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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 221 396

51 Int. Cl. : A61K 7/06

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ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 99931124 .4

86 Fecha de presentación: 21.06.1999

87 Número de publicación de la solicitud: 1089704

87 Fecha de publicación de la solicitud: 11.04.2001

54 Título: Loción tricológica para usos tópicos.

30 Prioridad: 22.06.1998 CH 1330/98

73 Titular/es: Gecomwert Anstalt

Kirchstrasse 39 9490 Vaduz, LI

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

16.12.2004

72 Inventor/es: Montanari, Daniela y

Guglielmo, Manuela

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Sempere Massa, Ivan Luis

ES 2 221 396 T3

16.12.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 221 396 T3 DESCRIPCIÓN Loción tricológica para usos tópicos. 5

Campo técnico La presente invención hace referencia a un compuesto cosmético para aplicación tópica para reactivar el crecimiento fisiológico del cabello en regiones afectadas por la pérdida de cabello en las que hay folículos que no se han atrofiado por completo.

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Estado de la técnica

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Específicamente, la presente invención hace referencia a un compuesto cosmético en forma de loción que es adecuada para la aplicación tópica al cuero cabelludo con el fin de mejorar el aspecto estético del cabello que está presente y hacer que el cabello crezca más espeso en las áreas en donde la pérdida de cabello causada por alopecia androgénica y/o defluvio ha tenido lugar. Las lociones y preparados contra la caída del cabello, basadas en principios activos que mejoran el trofismo del cuero cabelludo y reactivan los folículos del cabello, se conocen desde hace mucho tiempo.

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En la actualidad, los preparados comercialmente disponibles para uso tricológico, generalmente incluyen sustancias rubefacientes, compuestos vitamínicos y derivados suyos, normalmente en asociación con compuestos nutritivos adecuados. 25

Entre los varios preparados comercialmente disponibles, un preparado para la prevención de la caída del cabello basado en nicotenil, una asociación de tres ingredientes activos, nicotinato bencílico, metionato monometílico de silanetriol y pantenol, se conoce desde 1989. La aplicación tópica de este preparado al cuero cabelludo estimula la circulación sanguínea, la cual, transportando un excedente de sustancias nutritivas a la raíz del cabello, reduce y limita la pérdida del cabello.

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Además, un preparado para el tratamiento contra la caída del cabello se conoce desde 1991, el cual está basado en la asociación de tres principios activos cuya actividad estimula los folículos del cabello: lauroil cisteína de sodio, lisina clorhidrato y nicotenil. 35

Este preparado, cuando se administra localmente en el cuero cabelludo de pacientes afectados por alopecia androgénica, ha probado ser efectivo para reducir la pérdida del cabello.

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Los preparados cosméticos de la técnica anterior, aunque se ha encontrado que son efectivos en desacelerar la pérdida del cabello, no han sido probados capaces de hacer efectivamente que el cabello crezca más espeso en el cuero cabelludo tratado y producir un aumento visualmente apreciable del diámetro del cuerpo.

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Las formulaciones basadas en un principio farmacológicamente activo, minoxidil, también están en la actualidad disponibles comercialmente: minoxidil había sido usado en el tratamiento de la hipertensión arterial y se descubrió inesperadamente que era efectivo para provocar el recrecimiento del cabello en sujetos afectados por alopecia androgénica.

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Aunque la administración diaria y prolongada de formulaciones basadas en minoxidil ha probado ser efectiva en el tratamiento de varias formas de pérdida de cabello y en detener significativamente la pérdida del cabello, tiene el inconveniente de provocar en un porcentaje significativo de los sujetos tratados una variedad de efectos secundarios, tales como reacciones cutáneas alérgicas, hirsutismo, caídas de la tensión arterial y dolor de cabeza. En el estado actual de la técnica, por lo tanto, se siente la necesidad de tener nuevos y eficaces preparados tricológicos cuyas formulaciones no estén basadas en principios activos que tengan una actividad intensa desde el punto de vista farmacológico y por tanto induzcan efectos secundarios peligrosos.

