Alteración de la eficacia del tratamiento antibiótico en agua de bebida en presencia de higienizantes. (Jornadas avicultura -Sevilla 2014.)

_____________________________________________________________________________ José Eulogio Pérez Dpto.Técnico S.P. VETERINARIA S.A.

ALTERACION DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO EN AGUA DE BEBIDA EN PRESENCIA DE HIGIENIZANTES INTRODUCCION La estabilidad de los antibióticos en el agua de bebida, es uno de los requisitos requeridos para demostrar la calidad de los mismos y su eficacia, forma parte de la documentación de registro que los laboratorios fabricantes de los fármacos antibióticos, en los dosieres de registro presentados a las autoridades competentes AEMPS (Agencia española de medicamentos y productos sanitarios) y EMA (Agencia Europea del Medicamento). Estos test de estabilidad establecen 2 tipos de agua diferentes en función del pH y del contenido de Carbonato cálcico (Dureza del agua), parámetros químicos de interés para conocer el comportamiento del principio activo, en relación a su estabilidad y que por consiguiente, aportaran la información necesaria para determinar que la molécula es activa y eficaz. Es cierto, que todos los requisitos de calidad que se le pide a un medicamento son satisfechos, pero en hay otros factores ajenos al propio medicamento, que deben ser considerados y que pueden comprometer la actividad del mismo, que en ocasiones no se conoce muy bien su verdadera importancia, pudiendo ser tan trascendental, como lo es la calidad del mismo. Este es el caso del agua de bebida, para los tratamientos que utilizan esta vía y la de aquellos componentes que pueden formar parte del agua, como es el caso de los higienizantes, desinfectantes o potabilizadores de agua, sustancias químicas reactivas, empleadas para la desinfección microbiológica del agua y cuya interacción con el medicamento es directa y por lo tanto puede causar alteraciones en su estabilidad. Este es el objeto de la presente presentación, como consecuencia de la inquietud de varios departamentos de S.P. Veterinaria desde el Dpto. Registros, preocupado por conocer las condiciones de uso de los medicamento. El Dpto. Técnico en contacto con nuestros clientes y sensibilizados en el manejo -eficacia de los medicamentos; y por supuesto, el Dpto. De Control de calidad que es el que analiza y observa la estabilidad de nuestros medicamentos. Por lo tanto, estas pruebas se realizan mediante ensayos in-vitro la repercusión que algunos de los desinfectantes más utilizados en avicultura, tienen sobre tres de los antibióticos más usados y que emplean el agua como vía de administración, Tilosina, Enrofloxacina y Doxiciclina. EFICACIA DE LOS ANTIBIOTICOS Como punto de partida nos podemos preguntar ¿Si los antibióticos son realmente eficaces? Y en general podemos revisar algunos datos que nos darán la respuesta: El uso bien establecido de los mismos, es la certeza empírica y a la vez histórica que se tiene por parte de los profesionales ganaderos, veterinarios y propietarios de las granjas que un medicamento o antibiótico funciona o recupera a los animales tratados. De tal manera que se ve reflejado en la observación diaria, es decir, animales enfermos que disminuye su sintomatología clínica, disminuyen la mortalidad, se observa que los animales empiezan a comer y a engordar, mejorando su índice de transformación, en definitiva el animal tiene mejor aspecto y es probable que haya curado.

