentro del alcance de esta invención. Formas de dosificación espacialmente retardada sensibles al pH

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Una primera realización de liberación espacialmente retardada conforme a la invención es un “comprimido recubierto dependiente del pH” que comprende un comprimido de liberación inmediata o núcleo del comprimido recubierto con un material que comprende un polímero que es sustancialmente impermeable a la sertralina al pH del estómago, pero que se hace permeable a la sertralina al pH del intestino delgado. “Sustancialmente impermeable” en relación a las formas de dosificación espacialmente retardada admite que cantidades muy pequeñas de sertralina puedan liberarse a través del recubrimiento, siempre que no más del 10% de la sertralina incorporada en la forma de dosificación se libere en el estómago. Tales polímeros se hacen permeables en virtud de la disolución o disgregación, o la ruptura de otro tipo, de forma que la sertralina puede pasar libremente a su través. El comprimido o núcleo del comprimido puede comprender excipientes adicionales como disgregantes, lubricantes, cargas y/u otros ingredientes convencionales de formulación. Tales ingredientes y/o excipientes, independientemente de la forma de dosificación particular, se citan en la presente en conjunto como “vehículo” farmacéuticamente aceptable. El núcleo está recubierto con un material, preferiblemente un polímero, que es sustancialmente insoluble e impermeable al pH del estómago, pero que es más permeable al pH del intestino delgado. Preferiblemente, el polímero de recubrimiento es sustancialmente insoluble e impermeable a pH5,0. También pueden emplearse las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua. Los comprimidos se recubren con una cantidad de polímero que comprende del 3% al 70% del peso del núcleo del comprimido que contiene sertralina. Los comprimidos preferidos se recubren con una cantidad de polímero que comprende del 5% al 50% del peso del núcleo del comprimido que contiene sertralina. Los polímeros sensibles al pH que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles o disgregables o permeables al pH del intestino delgado y colon incluyen poliacrilamidas, derivados del ftalato como los ftalatos ácidos de carbohidratos, acetato-ftalato de amilosa, acetato-ftalato de celulosa, otros ftalatos de celulosa, éter ftalatos de ésteres celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, 6

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ftalato de hidroxipropilhipromelosa, ftalato de hipromelosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), poli(acetato-ftalato ácido de vinilo), acetato-ftalato de celulosa sódica, ftalato ácido de almidón, acetato-trimetilato de celulosa, copolímero de estireno-ftalato de dibutilo del ácido maleico, copolímero de estireno-ácido maleico-ftalato-poli(acetato de vinilo), copolímeros del estireno y ácido maleico, derivados del poli(ácido acrílico) como los copolímeros del ácido acrílico y éster acrílico, poli(ácido metacrílico) y ésteres del mismo, copolímeros del poli(ácido acrílico y metacrílico), goma laca y copolímeros de acetato de vinilo y de ácido crotónico.

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Los polímeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca, derivados de ftalato, especialmente acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) y ftalato de hidroxipropilhipromelosa; acetato-trimetilato de celulosa; derivados del poli(ácido acrílico), especialmente copolímeros que contienen ácido acrílico y al menos un éster del ácido acrílico; poli(metacrilato de metilo) mezclado con copolímeros del ácido acrílico y ésteres acrílicos; y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.

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Un grupo especialmente preferido de polímeros sensibles al pH incluye acetato-ftalato de celulosa, poli(acetatoftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilhipromelosa, copolímeros acrílicos aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y copolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster del ácido acrílico.