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Descripción de la invención

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Uno de los objetivos de la presente invención es proveer un compuesto cosmético tricológico útil para reactivar un crecimiento fisiológico del cabello en regiones afectadas por la caída del cabello y producir cambios estructurales y morfológicos en el cabello que puedan apreciarse desde un punto de vista cosmético. Otro objeto de la presente invención es proveer un compuesto cosmético para la aplicación local en el cuero cabelludo que ralentice la pérdida de cabello y que haga dicho cabello crecer más espeso, y cuyo uso implique esencialmente ningún efecto secundario de tipo sistémico.

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Otro objeto de la presente invención es proveer un compuesto cosmético en loción para el uso tricológico que sea fácil de utilizar y que no tenga costes de producción altos. 2

ES 2 221 396 T3 En vista de este objetivo, estos objetos y otros que resultarán aparentes más adelante, un compuesto para la aplicación tópica para reactivar el crecimiento fisiológico del cabello está provisto, según un primer aspecto de la invención, que comprende una asociación de cisteína, lisina y/o derivados suyos con una glicoproteína en un vehículo fisiológicamente aceptable. 5

La cisteína es un aminoácido que contiene azufre cuya presencia en el proceso bioquímico para la síntesis de la queratina es esencial. La cisteína es de hecho rica en -S-S- puentes disulfídicos que constituyen el enlace que mantiene unidas las cadenas polipeptídicas de queratina, que es una proteína clave de la estructura del cabello. 10

Cuando se aplica localmente, la cisteína que está presente en la formulación según la invención se adhiere en parte a la estructura de queratina del cabello, reforzando su cuerpo, y es parcialmente absorbida por la región subcutánea del cuero cabelludo, ayudando así a reducir y controlar la secreción sebácea aumentada del cuero cabelludo que a menudo acompaña a los procesos de pérdida de cabello.

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Dentro del ámbito de la presente invención, el término “derivado de cisteína” designa las sales, ésteres o complejos suyos con otra sustancias fisiológicamente aceptables. Un derivado de la cisteína particularmente adecuado es el lauroil cisteína de sodio.

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La lisina es un aminoácido esencial que promueve la regeneración celular en el cuerpo y es un elemento indispensable para el crecimiento fisiológico del cuerpo. Un déficit de lisina de hecho produce la detención del crecimiento, el déficit proteínico y una reducción en el proceso de queratinización. El uso de lisina o de un derivado suyo en la formulación de la composición según la invención ha sido probado fundamental en el nivel de la vaina interna de la raíz, para formar enlaces lisina-glutamina entre cadenas polipeptídicas que ayudan a aumentar la sustancia y la forma del cabello. La expresión “derivado de lisina” se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones para designar a sus sales, ésteres o complejos con otras sustancias fisiológicamente aceptables.

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Dentro del ámbito de la presente invención, una forma de derivado de lisina particularmente adecuada y activa es la lisina clorhidrato. 35

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Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que la asociación de una glicoproteína, una molécula caracterizada por la presencia de una fracción glucídica y de una fracción proteínica, con los principios activos descritos anteriormente produce un efecto sinergético sobre el recrecimiento y la estructura del cabello. La presencia de la fracción glucídica en la molécula se cree que es esencial en la formulación según la invención porque aumenta la cohesión celular formando puentes intercelulares e induce actividades biológicas específicas similares a las actividades hormonales y enzimáticas. Se ha descubierto que la adición de una glicoproteína a la cisteína y lisina aumenta considerablemente la tasa de utilización de los primeros dos principios activos en la biosíntesis de la queratina.

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La queratina es una sustancia que tiene una masa molecular relativamente alta, tiene una naturaleza proteínicafibrosa y está constituida por un grupo de cadenas polipeptídicas originándose de la condensación de aminoácidos. Los polipéptidos de queratina están orientados de modo que estén paralelos al eje longitudinal del cuerpo del cabello y los S-S- enlaces disulfídicos que se forman entre dos moléculas de cisteína son característicos de la estructura de la queratina.