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_____________________________________________________________________________ El sistema de farmacovigilancia es aquel gestionado por las agencias del medicamento nacionales de Europa y del mundo, capaces de detectar incidencias de reacciones adversas y/o eficacia en los medicamentos veterinarios y que vienen reflejados en los registros o archivos de los mismos. Permitirá detectar un número de casos repetitivos de reacción adversas o falta de eficacia, sobre un medicamento o principio activo, y que determinará la actuación de la administración sanitaria sobre el mismo, ya sea con acciones de suspensión cautelar, suspensión total o medidas de cambio administrativo en los sumarios de características de los productos o en la petición de nuevos ensayos preclínicos o clínicos. No podemos olvidar en este sentido, la función desempeñada por organismos científicos estatales o mundiales en los campos de vigilancia de resistencias y de enfermedades emergentes. Es el ejemplo de VISAVET en España u otros centros de referencia de diferentes enfermedades infecciosas a nivel Europeo y la propia OIE (Oficina internacional de epizootias). El Registro e inspección de la producción de los medicamentos veterinarios gestionado por las agencias nacionales y Europea (EMA) y que junto al despliegue normativo Notice to applicants (Directrices europeas entre las que se incluye las GMPs- Buenas prácticas de Fabricación) y Farmacopea Europea, determinan que es lo que debe cumplirse para la fabricación de los medicamentos y para el desarrollo y registro de los mismos. Todo ello reflejado, en el consiguiente dossier donde se describirá y demostrará la Calidad, Seguridad y Eficacia de los mismos. En esta documentación se pone de manifiesto los estudios científicos actuales sobre el principio activo en cuestión y por otra parte la información preclínica y clínica propia del medicamento presentada por el titular. Dentro de los apartados de Control de calidad, son muchos los test que se verifican para conocer la calidad de los medicamentos: controles físico químicos y microbiológicos de materia prima, productos intermedios y acabado, además toda una serie de test de estabilidad, ya sea de la vida útil (caducidad), estabilidad acelerada, estabilidad ongoing y por fin la estabilidad en agua de bebida. Vía de administración del tratamiento y el último paso de antes de la metabolización y actuación del principio activo en el animal. El test de estabilidad en el agua, es requisito imprescindible en la parte de Calidad del registro de un medicamento, asegura que el medicamento permanece estable durante el tiempo en el que está en contacto con el agua según la posología de administración definida, habitualmente 12 o 24 h. Para el desarrollo de este test se siguen las directrices establecidas en la Guía correspondiente EMEA/CVMP/540/03 Rev.1 “GUIDELINE ON QUALITY ASPECTS OF PHARMACEUTICAL VETERINARY MEDICINES FOR ADMINISTRATION VIA DRINKING WATER”. En esta guía se establecen las condiciones del test, en el que el medicamento en cuestión se administra, en concreto en dos tipos de agua con condiciones químicas opuestas: • •

Agua dura/pH elevado, con un rango de 8.0 a 9.0 y 180 a 350 mg/l de carbonato cálcico. Agua blanda/pH bajo, con un rango de 5.0 a 7.0 y 60 mg/l o menos de carbonato cálcico.

Durante el tiempo de exposición del principio activo en el agua, debe ser estable en una concentración normalmente superior al 95 %. EL TRATAMIENTO EN EL AGUA DE BEBIDA El uso de la vía agua de bebida, como forma de administración de los medicamentos en las aves de producción con alto número de animales, presenta multiples ventajas, de facilidades de manejo y por lo tanto de ahorro económico; asegurando igualmente un tratamiento más efectivo y rápido en la mayoría