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El acetato-ftalato de celulosa (CAP) puede aplicarse a comprimidos de sertralina proporcionando la liberación retardada de la sertralina hasta que el comprimido que contiene sertralina haya salido del estómago. La solución de recubrimiento de CAP también puede contener uno o más plastificantes como ftalato de dietilo, polietilenglicol-400, triacetina, citrato de triacetina, propilenglicol y otros conocidos en la técnica. Los plastificantes preferidos son ftalato de dietilo y triacetina. La formulación de recubrimiento de CAP también puede contener uno o más emulsionantes como polisorbato-80. Los copolímeros acrílicos aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo son también materiales de recubrimiento particularmente útiles para retardar la liberación de sertralina de los comprimidos que contienen sertralina hasta que los comprimidos se han desplazado hasta una posición en el tracto GI que esté alejada del estómago. Copolímeros de este tipo están disponibles de RöhmPharma Corp. con las marcas Eudragit®-L y Eudragit®-S. Eudragit®-L y Eudragit®-S son copolímeros aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo. La relación de grupos carboxilo libres y ésteres es de aproximadamente 1:1 en Eudragit®-L y de aproximadamente 1:2 en Eudragit®-S. También pueden usarse mezclas de Eudragit®-L y Eudragit®-S. Para el recubrimiento de comprimidos que contienen sertralina, estos polímeros de recubrimiento acrílicos se pueden disolver en un disolvente orgánico o mezcla de disolventes orgánicos, o suspenderse en medios acuosos. Los disolventes útiles a estos efectos son acetona, alcohol isopropílico y cloruro de metileno. En general, es recomendable incluir un 5-20% de un plastificante en las formulaciones de recubrimiento de copolímeros acrílicos. Los plastificantes útiles incluyen polietilenglicoles, propilenglicoles, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino y triacetina. Eudragit®-L es preferido debido a que se disuelve de forma relativamente rápida al pH del intestino. El recubrimiento, como se ha indicado antes, puede comprender del 3% al 70% del peso del núcleo del comprimido no recubierto. Preferiblemente, el recubrimiento comprende del 5% al 50%, más preferiblemente del 5% al 40% del peso del núcleo del comprimido. En una realización adicional de la forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada, se recubre con uno o más de los polímeros sensibles al pH anteriormente citados un “esferoide recubierto dependiente del pH”, esferoides de 0,4 a 2,0 mm de diámetro que comprenden sertralina más un vehículo. Los esferoides recubiertos pueden colocarse en una cápsula o pueden comprimirse en forma de comprimido, teniendo cuidado de evitar dañar la capa polimérica de los esferoides individuales durante la compresión del comprimido. Los esferoides recubiertos preferidos son los que esencialmente no presentan liberación de sertralina (es decir, menos del 10%) de la forma de dosificación, como se ha descrito anteriormente, hasta que los esferoides hayan salido del estómago, asegurando así que se libera el mínimo de sertralina en el estómago. El recubrimiento puede comprender del 5% al 200% del peso del núcleo de los esferoides no recubiertos. Preferiblemente, el recubrimiento comprende del 10% al 100% del peso del núcleo del esferoide. En una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada en multipartículas, una “partícula recubierta dependiente del pH”, la forma de dosificación comprende pequeñas partículas de sertralina más vehículo de 0,1 a 0,4 mm de diámetro. Las partículas se recubren con uno o más de los polímeros sensibles al pH anteriormente citados. Las partículas recubiertas pueden usarse para preparar paquetes de dosis unitaria o pueden colocarse en una cápsula o comprimirse en forma de comprimidos, teniendo cuidado de evitar dañar la capa polimérica sobre las partículas individuales durante la compresión del comprimido. Las partículas recubiertas preferidas son las que esencialmente no presentan liberación de sertralina (es decir, menos del 10%) de la forma de dosificación hasta que las partículas hayan salido del estómago, asegurando así que se libera el mínimo de sertralina en el estómago. También se incluyen las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua. Las partículas que contienen sertralina preferidas se recubren con una cantidad de polímero que comprende del 15% al 200% del peso del núcleo de la partícula que contiene sertralina sin recubrir. También se incluyen las mezclas de un polímero sensible al pH con un polímero insoluble en agua. Los comprimidos y partículas y esferoides que contienen sertralina se pueden recubrir con mezclas de polímeros cuyas solubilidades varían a pH diferentes. Por ejemplo, los recubrimientos preferidos comprenden Eudragit®-L o de 9:1 a 1:4 de Eudragit®-L/Eudragit®-S. 7

