Documento descargado de http://www.elsevier.es el 23/08/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Clin Invest Art erioscl. 2011;23(Supl 2):9-16 E INVESTIGACIÓN EN

ARTERIOSCLEROSIS

ISSN: 0214-9168

CLÍNICA

E INVESTIGACIÓN EN

CLÍNICA

ARTERIOSCLEROSIS

Publicación Oficial

Sociedad Española de Arteriosclerosis,

www.elsevier.es/ art erio

Sociedad Latinoamericana de Aterosclerosis

Sociedad Iberolatinoamericana de Aterosclerosis

Volumen 23, Extraordinario 2

Septiembre 2011

Nuevos horizontes en el tratamiento global del riesgo cardiovascular del paciente diabético Coordinador Xavier Pintó

Incluida en: Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la Salud (IBECS), Índice Médico Español (IME), SCOPUS, Base de datos MEDES, ScienceDirect

http:/www.searteriosclerosis.org

http:/www.elsevier.es/arterio

NUEVOS HORIZONTES EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DEL RIESGO CARDIOVASCULAR DEL PACIENTE DIABÉTICO

Tratamiento de la hipercolesterolemia y prevención de las enfermedades cardiovasculares mediante la inhibición de la reabsorción de ácidos biliares con resincolestiramina Xavier Pintóa, * y Manuel Zúñigab a

Unidad de Lípidos y Art eriosclerosis, Servicio de Medicina Int erna, Hospit al de Bellvit ge, L’ Hospit alet de Llobregat , Barcelona, España b Unidad de Lípidos, Servicio de Medicina Int erna, Hospit al Universit ario Marqués de Valdecilla, Sant ander

PALABRAS CLAVE Resincolest iramina; Resinas de int ercambio; Secuest radores de ácidos biliares; Fármacos hipolipemiant es

Resumen La resincolest iramina es un agent e secuest rador de ácidos biliares que disminuye el colest erol unido a lipoprot eínas de baj a densidad (cLDL) mediant e la int errupción parcial de la circulación ent erohepát ica de los ácidos biliares. Carece de efect os sist émicos, por lo que puede ut ilizarse en las muj eres en edad fért il, en la infancia y en los pacient es con t rast ornos musculares, hepát icos o renales. Su administ ración ha de separarse de la t oma de ot ros fármacos. La resincolest iramina pot encia el efect o hipocolest eremiant e de las est at inas, pero t ambién de los fi brat os, del ácido nicot ínico y de ezet imiba. Cuando se añade a un t rat amient o con est at inas, el cLDL disminuye un 20%adicional, lo cual equivale a doblar 3 veces la dosis de est at ina. En un met aanálisis de 8 ensayos clínicos con resinas se const at ó una disminución de la mort alidad de causa cardíaca de un 30%(odds rat io: 0,70; int ervalo de confi anza del 95%, 0,50-0,99), un porcent aj e no inferior al observado con est at inas. La resincolest iramina disminuye la glucemia posprandial y la hemoglobina glucosilada, por lo que se considera de part icular int erés en el t rat amient o de la hipercolest erolemia de los pacient es con síndrome met abólico o con diabet es t ipo 2 en los que no se alcanzan los obj et ivos del cLDL con est at inas en monot erapia. Los ant iguos preparados de resinas provocaban con frecuencia int olerancia digest iva, mient ras que las nuevas preparaciones galénicas de resincolest iramina ut ilizadas a dosis de 4 a 8 g (1-2 sobres) al día, sufi cient es para obt ener su efect o hipolipemiant e, son bien t oleradas en la mayoría de los casos. © 2011 Sociedad Española de Art eriosclerosis. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

*Aut or para correspondencia. Correo elect rónico: xpint o@bellvit gehospit al.cat (X. Pint ó). 0214-9168/ $ - see front mat t er © 2011 Elsevier España, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 23/08/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

10 KEYWORDS Cholest yramine resin; Anion exchange resins; Bile acid sequest rant s; Lipid-lowering drugs

X. Pint ó et al

Treatment of hypercholesterolemia and prevention of cardiovascular diseases through inhibition of bile acid reabsorption with resin cholestyramine Abstract Cholest yramine resin is a bile acid sequest rant t hat reduces low-densit y-lipoprot ein cholest erol (LDL-c) t hrough part ial int errupt ion of ent erohepat ic bile acid circulat ion. This drug has no syst emic effect s and consequent ly can be used in women of reproduct ive age, in children and in pat ient s wit h muscular, liver or renal disorders. Cholest yramine resin should be administ ered separat ely from ot her drugs. This agent boost s t he lipidlowering effect of st at ins, as well as t hat of fi brat es, nicot inic acid and ezet imibe. Adding cholest yramine resin t o st at in t herapy reduces LDL-c by an addit ional 20%, equivalent t o a 3-fold increase in t he st at in dose. A met a-analysis of eight clinical t rials found t hat resins reduced mort alit y from cardiac causes by 30%(OR 0.70; 95%CI 0.50-0.99), a fi gure not lower t han t hat observed wit h st at ins. Cholest yramine resin reduces post prandial glycemia and glycosylat ed hemoglobin and consequent ly is of part icular int erest in t he t reat ment of hypercholest erolemia in pat ient s wit h met abolic syndrome or t ype 2 diabet es who have failed t o achieve LDL-c t arget s wit h st at in monot herapy. Previously used resin preparat ions oft en produced gast roint est inal int olerance, while t he new galenical preparat ions of cholest yramine resin used at a dose of 4-8 grams (1-2 sachet s) per day – suffi cient t o obt ain a lipid-lowering effect – are usually well t olerat ed. © 2011 Sociedad Española de Art eriosclerosis. Published by Elsevier España, S.L. All right s reserved.