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_____________________________________________________________________________ de los animales expuestos. La flexibilidad del mismo permite adaptarse a la intensidad del tratamiento en cada momento, dosis de ataque, concentración del tratamiento en diferentes momentos del día con el fin de reforzar la acción farmacodinámica del medicamento e incluso la adaptación del tratamiento al momento productivo de los animales enfermos y así garantizar el cumplimiento de los tiempos de espera. Debemos recordar finalmente, las ventajas sobre otras vías de administración masiva, como es el pienso ; cuya rigidez en su administración incluso en la complejidad de su preparación, unidas al inconveniente de ser más afectada la ingestión de alimento en los momentos de patología, puede determinar una disminución en la dosis aplicada con respecto a la vía en agua de bebida menos afecta en cuanto a los consumos de agua en enfermedad. Algunos inconvenientes en la administración del agua deben ser tenidos en cuenta, resultando tradicionalmente un sistema económico, no debemos obviar la necesidad de tener instalaciones preparadas para la dosificación del medicamento, e incluso líneas específicas para la administración del agua, que determinará una mejor limpieza de las conducciones de agua y evitará contaminaciones cruzadas de medicamentos en la instalación. Es conveniente resaltar, que asegurar una dosis de tratamiento adecuada no es tan fácil ya que es necesario calcular pesos y supervisar consumos de los animales y adecuar los sistemas de administración del medicamento, ya sea dosificación automática o tratamiento en tanque, para garantizar una dosificación del medicamento. Finalmente, deberemos considerar la importancia de la interacción agua-medicamento (antibiótico) , en el que se tendrán que conocer parámetros como el pH, dureza del agua,contaminación microbiológica, presencia de materia orgánica, presencia de otras moléculas químicas y sobre todo la presencia de potabilizadores del agua o higienizantes objeto de nuestro tema. CALIDAD DEL AGUA Para mantener las condiciones de higiene de las granjas, tiene relevante interés el uso de aguas potables con adecuadas condiciones físico-químicas y sobre todo microbiológicas, que puedan asegurar su estado sanitario evitando infecciones o alteraciones digestivas. En la mayoría de las ocasiones, la procedencia de las aguas no es de la red pública potable sino que se tratan de aguas subterráneas cuyas condiciones de potabilidad, al menos desde el punto de vista microbiológico, dejan que desear y por lo tanto deben de ser potabilizadas o higienizadas en las explotaciones in situ, para mantener condiciones sanitarias en granja. Para los animales no existe una normativa específica sobre criterios sanitarios de calidad del agua pero es aplicable y extensible la normativa humana, en especial las consideradas en: • •

RD REAL DECRETO 140/2003, de 7 de febrero que se establecen los criterios sanitarios de la calidad del agua de consumo humano. Orden SSI/304/2013, de 19 de febrero, sobre sustancias para el tratamiento del agua destinada a la producción de agua de consumo humano.

Para la consecución de la potabilización de estas aguas son muchos los sistemas de tratamiento pero por facilidad de uso , economia y efectividad hemos elegido los tres más usados y que seran los utilizadas en nuestros ensayos de estabilidad antibiótico desinfectante.

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POTABILIZADORES QUIMICOS DEL AGUA Por las razones ya reflejadas de facilidad, economía y efectividad, el uso de desinfectantes químicos es el más extendido en nuestras granjas avícolas, de entre ellos los más extendidos son el hipoclorito sódico (NaClO), peróxido de hidrógeno (H2O2) y dióxido de cloro (ClO2). El Hipoclorito sódico (NaClO) es probablemente el desinfectante químico más utilizado en la potabilización de las aguas, por las razones de economía, fácil uso y efectividad, por lo tanto un buen balance costo beneficio y que es recomendado por las organizaciones mundiales FAO Y OMS como sistema eficaz de tratamiento y potabilización de aguas en todo el mundo. Las dosis óptimas de potabilización con el fin de evitar la presencia de cloro residual con mayor poder oxidante de los antibióticos, es entre 0,8- 1 ppm (mg/l). No obstante son conocidas algunas de sus limitaciones que se deben tener en cuenta: su espectro de eficacia sería más reducido que otros desinfectantes, la presencia de materia orgánica disminuye su eficacia y produce compuestos organoclorados tóxicos como los trihalometanos. Al respecto de su actividad frente al biofilm resulta menos efectivo que otros desinfectantes. Su estabilidad en el agua no es muy buena y es muy volátil, con lo cual desde inicio de línea donde se dosifica, hasta el final se determinan diferencias que en ocasiones obligan a una dosificación mayor inicialmente para obtener dosis efectivas al final de la instalación. Si tenemos en cuenta el equilibrio químico en el agua del hipoclorito sódico veremos que la eficacia es máxima a pH menores de 6,5 en los que el ácido hipocloroso (con mayor capacidad desinfectante), está presente mayoritariamente frente a la menor presencia del ion hipocloroso (con menor capacidad desinfectante). En los pH neutros la relación de componentes va cambiando y disminuye presencia del ácido hipocloroso frente al ion hipoclorito y por lo tanto disminuye el poder desinfectante.