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La administración local en el nivel del cuero cabelludo de lisina y cisteína y/o derivados suyos en asociación con una glicoproteína aumenta la formación de las cadenas polipeptídicas, añadiendo tanto enlaces sulfídicos y aminoácidos, fortaleciendo así la vaina de la queratina y de modo acorde fortaleciendo el cuerpo del cabello. 55

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Dentro del ámbito de la presente invención, entre las glicoproteínas, se ha descubierto que la familia de las lectinas es particularmente adecuada para la preparación de un compuesto cosmético-tricológico. Las lectinas adecuadas son tanto endógenas como exógenas en origen. Las primeras se conocen como sarcolectinas y tienen un papel activo en la regulación de la proliferación celular, particularmente haciendo que las células sean sensibles a signos de crecimiento. Las segundas están presentes en los tejidos de las plantas y pueden extraerse y purificarse con facilidad. Según un ejemplo de realización preferido de la invención, se utiliza una lectina extraída de Solanum tuberosum L que ventajosamente tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 20.000 daltons. Las técnicas de extracción y purificación de la lectina son de un tipo conocido y se utilizan comúnmente en el campo de la química. La inclusión de una glicoproteína en la formulación de un compuesto de la invención, particularmente una lectina, produce una estimulación de la respiración celular que lleva a una activación de los procesos de metabolismo celular. 3

ES 2 221 396 T3 Se ha visto ahora inesperadamente que la asociación de dicha glicoproteína con cisteína y lisina o derivados suyos produce un efecto sinergético de la estimulación del crecimiento del cabello que puede explicarse sólo parcialmente por un aumento de la respiración celular. 5

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En particular, sorprendentemente se ha descubierto que la administración simultánea de dichos tres principios activos provoca un aumento en el consumo de oxigeno respecto de las condiciones basales. Este aumento inesperadamente grande se combina con un aumento considerable en la biosíntesis de las estructuras de queratina del cabello. Los datos obtenidos a partir de ensayos in vitro llevados a cabo en líneas celulares de fibroblastos humanos y queratinocitos ha producido más resultados, en términos de proliferación celular, que indican un efecto sinergético de los tres componentes de base del compuesto según la invención. Según un ejemplo de realización de la presente invención, el compuesto cosmético está en la forma de una solución de base acuosa adecuada para su aplicación tópica.

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Según un ejemplo de realización preferido, el compuesto según la invención comprende un principio activo adicional que está constituido por ácido nicotínico o un éster suyo, convenientemente el éster bencílico (nicotinato bencílico). 20

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La aplicación tópica de un éster de ácido nicotínico simultáneamente con los tres principios activos básicos de la formulación según la invención produce la vasodilatación local con un aumento temporal del flujo sanguíneo en el nivel capilar, acompañado por un eritema modesto y un ligero aumento de temperatura. En particular, la administración tópica de nicotinato bencílico convenientemente como una solución agua-alcohol, aumenta el suministro de oxígeno y nutrientes en el nivel del folículo del cabello y aumenta su absorción por el bulbo del cabello. Según otro ejemplo de realización, el compuesto para uso tópico según la invención incluye además un fosfolípido, una molécula altamente liposoluble que actúa como un vehículo activo.

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Los fosfolípidos son moléculas ubicuas que están presentes en concentraciones elevadas en el nivel de la membrana celular y en lipoproteínas endógenas y tienen un papel activo en varios procesos metabólicos y bioquímicos, tales como la fosforilación oxidativa celular, la mitosis, el transporte iónico intra/extra celular, la replicación cromosomática y otros.

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En vista de su estructura, los fosfolípidos poseen una alta afinidad con la membrana de las células epiteliales, permitiendo el intercambio y la penetración de los principios activos a través de dicha membrana.

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La presencia de un fosfolípido en la formulación del compuesto según la invención, realiza una acción dual, actuando como vehículo de los principios activos incluidos y como un agente que facilita su penetración a través de las membranas celulares. Un fosfolípido que se ha encontrado particularmente adecuado para la aplicación según la presente invención es la fosfatidicolina, un derivado de la lecitina, esterificado con colina.