Introducción Colestiramina Columna vertebral hidrofóbica

In hid terac rof ció ób n ica

La resincolest iramina es un agent e secuest rador de ácidos biliares, cuyo principal efect o met abólico es la disminución del colest erol unido a lipoprot eínas de baj a densidad (cLDL), el cual const it uye su principal indicación clínica1. Aunque est e fármaco fue int roducido en la t erapéut ica médica hace ya más de 4 décadas, hoy sigue mant eniendo un lugar de plena vigencia en el t rat amient o de la hipercolest erolemia.

(–)

Ácido biliar

Estructura

(–)

Cara hidrofóbica

La resincolest iramina es un resina de int ercambio aniónico que consist e en un polímero de cadena larga de est ireno y divinilbenceno con grupos de t rimet ilbencilamonio (fi g. 1)2.

(–)

Mecanismo de acción Las resinas carecen de efect os sist émicos, ya que después de su administ ración oral permanecen en el int est ino y no se absorben ni son degradadas por las enzimas digest ivas. Gracias a su carga posit iva se unen a los ácidos biliares en el int est ino delgado, en donde impiden que ést os sean reabsorbidos y que por vía port al regresen al hígado. De est e modo, la reabsorción de est os ácidos, que normalment e es de un 98%, se reduce al 85-90%por acción de las resinas. El hígado compensa el aument o de la excreción fecal de ácidos biliares aument ando su producción a part ir del colest erol. Ello se debe a una menor act ivación del recept or nuclear FXR (f arnesoid X recept or) que condiciona una mayor act ividad de la enzima 7-alfa-hidroxilasa, la cual regula el

Figura 1

Est ruct ura química de la colest iramina.

rit mo de conversión del colest erol a ácidos biliares, y a una menor act ividad del recept or nuclear PPAR-α3. La mayor producción de ácidos biliares disminuye la reserva hepát ica de colest erol y ello provoca un aument o en el número de recept ores LDL y, por ello, del aclaramient o plasmát ico de est as lipoprot eínas. Por ot ra part e, la menor disponibilidad de ácidos biliares en el int est ino podría reducir la absorción del colest erol, t ant o endógeno como diet ét ico, y disminuir la colest erolemia. Debido a que la depleción de colest erol

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 23/08/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Trat amient o de la hipercolest erolemia y prevención de las enfermedades cardiovasculares mediant e la inhibición de la reabsorción de ácidos biliares con resincolest iramina hepát ico provocada por las resinas induce una mayor sínt esis int racelular de colest erol a t ravés de la act ivación de la enzima HMG-CoA reduct asa, las est at inas, fármacos que inhiben dicha enzima, pot encian su efect o de forma muy marcada4. El efect o de las resinas sobre el met abolismo de las lipoprot eínas de alt a densidad (HDL) y el t ransport e reverso del colest erol es muy inferior al que ej ercen sobre las LDL, sin embargo se ha descrit o que est os fármacos podrían aument ar la expresión de los genes de la apo A1, lecit in colest erol acilt ransferasa, prot eína t ransferidora de ést eres de colest erol y recept ores basurero de t ipo B1, los cuales int ervienen en el t ransport e reverso del colest erol desde los t ej idos periféricos hacia el hígado para su post erior eliminación hacia el int est ino5. Por t ant o, aunque las resinas aument an escasament e el colest erol unido a HDL (cHDL), podrían increment ar su función de eliminar el colest erol del organismo6, un aspect o que requiere est udios adicionales y que podría est ar relacionado con sus efect os ant iat erogénicos.