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Una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada constituye una modificación de las realizaciones de comprimido recubierto dependiente del pH, esferoide recubierto dependiente del pH y partícula recubierta dependiente del pH. El comprimido, esferoide o partícula con núcleo que contiene sertralina se recubren en primer lugar con una capa de barrera y a continuación se recubren con la capa dependiente del pH. La función de la capa de barrera es separar la sertralina de la capa dependiente del pH. Dado que la sertralina es básica, la hidratación de la sertralina en el núcleo puede servir para elevar el pH del microentorno del recubrimiento dependiente del pH, iniciando así de forma prematura la permeabilización o disolución del recubrimiento dependiente del pH, dando lugar a una liberación prematura de parte o de toda la dosis de sertralina en el estómago. Una capa de barrera evita dicha liberación prematura. Los recubrimientos de barrera adecuados están compuestos por materiales solubles en agua tales como azúcares, como sacarosa, o polímeros solubles en agua como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilhipromelosa, y similares. Se prefieren hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilhipromelosa y polivinilpirrolidona. La capa de barrera puede comprender del 1% al 20%, preferiblemente del 2% al 15% del peso del núcleo del comprimido, esferoide o partícula que contiene sertralina sin recubrir. En una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada, se encapsula una solución o suspensión o polvo de sertralina en un disolvente en una cápsula soluble en agua, como una cápsula de gelatina dura o blanda conocida en la técnica, y se recubre la cápsula con un polímero dependiente del pH como el descrito anteriormente para “comprimidos recubiertos dependientes del pH”. En la preparación de soluciones de sertralina para encapsulación, pueden usarse disolventes como aceites de triglicéridos y glicoles. Los disolventes de sertralina útiles y preferidos se describen en la solicitud provisional, cedida y en tramitación junto con la presente [Expediente de Pfizer 9838JTJ], presentada la misma fecha que la presente e incorporada en la presente como referencia. A continuación se enumeran disolventes útiles y preferidos. Los disolventes preferidos son disolventes inmiscibles en agua que incluyen aceites inmiscibles en agua, incluyendo aceites vegetales de triglicéridos, como aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de soja y similares. También se incluyen aceites de triglicéridos de cadena media sintéticos y semisintéticos, como los comercializados con la marca comercial Miglyol® (HulsAmerica, Piscataway, New Jersey) o Captex® (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Son ejemplos los triglicéridos de los ácidos caprílico/cáprico (Miglyol®-810, Miglyol®-812, Captex®-300, Captex®-355) y triglicéridos de los ácidos caprílico/cáprico/linoleico (Miglyol®-818). También se incluyen aceites de triglicéridos de cadena larga, como trioleína, y otros triglicéridos de cadena mixta que son líquidos a temperatura ambiente. Los disolventes inmiscibles en agua también incluyen monoglicéridos y diglicéridos, como los comercializados con las marcas comerciales Capmul® (ABITEC, Columbus, Ohio) e Imwitor® (HulsAmerica, Piscataway, New Jersey). Son ejemplos monooleínas (Capmul®-GMO), mono- y diglicéridos de ácidos octanoico y decanoico (Imwitor®742, Capmul®-MCM) y monooctanoínas (Imwitor®-308) y similares. Los aceites preferidos son líquidos a temperatura ambiente. Los mono-, di- y triglicéridos preferidos son los que tienen una longitud media en la cadena acilo de C4-C18.

