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ESTABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS EN AGUA DE BEBIDA
INTERACCIONES & REACTIVIDAD Joan Freixes, CENAVISA, S.L
El agua de bebida es la vía de administración principal de medicamentos en tratamientos masivos para aves. Por ello, será fundamental conocer el comportamiento y la estabilidad de un medicamento en este medio, en las condiciones de uso, es decir, durante el tiempo en que el agua medicada está a disposición de los animales para ser consumida. Cl Mólecula de agua
Na+
iones solvatados
Figura 1. Solvatación de iones por interacciones electroestáticas
El agua es capaz de solvatar sustancias iónicas como las sales o moléculas como la glucosa a través de puentes de hidrógeno. 7
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L
Está constituida por dos átomos de hidrógeno y uno de oxígeno, dispuestos espacialmente como un dipolo, es decir, con la carga eléctrica repartida asimétricamente. Esta propiedad es la responsable del poder disolvente del agua, capaz de solvatar sustancias iónicas como las sales -por interacciones de tipo electrostático- o moléculas como la glucosa a través de puentes de hidrógeno.
as etapas del ciclo de vida de un medicamento van desde su elaboración hasta la administración final a los animales. Esta última etapa es uno de los puntos críticos que puede condicionar el éxito o el fracaso de un tratamiento terapéutico. Químicamente la molécula de agua es muy sencilla.
Antes de analizar las posibles causas que influyen en la estabilidad de un medicamento en el agua de bebida, conviene tener en cuenta una serie de consideraciones: Cuando el medicamento se administra en el agua a través de un dosificador, el recipiente de la solución madre o concentrado se comporta como un reactor químico, donde pueden tener lugar distintos procesos químicos.
=
Figura 2. Dosificador de agua
Supongamos que un fármaco A, ingrediente activo de un medicamento, se transforma en el agua en un producto de degradación B. La velocidad de transformación (dA / dT) se rige a través de las leyes de la cinética química. Para un proceso de primer orden se cumple la fórmula de la figura 3.
A Figura 3. Leyes de la cinética química
La velocidad de descomposición del fármaco A es proporcional a su concentración molar (moles de fármaco/L) [A] . A igualdad de concentración, la velocidad de degradación de un fármaco en un recipiente intermedio de 20 L será 50 veces mas rápida que en un tanque de 1.000 L. Un fármaco puede degradarse en el agua sin que se altere el aspecto físico de la disolución. Los cambios de coloración y la aparición de turbidez y precipitados no son los únicos indicadores de la inestabilidad de un medicamento. 8 aviNews Septiembre 2014 | Estabilidad de los medicamentos en agua de bebida
n-1
>B
dA = -k [A] dt
“La velocidad de degradación de un fármaco será 50 veces más rápida en un recipiente de 20L que en un tanque de 1.000L”
Cuando un medicamento está disuelto en el agua, las moléculas de los fármacos que lo componen son susceptibles de interaccionar con los elementos ambientales que provocan un bombardeo constante que altera su estructura química como resultado de diferentes reacciones de transformación.
Hidrólisis: reacción con el agua Oxidación: reacción con el oxígeno atmosférico Fotólisis. Fragmentación o transformación de una molécula por absorción de energía radiante Isomerización (epimerización): formación de isómeros ópticos menos activos Formación de complejos de coordinación con iones Ca2+ y Mg2+ Polimerización: reacción de una molécula con sus productos de degradación primarios o2 H2o λ
Existen múltiples factores que pueden alterar un medicamento y que pueden ser la causa de la escasa respuesta terapéutica
T
Figura 4. Acción de los agentes ambientales sobre los fármacos disueltos.
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En ocasiones se atribuye el fracaso de un tratamiento terapéutico a la falta de eficacia de los medicamentos. Sin embargo, si analizamos las posibles causas que afectan su estabilidad en el agua, nos daremos cuenta de los múltiples factores que pueden alterar un medicamento y que pueden ser la causa de la escasa respuesta terapéutica.
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Factores que pueden alterar la estabilidad de un medicamento en el agua Dureza total: Contenido por litro de iones Ca2+ y Mg2+ Algunos fármacos reaccionan con estos iones para formar complejos de coordinación insolubles. A continuación se describen algunos ejemplos.