Dibujo 1. Equilibrio químico hipoclorito

Gráfico.1 Porcentaje de concentración de HCLO en función del pH

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_____________________________________________________________________________ El peróxido de hidrógeno (H2O2), es un compuesto desinfectante muy oxidante con amplio espectro (bacterias, hongos, levaduras, virus, esporos y algas). Su actividad desinfectante no depende del pH y resulta algo más eficaz en presencia de materia orgánica. La dosis óptima de uso es de 15 mg/l de H2O2. Su actividad oxidante se ve incrementada por la producción de radicales libres hidroxilo. El dióxido de cloro, se trata de un desinfectante oxidante con un amplio espectro de actividad (bacterias, hongos, levaduras, virus, esporos y algas), tampoco depende del pH y es activo en presencia de materia orgánica. Su inconveniente principal son los costes altos iniciales y de mantenimiento, pero sobre todo un manejo algo técnico en el que se requiere la unión de dos componentes químicos: primero el hidrogeno sulfato de sodio junto al persulfato de sodio unido a clorito de sodio /para la generación de Dióxido de cloro soluble y estabilizado, su actividad es de unas semanas. Los sistemas más sofisticados pueden generarlo en continuo. La dosis recomendada en la potabilización es de 0.2-0.5 ppm. PRUEBAS IN VITRO DESINFECTANTES DEL AGUA-ANTIBIOTICOS El objetivo de la presente exposición es el de presentar los resultados de algunos ensayos in vitro realizados en el Laboratorio de Control Calidad de S.P. Veterinaria, en el que se han expuesto principios activos antibióticos muy usados en avicultura, a la dosis general de tratamiento en el agua medicada tilosina, enrofloxacino y doxiciclina ; enfrentados probablemente, a los 3 higienizantes de utilización más extendida en la potabilización de las aguas de las granjas avícolas: Hipoclorito de sodio, Peróxido de hidrógeno y Dióxido de cloro. Planteamiento general del Ensayo in vitro Se realizan dos ensayos con las siguientes características: -En uno de los ensayos, se establece el enfrentamiento de estos antibióticos a la dosis de uso, pero en condiciones más estresadas, incrementando la dosis de cada uno de los desinfectantes. Se determina durante18-24 h la concentración del antibiótico. -En otro estudio, los mismos antibióticos a las mismas dosis de uso, se enfrentan a los desinfectantes, pero en esta ocasión se establecen las condiciones recomendadas óptimas de uso de los desinfectantes, es decir, dosis para la óptima potabilización del agua y se determina la estabilidad de los principios activos en presencia de estos desinfectantes en 18-24 h. Para ambos estudios se usan dos tipos de agua (blanda y dura) y se cuantifican por Cromatografía líquida de alta resolución HPLC-DAD-UV, se valora su estabilidad en aproximadamente 24 h. y permite mostrar datos de interés que iremos analizando. Principios activos contemplados y dosis: Los tres antibióticos utilizados se dosifican en el agua a las siguientes dosis en ambas pruebas:

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Se utilizan en cada una de las pruebas dos tipos de aguas una agua blanda y otra dura o muy dura. Con las especificaciones físico–químicas de los siguientes cuadros:

Aguas 1er ensayo

Aguas 2º ensayo

Condiciones generales de ambos ensayos El procedimiento general resumido es el siguiente: 1º Para cada uno de los antibióticos se dosifican los dos tipos de agua (blanda y dura). 2º Se agitan 2 minutos hasta disolución. 3º Se divide cada tipo de agua (blanda y dura), en cuatro unidades para la dosificación de los tres desinfectantes y se deja una cuarta parte de cada agua (blanda y dura) como agua control tratada con la misma dosis del antibiótico pero sin desinfectantes. 4º Por último, se agita para la homogenización de los desinfectantes. 5º Una vez preparadas las aguas se procede a su análisis por técnicas HPLC-DAD-UV para cada uno de los antibióticos. Los resultados obtenidos se indican por moléculas para su mejor comprensión. RESULTADOS TILOSINA La Tilosina tartrato, es un antibiótico del grupo de los macrólidos que en avicultura está indicada preferentemente para las micoplasmosis en procesos respiratorios como CRD (Enfermedad crónica respiratoria), aerosaculitis, sinovitis y enteritis necrótica (Cl.perfringens). Destaca en su estructura química la presencia de subunidades A,B,C y D.