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Como vehículos útiles adicionales se incluyen diversos ésteres líquidos de alcoholes de cadena corta, tales como el éster de propilenglicol de los ácidos caprílico/cáprico (Miglyol®-840, Captex®-200). También son útiles ácidos grasos que son líquidos a temperatura ambiente o a la temperatura corporal, como el ácido caprílico, el ácido cáprico, el ácido láurico, el ácido oleico o el ácido linoleico. 45

Como vehículos útiles adicionales se incluyen vehículos semisólidos, como los comercializados con el nombre comercial Gelucire®. Son ejemplos el gliceril-laurato de PEG-32 (Gelucire® 44/14) y ésteres de glicerol de ácidos grasos (Gelucire® 33/01). 50

Como vehículos útiles adicionales también se incluyen tensioactivos y emulsionantes que tienen capacidad para disolver la sertralina. Estos tensioactivos y emulsionantes forman micelas cuando se mezclan con medios acuosos. Son ejemplos el polisorbato-80, nonilfenoxipolioxietilenos, dioctil sulfosuccinato sódico, gliceril-monooleato de PEG-6 (Labrafil® M-1944-CS), gliceril-linoleato de PEG-6 (Labrafil® M-2125-CS) y similares.

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Los vehículos preferidos son los que pueden disolver sertralina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables a una concentración de aproximadamente 16,7 mgA/ml o mayor. Ciertos vehículos de encapsulación tienen una capacidad mayor que otros para mantener la sertralina en solución, después de que la formulación se haya mezclado con un contenido gastrointestinal simulado. Los vehículos más preferidos son los que inhiben la precipitación de sertralina en presencia de HCl 0,1N o solución salina tamponada con fosfato, pH 5,8. Estos vehículos de encapsulación son más preferidos, porque minimizan la precipitación o gelificación de sertralina en el entorno de uso, es decir, la luz gastrointestinal, maximizando de esta forma la velocidad con la que la sertralina puede aparecer en el torrente sanguíneo después de la dosificación. Incluso cuando estos vehículos preferidos no impiden completamente, o casi completamente, la precipitación de sertralina, cuando están mezclados con modelos de líquidos fisiológicos que contienen iones cloruro, cualquier efecto sobre la velocidad de precipitación de la sertralina es ventajoso. In vivo, la pared intestinal tiene una gran capacidad para absorber rápidamente la sertralina, revelada por una alta constante de velocidad de absorción (ARC). Cualquier formulación que ayude a mantener la sertralina en solución, incluso temporalmente, será útil porque la precipitación y la absorción compiten por la sertralina soluble disponible.

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ES 2 202 858 T3 Los vehículos más preferidos, conforme a este criterio, son aceites vegetales como el aceite de cártamo y el aceite de oliva; triglicéridos de cadena media como triglicéridos caprílico/cáprico; mono- y di-glicéridos que incluyen monoy di-glicéridos de cadena media; polioles acilados, como dicaprilato/caprato de propilenglicol; ácidos grasos como el ácido oleico; y tensioactivos como el polisorbato-80. 5