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La fosfatidicolina es convenientemente sometida a un tratamiento preliminar con el fin de aumentar su solubilidad en el agua y su estabilidad en una solución agua - alcohol, haciéndola particularmente adecuada para la formulación de compuestos según la invención. El tratamiento preliminar comprende la mezcla de tres componentes: fosfatidicolina, butilenglicol y agua, preferiblemente a una temperatura de entre 30ºC y 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente 40ºC, seguida por el enfriamiento a temperatura ambiente de la mezcla resultante, y por la filtración de ésta. Según un ejemplo de realización preferido, dichos tres componentes se mezclan en las siguientes relaciones de peso: 8 a 12% fosfatidicolina por peso; 40 a 60% butilenglicol por peso; 40 a 60% agua por peso. El paso de la mezcla convenientemente dura aproximadamente de 4 a 5 horas. Al final del tratamiento, se obtiene una solución que es altamente soluble en una solución agua - alcohol con un porcentaje de alcohol etílico generalmente de entre 50 y 60%.

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Ventajosamente, esta última solución se añade, preferentemente en una cantidad equivalente al 0,05% por peso, a uno de los compuestos según la invención. Un ejemplo de realización del compuesto según la invención comprende los siguientes principios que son activos en estimular el recrecimiento del cabello:

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cisteína, lisina o derivados suyos (hidrocloruro de lisina y lauroil cisteína de sodio), glicoproteína (lectina), éster de ácido nicotínico (nicotinato bencílico) y fosfolípido (fosfatidicolina). 4

ES 2 221 396 T3 Principios activos adicionales que estimulan el crecimiento del cabello, ventajosamente seleccionados del grupo consistiendo en metionina y derivados suyos, biotina, salicilato de silanediol y mezclas suyas, pueden incorporarse en el compuesto de la presente invención para aumentar más la estimulación del crecimiento del cabello. 5

La expresión “derivado de metionina” designa una sal y/o éster suyo con compuestos fisiológicamente aceptables. El metionato acetílico de zinc es particularmente adecuado. La biotina se incluye preferentemente en formulaciones del compuesto según la invención que son específicas para el tratamiento de formas de alopecia que afectan a sujetos femeninos.

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El compuesto para uso tópico según la invención puede también comprender aditivos convencionalmente usados en preparados tricológicos, tales como conservantes, estabilizantes, agentes antibacterianos, emulgentes, tampones y colores. En particular, cuando el compuesto está en forma de solución, preferentemente se añade 0,04% por peso a una solución de tinte basado en un tinte o pigmento marrón. Dicha solución de tinte se realiza haciendo una disolución del 50% de agua en una solución de base acuosa incluyendo el 5% por peso de un tinte o mezcla de tinte fisiológicamente aceptable. Ventajosamente, dicho tinte o pigmento es una mezcla de CI 19140-14720-16255-73015-28440. Como vehículo para el compuesto según la invención es posible utilizar una solución agua-alcohol que ventajosamente incluye glicol y excipientes usados comúnmente en técnicas para preparar preparados cosméticos para la aplicación local. Como ejemplo, es posible utilizar como excipientes la glicerina, EDTA de disodio, trietanolamina, mentol, benzofenona y vehículos y colores fisiológicamente aceptables.

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Según otro aspecto, la presente invención provee un método para preparar un compuesto tricológico, preferentemente en forma de una solución (loción), que comprende la disolución en agua de fracciones solubles en agua y de las restantes fracciones en un solvente alcohólico, seguido por la mezcla de las dos fracciones durante la mezcla. La mezcla resultante entonces es tamponada con el fin de alcanzar un intervalo pH (entre 6 y 6,8) que sea compatible con el pH de la piel y es filtrada y envasada en envases adecuados, tales como viales y botellas. Según otro aspecto, la presente invención hace relación al uso de un compuesto tricológico sinergético que comprende una glicoproteína, cisteína y lisina y/o derivados suyos para producir un preparado para la estimulación del recrecimiento del cabello.

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El uso simultáneo de estos tres principios activos produce un efecto sinergético de estimulación de los folículos del cabello que no están totalmente atrofiados, ayudando a restaurar las condiciones fisiológicas óptimas para el crecimiento del cabello. 40

La inclusión en la formulación de un cuarto ingrediente activo que está constituido por ácido nicotínico o un éster suyo, tal como el nicotinato bencílico, es preferido. El uso según este último aspecto de la invención provee para la aplicación de una cantidad cosmética efectiva del compuesto según la invención directamente sobre el cuero cabelludo, preferiblemente una vez al día o en días alternos.