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Se considera una base débil muy estable a pH entre 6 y 8, aunque en presencia de aguas muy duras puede tener tendencia a precipitar.

Los resultados obtenidos en la prueba in- vitro de la cuantificación del antibiótico durante las 24 horas posteriores al enfrentamiento con los desinfectantes, tanto para las dosis altas y dosis óptimas, se muestran en las siguientes gráficas que a continuación resumimos

1er Ensayo dosis alta desinfectante

2º ensayo dosis optima potabilización

-La Tilosina resulta estable en las aguas control (blanda y dura) durante las 24 h contempladas en ambos ensayos con valores > 98 a lo largo de la prueba ( por lo tanto una estabilidad por encima del 95 %) - El hipoclorito sódico (Na ClO) añadido a 5 mg/l afecta a la concentración de tilosina, en ambos tipos de agua determinándose concentraciones inferiores al 65 % y que en el último punto de control 24 h es de 30-40% (agua blanda agua dura respectivamente). Para tratamientos de potabilización de 1 mg/l se observa estable la concentración de Tilosina en las 24 horas de estudio. - El peróxido de hidrógeno (H2O2) a dosis altas de 30 mg/l determina concentraciones de Tilosina en agua dura del 94,7% y en agua blanda por encima del 95 %, por lo tanto se puede considerar estable en las 24h de contacto.

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_____________________________________________________________________________ Para dosificaciones del desinfectante de15 mg/litro la estabilidad de la Tilosina está por encima del 9697 %. - El dióxido de cloro (ClO2) a sus dos concentraciones 2.5 y 0.45 mg/l permanece estable en los dos tipos de agua blanda y dura.

RESULTADOS ENROFLOXACINA La enrofloxacina es un antibiótico de amplio espectro, del grupo de las fluoroquinolonas, con carácter ácido débil. En avicultura es usado para el tratamiento de procesos ya sean digestivos como respiratorios en los que se presentan bacterias sensibles como E.coli, Pasteurella, Salmonella y Micoplasma. Es una molécula que puede tener alteraciones de fotolisis y de formación de complejos de coordinación

En relación a los resultados obtenidos, los esquematizo en las dos tablas siguientes:

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_____________________________________________________________________________ 1er ensayo. Enrofloxacina- Dosis alta de desinfectantes

2º ensayo. Enrofloxacino-Dosisi optima de desinfectantes

-Se observa para las aguas control dura y blanda estabilidad en la concentración de la enrofloxacina. -El hipoclorito sódico (NaClO) a dosis de 5 ppm, se observa disminución en su estabilidad dando concentraciones por debajo del 30-40% (agua blanda y dura respectivamente) de la concentración en aguas control. En dosis de desinfección de 1 ppm es estable durante las 24 horas estudiadas. -El peróxido de hidrógeno (H2O2) a dosis de 30 mg/ml, las concentraciones de enrofloxacina permanecen estables en general aunque descienden finalmente a las 18 h hasta el 94.7 %. A dosis óptimas de 15 mg/ml observaríamos estabilidades superiores al 98 % de doxiciclina.

-El dióxido de cloro (ClO2) a dosis de 2,5 mg/ml se observan cuantificaciones de enrofloxacina por debajo del 83 %. Baja estabilidad. Mientras que en dosis de 0.45 mg/ml sería estable > 98 %.