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Los vehículos más preferidos son los que inhiben la precipitación de sertralina en HCl 0,1 N y en solución salina tamponada con fosfato, pH 5,8. Estos incluyen triglicéridos de cadena media como triglicéridos caprílico/cáprico; mono- y di-glicéridos que incluyen mono- y di-glicéridos de cadena media; polioles acilados como el dicaprilato/caprato de propilenglicol; ácidos grasos como el ácido oleico; y tensioactivos como el polisorbato-80. Los vehículos más preferidos tienen la capacidad de solubilizar el clorhidrato de sertralina en el entorno de uso, minimizando así la precipitación de esta sal en soluciones fisiológicas que contienen iones cloruro, independientemente de si la sertralina se ha dosificado originalmente en la forma de base libre, sal clorhidrato, u otra sal farmacéuticamente aceptable. Los vehículos más preferidos presentan una solubilidad de la sal clorhidrato de sertralina mayor que aproximadamente 0,3 mgA/ml (inhibiendo la precipitación de sertralina en líquidos fisiológicos), además de presentar una solubilidad de sertralina mayor de aproximadamente 16,7 mgA/ml para cualquier forma de sertralina (permitiendo la dosificación de 10 mgA, o más, en una cápsula de gelatina de 0,8 ml). Los disolventes inmiscibles con agua se pueden mezclar con tensioactivos y emulsionantes, para efectuar la formación espontánea de gotitas de vehículo pequeñas o microscópicas (por ejemplo, microemulsiones), cuando el vehículo disolvente/emulsionante inmiscible en agua se mezcla con agua, como en el tracto gastrointestinal. Tales mezclas incluyen mezclas de triglicéridos, o mono- y di-glicéridos, con polisorbatos, por ejemplo, mezclas de Capmul®-MCM y polisorbato-80, o mezclas de Miglyol®-812 y polisorbato-80, en proporciones que varían de 99/1 a 50/50, respectivamente. Además, las mezclas útiles incluyen mezclas de mono-, di- y triglicéridos con polisorbatos, por ejemplo, Capmul®-MCM/Miglyol®-812/polisorbato-80, en las que Capmul®-MCM constituye hasta un 40-80% del vehículo, siendo la cantidad restante cualquier combinación de Miglyol®-812 y polisorbato-80. Otras mezclas útiles incluyen un aceite vegetal y un tensioactivo, por ejemplo, aceite de oliva/polisorbato-80, en proporciones que varían de 99:1 a 50:50, o aceite de maíz/Labrafil®-M-2125-CS, en proporciones que varían de 99:1 a 50:50. Los polietilenglicoles y otros disolventes de sertralina miscibles en agua, por ejemplo glicerina, etanol, propilenglicol, se pueden incluir en cantidades de hasta un 30% del vehículo, para optimizar la solubilidad de sertralina en el vehículo, o mejorar la viscosidad del vehículo y ayudar al llenado de las cápsulas. Las soluciones de sertralina en vehículos de los tipos descritos anteriormente se encapsulan en cápsulas de gelatina blanda, o se encapsulan en cápsulas de gelatina dura. Si se encapsulan en cápsulas de gelatina dura, se prefiere que la línea de unión entre las dos piezas del involucro de la cápsula esté sellada, por ejemplo, con una banda de gelatina para impedir filtraciones. La encapsulación en gelatina blanda es bien conocida y se describe en “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, de L. Lachman, H. Lieberman, y J. Kanig, Lea y Febiger, editores. El polímero sensible al pH puede ser cualquiera de los ya descritos, por ejemplo, aunque sin limitarse a acetatoftalato de celulosa, ftalato de poli(acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropilhipromelosa, copolímeros del ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y copolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster del ácido acrílico. El recubrimiento de comprimidos, esferoides, cápsulas y partículas que contienen sertralina puede llevarse a cabo usando un equipo conocido en la técnica. Por ejemplo, los núcleos de comprimidos y cápsulas que contienen sertralina pueden recubrirse con una máquina de revestimiento de cubeta como Hi-Coater (Freund Corp.) o un Accela-Cota (Manesty Corp. Liverpool). Los esferoides y partículas que contienen sertralina se recubren preferiblemente usando una máquina de revestimiento de lecho fluidizado, como la máquina de revestimiento Wurster, usando el equipo de revestimiento disponible por ejemplo de Glatt Corporation (Ramsey, NJ). Los esferoides también se pueden recubrir usando un granulador giratorio, como el granulador CF disponible de Freund Corp. De forma ventajosa, dado que los dispositivos espacialmente retardados sensibles al pH poseen un mecanismo para detectar que el dispositivo ha salido del estómago, la variación entre pacientes en el vaciado gástrico no es un problema significativo. Formas de dosificación espacialmente retardada sensibles a enzimas