El enrofloxacino es una fluoroquinolona ampliamente utilizada en avicultura. Disuelto en aguas muy duras, interacciona con los iones divalentes Ca2+ y Mg2+. Forma complejos de coordinación insolubles, por cesión de pares de electrones de los átomos de oxígeno de los grupos carboxilo del enrofloxacino a orbitales d vacíos del ión Ca2+.
La doxiciclina, como el resto de las tetraciclinas -oxitetraciclina, tetraciclina y clortetraciclina- de su grupo, posee una estructura química plana con múltiples grupos funcionales con átomos de oxígeno, capaces de ceder pares de electrones a los orbitales d vacíos de los iones Ca2+ y Mg2+, formando complejos de coordinación insolubles en agua. La formación de estos complejos de coordinación es un proceso reversible. De acuerdo con la ley de equilibrios químicos - al ser la constante de estabilidad de formación de complejos de calcio del ácido cítrico 4.68 y es superior a la del enrofloxacino y la doxiciclina- el equilibrio se desplazará de forma que el ácido cítrico se combine con los iones Ca2+ y Mg2+ del agua formándose los respectivos complejos de coordinación, liberando el enrofloxacino y la doxiciclina y estabilizando la solución acuosa.
Imagen 1. Vista del complejo de coordinación enrofloxacino-Ca preparado en el laboratorio.
Sumano comprobó como disminuía la absorción del enrofloxacino administrado a pollos por vía oral en el agua de bebida a medida que aumentaba la dureza total del agua. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la concentración sérica máxima (Csmax), en el área bajo la curva (AUC) y en la semivida de eliminación, con valores de 3.51 µg/ ml, 26.21 y 0.072, respectivamente, en aguas blandas (16.5 ppm CaCO3) y 2.22 µg/ml, 13.58 y 0.069 en aguas duras (195 ppm CaCO3). La biodisponibilidad del fármaco enrofloxacino se redujo drásticamente en aguas duras un 50%.
Estos inconvenientes pueden corregirse adicionando al depósito del dosificador que contiene el concentrado una cantidad de ácido cítrico. 10 aviNews Septiembre 2014 | Estabilidad de los medicamentos en agua de bebida
pH El pH puede inducir, por catálisis ácida o básica, la hidrólisis de algunos fármacos. Las aguas duras tienen un pH en un intervalo de 7.5 – 8.2. La amoxicilina, en solución acuosa, presenta dos posibles mecanismos de degradación: la hidrólisis del anillo β-lactámico y la dimerización -ambos inducidos por catálisis básica- y cuyo factor limitante es su concentración en agua. El intervalo de pH de mayor estabilidad de la amoxicilina es de 5.8 – 6.5. En aguas muy duras será muy conveniente acidificar la solución para ajustar la disolución en esta franja de pH.
Temperatura Acelera los procesos de degradación de los fármacos. Cada 10ºC de aumento de temperatura duplica la velocidad de reacción.