RESULTADOS DOXICICLINA Antibacteriano del grupo de las tetraciclinas indicado en avicultura para el tratamiento en colibacilosis y micoplasmosis asociada a enfermedad crónica respiratoria. Es una molécula sensible a procesos de formación de complejos de coordinación, foto-oxidación, epimerización e hidrólisis.

Los resultados obtenidos se ven en las siguientes gráficas

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1er ensayo. Doxiciclina- Dosis alta de desinfectantes

2º ensayo. Doxiciclina- Dosis optima desinfectantes

-Se observa para las aguas control dura y blanda que la doxiciclina permanece estable durante las 18-21 h del ensayo. -El hipoclorito sódico (Na ClO) a dosis de 5 ppm, desestabiliza la doxiciclina dejando sus concentraciones nulas en el caso del agua dura y únicamente al 8 % en las aguas blandas. Cuando la concentración es la óptima del 1 ppm la estabilidad de Doxiciclina es mayor del 95 %. -El peróxido de hidrógeno (H2O2) a dosis de 30 mg/ml determina la disminución progresiva en la estabilidad de la Doxiciclina, que alcanza el 21 % en aguas duras y 31.6 % en las blandas. A dosis optimas de 15 mg/ml, se observan descensos en la concentración de Doxiciclina que llegan al 77.6 % en aguas duras y 86.6 % en aguas blandas. Por lo tanto, se concluye que no resulta estable. -El dióxido de cloro (ClO2) a la dosis alta de 2.5 mg/ml permanece en general en niveles de estabilidad, siendo sus concentraciones superiores al 97 %. A dosis óptimas de potabilización de 0.45 mg/ml, se puede consideras estables al dar resultados de concentración del orden del 94%.

En definitiva, la Doxiciclina se muestra como una molécula más susceptible a los tratamientos de potabilización, y que por lo tanto se debe tener en cuenta, que estos si se realizan sean a dosis óptimas.

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_____________________________________________________________________________ Para el Hipoclorito sódico utilizar dosis de 0.8-1 ppm donde todavía los niveles de cloro libre son bajos y los efectos oxidativos no son tan importantes. En el caso que los niveles de cloro libre sean altos se pueden utilizar sustancias químicas como el tiosulfato o ácido cítrico capaces de neutralizar el cloro libre presente. Para la desinfección con peróxidos, los mecanismo de oxidación intrínseca de molécula así como los de la producción de iones hidroxilos (radiales libres) que incrementan la actividad oxidante de la molécula, harían desaconsejable el uso de los peróxidos en presencia de doxiciclina.

RECOMENDACIONES Para finalizar, se pueden inferir de los resultados obtenidos de la interacción de Hipoclorito sódico, peróxido de hidrógeno y de dióxido de cloro frente a los antibióticos tilosina, enrofloxacina y doxiciclina, algunas recomendaciones: 1.-Los desinfectantes utilizados para la potabilización del agua en este ensayo (hipoclorito sódico, peróxido de hidrógeno y dióxido de cloro son agentes químicos oxidantes capaces de alterar la estabilidad de los antibióticos. Esta circunstancia se debe tener en cuenta a la hora de hacer un tratamiento antibiótico en estas aguas potabilizadas. 2.- Los diferentes desinfectantes no actúan de la misma manera y con la misma intensidad sobre los antibióticos, los laboratorios titulares pueden informar de estas circunstancias. 3.- No todos los antibióticos son igual de susceptibles a los desinfectantes, por lo tanto sería bueno consultar a los fabricantes. 4.- Sera prudente, en el caso de no anular el desinfectante, el optimizar la dosis de potabilización, de esta manera se pueden evitar en muchas ocasiones las pérdidas de actividad de los antibióticos. 5.- Si se desconoce si puede o no afectar a nuestro tratamiento antibiótico el desinfectante de potabilización. Será mejor evitar la potabilización durante los 3-5 días de tratamiento, consiguiendo de esta manera asegurar la integridad de la molécula y por lo tanto su actividad y los resultados terapéuticos esperados.

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