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En una realización adicional de una forma de dosificación espacialmente retardada, un “dispositivo con membrana líquida soportada sensible a enzimas”, comprende sertralina formulada en una forma de dosificación del tipo descrito en la Solicitud Internacional PCT/US93/07463, publicada como WO 94/12159 el 9 de junio de 1994, incorporada en la presente como referencia. Esta realización tiene, en general, la forma de un comprimido o multiparticulado (preferiblemente esferoides) de liberación inmediata que contienen sertralina más un vehículo, una membrana hidrófoba microporosa que al menos parcialmente y, con preferencia totalmente, rodea el comprimido o esferoide, y un líquido hidrófobo atrapado en los poros de la membrana. Como alternativa, la sertralina más el vehículo pueden estar incorporados en una envuelta de una cápsula que comprende una membrana microporosa hidrófoba con un líquido hidrófobo atrapado en los poros de la envuelta de la cápsula. El líquido hidrófobo es sustancialmente impermeable tanto en el entorno acuoso como en la formulación del núcleo del comprimido o esferoide de sertralina. El líquido hidrófobo es capaz de cambiar, de tal forma que se vuelve permeable al entorno acuoso o formulación de sertralina. Después de la ingestión de la forma de dosificación por un mamífero, incluyendo un ser humano, la liberación de la sertralina en 9

ES 2 202 858 T3 el sistema gastrointestinal se ve retardada hasta que la forma de dosificación ha salido del estómago y ha llegado al intestino delgado. 5

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En un dispositivo de membrana líquida soportada sensible a enzimas para sertralina, el líquido hidrófobo atrapado es un líquido que sufre un cambio catalizado enzimáticamente en la luz del intestino delgado y no en el estómago, de forma que los poros se hacen permeables al agua y la sertralina. El núcleo contiene opcionalmente un agente osmótico, material hinchable o rompible para ayudar a acelerar la liberación de sertralina una vez que la forma de dosificación ha pasado al intestino delgado. Los ejemplos de líquidos hidrófobos son triglicéridos, anhídridos grasos, ésteres de ácidos grasos de colesterol, ésteres de aminoácidos hidrófobos y similares. Los triglicéridos preferidos incluyen trioleína, tricaprilina, trilaurina, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de coco, aceite de semilla de sésamo, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de soja y similares. Los anhídridos de ácidos grasos preferidos incluyen anhídrido caprílico, anhídrido láurico, anhídrido mirístico y similares. Se pueden usar mezclas de líquidos hidrófobos. Los ejemplos de materiales para la membrana de soporte hidrófoba microporosa incluyen ésteres de celulosa, policarbonatos, polialquenos, poliestirenos, poli(ésteres de vinilo), polisiloxanos, poliacrilatos y poliéteres. Preferiblemente la membrana microporosa hidrófoba, con líquido hidrófobo atrapado, es impermeable a la sertralina hasta que las enzimas gastrointestinales han catalizado un cambio en el aceite hidrófobo, como se describe a continuación. En el entorno de uso, es decir, la luz del intestino delgado, las lipasas y las esterasas degradan los aceites hidrófobos anteriormente mencionados, generando productos tensioactivos en los poros de la membrana microporosa de esta realización, produciendo así canales acuosos a través de los cuales puede salir la sertralina del núcleo del dispositivo a través de la membrana de soporte hidrófoba microporosa. La liberación de sertralina puede producirse por simple difusión, bombeo osmótico, ruptura osmótica o por ruptura debida a la presencia de un material hinchable, por ejemplo, hidrogel, en el núcleo del dispositivo que contiene la sertralina. En un dispositivo de membrana líquida soportada sensible a enzimas de sertralina como el que se ha descrito anteriormente, se pueden usar aceites hidrófobos, los cuales son substratos para las proteasas del intestino delgado, como la carboxipeptidasa y la quimiotripsina. Son ejemplos de aceites los derivados de ésteres hidrófobos de aminoácidos. En una realización adicional de una forma de dosificación de sertralina espacialmente retardada, los comprimidos, cápsulas, esferoides o polvos están recubiertos con un recubrimiento que contiene componentes que son degradados enzimáticamente por enzimas en el ruminal del intestino delgado, pero no en la luz gástrica. El recubrimiento contiene ceras o triglicéridos de origen natural o sintético que son sólidas a la temperatura corporal. En las realizaciones preferidas se incluye del 2-20% de un material líquido a la temperatura corporal y que se degrada por las enzimas del intestino delgado (por ejemplo, tripsina, quimiotripsina, elastasa, lipasa). Los líquidos enzimáticamente lábiles apropiados, son los descritos anteriormente para los “dispositivos de membrana líquida soportada sensible a enzimas”. Se prefiere aplicar recubrimientos céreos al 3-20% del peso del comprimido, cápsula, esferoide o polvo de sertralina sin recubrir. Formas de dosificación temporalmente retardadas