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El compuesto puede aplicarse localmente, en las regiones en donde el cabello se está cayendo, una o más veces al día, preferentemente siguiendo ciclos de tratamiento que duran de dos a tres meses alternados con un periodo de descanso. 50

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Según otro aspecto de la presente invención, un método de tratamiento cosmético es provisto que comprende la aplicación local, al nivel del cuero cabelludo, de una cantidad cosméticamente efectiva de un compuesto del tipo descrito anteriormente. La efectividad en el recrecimiento del cabello y en la tolerabilidad local de un compuesto en forma de loción citado en el ejemplo 3 ha sido evaluada clínicamente y por medio de investigaciones instrumentales no invasivas. El tratamiento se llevó a cabo en el cuero cabelludo de sujetos afectados por pérdida de cabello causada por formas de alopecia androgénica y/o defluvio y no mostró efectos secundarios del tipo sistémico.

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El tratamiento conllevó la aplicación de una cantidad de loción suficiente para mojar la superficie del cuero cabelludo, ventajosamente en días alternos, durante un periodo de preferentemente noventa días. Las mediciones instrumentales (sebo, hidratación y pH) y las evaluaciones clínicas se llevaron a cabo en condiciones basales uno, dos y tres meses después del comienzo del tratamiento.

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Los siguientes parámetros principales se consideraron: 1) grado de alopecia y defluvio 5

ES 2 221 396 T3 2) grado de seborrea en el cuero cabelludo y en el cuerpo del cabello 3) apariencia de la caspa 4) ensayo de tracción.

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En condiciones basales y al final del tratamiento, el área de la piel sujeta al conteo electrónico de los cabellos en la fase de crecimiento se afeitó y fotografió; un área afectada por alopecia (línea de inserción del cabello a lo largo de la región frontoparietal derecha) se fotografió; y se tomaron muestras de cabello para la evaluación morfológica mediante microscopio óptico (estado del bulbo, estado del cuerpo, espesor y brillo del cuerpo). El estudio se llevó a cabo sobre una muestra de 25 sujetos, 14 mujeres y 11 hombres, con edades de entre 23 y 45 años, afectados por alopecia androgénica grado I-II según la escala de Ludwig para las mujeres y por el grado de alopecia II-III según la escala de Hamilton para los hombres, y/o defluvio.

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Breve descripción de los dibujos Los resultados obtenidos están resumidos en los gráficos mostrados en las Figuras 1 a 9, en los que: 20

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La Figura 1 muestra gráficos de barras de los resultados medios del test de tracción llevado a cabo en los sujetos tratados. Se presentan cuatro gráficos que hacen relación a la situación basal y a la condición después de 1, 2, 3 meses de tratamiento con el compuesto según la invención; La Figura 2 muestra gráficos de barras de los resultados encontrados en el conteo electrónico de cabellos en condiciones basales y después del tratamiento; La Figura 3 muestra gráficos de barras de los valores medios de los resultados individuales delineados en la Figura 2;

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La Figura 4 muestra gráficos de barras de las variaciones porcentuales en las condiciones morfológicas observadas en el nivel del bulbo del cabello en los sujetos tratados, en las condiciones basales y finales; La Figura 5 es un gráfico de barras de las variaciones porcentuales de los cabellos en forma debilitada y forma no debilitada, en condiciones basales y después del tratamiento;

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La Figura 6 es un gráfico de barras de la variación media del diámetro de los cabellos de los sujetos tratados, en la condición basal y al final del tratamiento; 40

La Figura 7 es un gráfico de barras de la variación media del brillo de los cabellos de los sujetos tratados, en la condición basal y al final del tratamiento; La Figura 8 es un gráfico de barras de la variación media en las medidas de sebo de los cabellos de los sujetos tratados en la condición basal y después de 1, 2, 3 meses de tratamiento;

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La Figura 9 es un gráfico de barras de la variación media de la hidratación de los cabellos de los sujetos tratados, en la condición basal y tras 1, 2, 3 meses de tratamiento. Formas de llevar a cabo la invención

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La Figura 1 indica que el tratamiento cosmético induce una reducción estadísticamente significativa (P