En verano, con el aumento de la temperatura, los fármacos se alteran más rápidamente. Oxígeno atmosférico Puede reaccionar con un determinado fármaco provocando su oxidación. Los procesos de oxidación son catalizados por la luz, los metales pesados y el calor. Interacciones con otros fármacos La mezcla de dos o más medicamentos puede provocar alteraciónes de estabilidad. Medicamentos con distintas características ácidas y básicas, presentan incompatibilidades cuando se mezclan en el agua. Un ejemplo que ilustra lo dicho es la abundante precipitación que se produce cuando se mezclan una solución de enrofloxacino con una solución de doxiciclina hiclato. 11 aviNews Septiembre 2014 | Estabilidad de los medicamentos en agua de bebida
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Interaccionesconagentes potabilizadores delagua-cloro gas, hipocloritos, peróxidosEn la sanidad animal es muy importante controlar la calidad bacteriológica del agua. Ésta constituye un factor de desestabilización de algunos fármacos disueltos en ellas. Además, puede formar biofilm en las conducciones y en el sistema del agua de las granjas. Preservar la calidad bacteriológica del agua lleva consigo la utilización de agentes potabilizadores como el cloro gas, los hipocloritos y los peróxidos (peróxido de hidrógeno). Estas sustancias son agentes oxidantes fuertes, con unos elevados potenciales oxidación-reducción. Las diferentes sustancias presentes en el agua, como la materia orgánica y otros contaminantes, influyen en la demanda de cloro. Debido a esto, es necesario agregar suficiente cloro, no solo para destruir los microorganismos, sino también para compensar el cloro consumido por esas sustancias. Resulta fácil pensar que si una molécula de cloro es capaz de reaccionar con un grupo amino de una proteína para formar una cloramina durante la potabilización del agua, también podrá reaccionar con grupos amino secundarios y terciarios de algunos fármacos disueltos en ella. Weinberg ha estudiado la acción del cloro libre libre en la estabilidad de algunos fármacos -doxiciclina y enrofloxacino- comprobando la formación de los respectivos derivados clorados de estos antibacterianos. La lincomicina disuelta en agua forma el derivado sulfóxido en presencia de un exceso de cloro libre. La sulfametacina se transforma en el derivado 5-halogenado y la trimetoprima, por su parte, reacciona formando un derivado triple halogenado. Como se observa en la Tabla 1, la colistina sufre una perdida del 33% y el enrofloxacino un 10%. En el resto de los antibacterianos la interacción es menos importante. 12 aviNews Septiembre 2014 | Estabilidad de los medicamentos en agua de bebida
Cada potabilizador interaccionará con los fármacos a través de mecanismos distintos. La velocidad de esta reacción dependerá de varios factores: como la concentración de las sustancias reactivas, el pH, la temperatura, etc. Al realizar un tratamiento terapéutico en agua de bebida, deberiamos eliminar la carga bacteriana, sin añadir potabilizador en exceso que pudiese originar la interacción con el medicamento. DOSIS (mg/L)
[F] (mmol/L)
[F]/[B]
enrofloxacino
50
0,139
10 (10:1)
FÁRMACO doxiciclina
100
0,225
16 (16:1)
lincomicina
120
0,295
21 (21:1)
amoxicilina
200
0,547
40 (40:1)
colistina
50
0,043
3 (3:1)
tilosina
500
500
40 (40:1)
[B] = 1 ppm de Cloro equivale a 0,014 mM/L Tabla 1. Dosis terapéutica de algunos antibacterianos considerando el cloro residual de una ppm. Se observa mmoles de fármaco que reaccionan por mmol de cloro
El pH ácido provocado por los acidificantes, puede inducir -por catálisis ácida- la degradación de algunos fármacos. Pasen comprobó que en medio ácido la tilosina A, que es el factor mayoritario de la tilosina, se descompone en tilosina B. En medio neutro y alcalino se descompone en el aldol de la tilosina A. Radiación lumínica Cataliza determinados procesos de oxidación de fármacos. Cuando a una solución de doxiciclina le da la luz, con el tiempo toma un color rojizo característico debido a la formación de una quinona. Microorganismos Un agua sanitariamente no potable puede ser la causa de procesos infecciosos en los animales y el origen de la formación de biofilm en las conducciones. Algunos microorganismos producen enzimas (β-lactamasas) que son capaces de inactivar determinados fármacos.
Conclusiones Poder garantizar la estabilidad de un fármaco disuelto en el agua no resulta fácil debido a los múltiples factores que la pueden alterar. En estas condiciones, no se pueden asegurar que se alcancen los niveles terapéuticos necesarios de fármaco para sanar a los animales. Como resultado, se relaciona la falta de eficacia del medicamento con su calidad. Es muy importante que el avicultor conozca las características del agua de su explotación: la dureza, el pH y la calidad bacteriológica. Con esta información se podrán prever las medidas que se deban tomar para garantizar la estabilidad del medicamento disuelto en el agua.
La correcta administración de un medicamento, al final, economiza el coste de un tratamiento BIBLIOGRAFÍA 1. SUMANO, L.H. et al., Poultry Sciences, 83, 726-781(2004) 2. YONG CHEN et al., J. Env. Sci., 23(10), 1634-1639(2011) 3. WEINBERG, H. S. et al., WRRI Project No. 50307, University North Carolina (2004) 4. PAESEN, J. et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 13, 1153-1159(1995)
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