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En una primera realización de una forma de dosificación de sertralina temporalmente retardada, “un dispositivo con núcleo de ruptura osmótica”, la sertralina está incorporada en un dispositivo de ruptura osmótica que comprende un núcleo de comprimido o núcleo de esferoide que comprende sertralina y uno o más agentes osmóticos. Los dispositivos de este tipo se han descrito de forma general en Baker, documento US 3.952.741, que se incorpora en la presente como referencia. Los ejemplos de agentes osmóticos son azúcares como glucosa, sacarosa, manitol, lactosa y similares; y sales como cloruro sódico, cloruro potásico, carbonato sódico y similares; ácidos solubles en agua como ácido tartárico, ácido fumárico y similares. El núcleo de comprimido o núcleo de esferoide que contiene sertralina está recubierto con un polímero que forma una membrana semipermeable, es decir, una membrana que es permeable al agua pero que es impermeable a la sertralina. Los ejemplos de polímeros que proporcionan membranas semipermeables son acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa y etilcelulosa, preferiblemente acetato de celulosa. Puede usarse una mezcla fundida de polietilenglicol, por ejemplo, polietilenglicol-6000 y un aceite hidrogenado, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, como recubrimiento, tal como se describe para comprimidos de isoniazida por Yoshino (Capsugel Symposia Series; Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; páginas 185-190). Los materiales de recubrimiento semipermeables preferidos son ésteres de celulosa y éteres de celulosa, derivados del poli(ácido acrílico) como poliacrilatos y ésteres de poliacrilato, y poli(alcoholes vinílicos) y polialquenos como copolímero de etileno-alcohol vinílico. Los materiales de recubrimiento semipermeable especialmente preferidos son acetato de celulosa y acetato-butirato de celulosa. Cuando un comprimido o esferoide recubierto de una realización con núcleo de ruptura osmótica se coloca en un entorno acuoso de uso, el agua pasa a través de la membrana semipermeable hacia el núcleo, disolviendo una parte de la sertralina y agente osmótico, generando una presión osmótica coloidal que da lugar a la ruptura de la membrana semipermeable y la liberación de la sertralina en el entorno acuoso. Eligiendo el tamaño y geometría del núcleo del comprimido o esferoide, identidad y cantidad del agente osmótico y el espesor de la membrana semipermeable, puede ajustarse el tiempo de retardo entre la colocación de la forma de dosificación en el entorno acuoso de uso y la liberación de la sertralina incorporada. Se advertirá por los expertos en la técnica que el aumentar la relación superficie a volumen de la forma de dosificación y el aumentar la actividad osmótica del agente osmótico sirven para disminuir el tiempo de retardo, mientras que el aumentar el espesor del recubrimiento aumentará el tiempo de retardo. Los dispositivos de ruptura osmótica preferidos de esta invención son los que sustancialmente no presentan liberación de sertralina 10

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(es decir, menos del 10%) de la forma de dosificación hasta que la forma de dosificación ha salido del estómago, asegurando así que se libera el mínimo de sertralina en el estómago. Un comprimido o esferoide con núcleo de ruptura osmótica posee un núcleo de comprimido o esferoide que puede contener del 15-80% de sertralina, del 5-60% de agente osmótico, como se ha descrito anteriormente, y del 5-20% de otros adyuvantes farmacéuticos como ligantes y lubricantes. El recubrimiento de la membrana semipermeable sobre un comprimido, preferiblemente un recubrimiento de acetato de celulosa, está presente en un peso que corresponde al 2-30%, preferiblemente de 3% a 20%, del peso del núcleo del comprimido. El recubrimiento de la membrana semipermeable sobre un esferoide, preferiblemente un recubrimiento de acetato de celulosa, está presente en un peso que corresponde al 2-80%, preferiblemente de 3 a 40%, del peso del núcleo del esferoide.

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Un dispositivo con núcleo de ruptura osmótica no posee mecanismos para detectar si el dispositivo ha salido del estómago y ha entrado en el intestino delgado. Así, los dispositivos de este tipo son dispositivos temporalmente retardados, es decir, dispositivos que liberan sertralina un tiempo predeterminado después de haber entrado en el entorno acuoso, es decir, después de haberse ingerido. En ayunas, los sólidos no disgregables no digeribles, como los “dispositivos con núcleo de ruptura osmótica” de esta invención, son vaciados del estómago durante la fase III del Complejo mioeléctrico migratorio interdigestivo (IMMC), que se produce aproximadamente cada dos horas en el ser humano. Dependiendo del estadio del IMCC en el momento de dosificación en ayunas, un dispositivo con núcleo de ruptura osmótica puede salir del estómago casi inmediatamente después de su dosificación, o hasta 2 horas después de la dosificación. En estado alimentado, los sólidos no disgregables no digeribles, que tienen 425

Ácido eritórbico

400

>330

Ácido cítrico

600

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Ácido láctico

213

>294

Ácido aspártico

7

110

Ácido glutámico

12

108

Ácido aconítico

500

>92

Ácido itacónico

150

72

Ácido succínico

77

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-

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Ninguno 40

Ejemplo 12

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Este ejemplo ilustra que los ácidos orgánicos y tres sales de calcio tienen la capacidad de aumentar la solubilidad acuosa de la sal lactato de sertralina usando un procedimiento similar al usado para la sal clorhidrato descrito en el ejemplo 10. En la Tabla 12-1 se presentan el excipiente, la concentración de excipiente en la disolución acuosa de ensayo y la solubilidad del lactato de sertralina en la solución de ensayo. La solubilidad del lactato de sertralina en agua es aproximadamente 125 mg/ml. Los datos siguientes muestran que ocho soluciones de ácidos orgánicos tuvieron solubilidades para el lactato de sertralina iguales o superiores a 125 mg/ml; ácido adípico, eritórbico, itacónico, cítrico, aspártico, glutámico, histidina y ácido ascórbico. Además, una solución de una mezcla de dos de estos ácidos también tuvo una alta solubilidad; ácidos ascórbico y aspártico. La solubilidad del lactato de sertralina fue también elevada en soluciones de sales de calcio, solas (citrato de calcio) o mezcladas con ácido ascórbico. TABLA 12-1

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Excipiente

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Conc. de excipiente (mg/ml)

Solubilidad del lactato de sertralina (mg/ml)

Ácido adípico

14

360

Ácido eritórbico

400

>217

Ácido itacónico

150

>202

Ácido cítrico

600

162

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ES 2 202 858 T3 TABLA 12-1 (continuación) Excipiente

Conc. de excipiente (mg/ml)

Solubilidad del lactato de sertralina (mg/ml)

Ácido aspártico

7

>155

Ácido glutámico

12

>125

Histidina

42

>116

400/7

116

Ácido ascórbico

400

102

Glicina

250

66

Ácido aconítico

200