Efectos sobre el metabolismo lipídico El efect o principal de la resincolest iramina es la disminución del cLDL, el cual puede ser > 30%cuando se usa a dosis plenas. Las resinas disminuyen el colest erol t ot al de un 9 a un 25%y el cLDL de un 15 a un 33%2,7-9. El efect o máximo se obt iene a los 15 días de t rat amient o y al int errumpirlo se vuelve a los valores previos de lípidos en aproximadament e 1 mes. El efect o de las resinas est á suj et o a la variabilidad int erindividual en la absorción int est inal de colest erol. Los pacient es que t ienen una mayor t asa de absorción de colest erol son los que present an una mayor respuest a a las resinas y menor a las est at inas, y viceversa. En un pequeño porcent aj e de los pacient es t rat ados con resinas se produce un aument o de los t riglicéridos, que suele ser escaso. Por est a razón se desaconsej a ut ilizar las resinas cuando la t rigliceridemia es > 400 mg/ dl. Las resinas pueden usarse en los pacient es previament e hipert rigliceridémicos después de que est e t rast orno se haya cont rolado con modifi caciones de los hábit os de vida o con ot ros fármacos hipolipemiant es. En el est udio NHLBI Type II Coronary Int ervent ion, la colest iramina disminuyó el cLDL un 26%y el placebo un 5%, el cHDL aument ó un 8 y un 2% en ambos grupos, respect ivament e, y se produj o un aument o de los t riglicéridos sin diferencias signifi cat ivas ent re los 2 grupos10,11.

Asociación con otros fármacos hipolipemiantes La principal indicación de las resinas es su asociación con est at inas para pot enciar su efect o reduct or del cLDL en los pacient es que requieren descensos muy acusados del colest erol o en los que no se pueden usar dosis alt as de est at inas. También puede asociarse a ezet imiba para disminuir el cLDL en los pacient es con cont raindicación a las est at inas, y a fi brat os o ácido nicot ínico en los pacient es con dislipemia mixt a que después de normalizar los t riglicéridos mant ienen un exceso de cLDL.

11

Tratamiento de la hipercolesterolemia y del exceso de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad En los últ imos años se ha demost rado el benefi cio de lograr unos obj et ivos cada vez más est rict os de cLDL en los pacient es de alt o riesgo y hoy se considera priorit ario que en t odos los pacient es de alt o riesgo cardiovascular se alcancen unos valores < 100 mg/ dl, y como obj et ivo razonable unos valores < 70 mg/ dl 12,13. Consideramos de alt o riesgo a los pacient es con det erminadas hiperlipemias genét icas, como la hipercolest erolemia familiar o la hiperlipemia familiar combinada, a los afect os de isquemia de cualquier localización, a los diabét icos y a los que present an un riesgo cardiovascular a los 10 años > 20% según la ecuación de Framingham, o un 5%según las t ablas del proyect o SCORE14,15. Sin embargo, y a pesar de que los obj et ivos de cLDL para est os pacient es han sido bien defi nidos y hay un amplio grado de consenso sobre ellos, en la mayoría de los casos no se alcanzan16. Las causas de est a insufi ciencia t erapéut ica son variadas, pero ent re ellas hay que dest acar la falt a de aj ust e de dosis de los fármacos hipolipemiant es y la poca ut ilización de las combinaciones por part e de los facult at ivos y el mal cumplimient o t erapéut ico por part e de los pacient es. Las 2 combinaciones más efi caces para lograr los obj et ivos del cLDL son las const it uidas por las est at inas asociadas a resinas o ezet imiba. Resincolest iramina y est at inas En un gran número de ensayos clínicos se ha demost ado la alt a efi cacia hipocolest eremiant e y la seguridad de la asociación de resincolest iramina con est at inas2,17,18. Las resinas est án indicadas para pot enciar el efect o de las est at inas en los pacient es con hipercolest erolemia severa o en los de alt o riesgo que requieren descensos muy marcados del cLDL, ya que la adición de una dosis baj a de resinas increment a el descenso del cLDL, logrado con una est at ina en monot erapia de forma equivalent e a doblar 3 veces la dosis de est at ina, por ej emplo a pasar de una dosis de 10 a 80 mg/ día de at orvast at ina19,20, y t ambién en los pacient es en los que no sea posible ut ilizar dosis máximas de est at inas debido a int olerancia o a la exist encia de circunst ancias que supongan un mayor riesgo de efect os secundarios, ent re ellas la disfunción renal o la alt eración de las pruebas hepát icas21. Resinas y ezet imiba En dist int os ensayos clínicos realizados con la combinación de ezet imiba y resinas, sobre t odo de colesevelam con ezet imiba, se ha demost rado una disminución del cLDL que oscila ent re el 35 y el 40%. Al añadir ezet imiba a un t rat amient o previo con resinas se logra un descenso adicional cercano al 20% y t ambién una disminución de los t riglicéridos de un 14%22-25.

Tratamiento de la dislipemia mixta y de la dislipemia aterogénica Las principales asociaciones en el t rat amient o de est os t rast ornos son las formadas por las resinas con fi brat os o con

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 23/08/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

12

X. Pint ó et al Reducción del riesgo

Episodio

Muerte por EC

155

Total muertes

187* –19%

30 35

–24% 130

IM no fatal

Control

50

158

68 71

–19% –7%

Grupo tratado Controles *p < 0,05

Figura 2 Est udio de las clínicas de lípidos americanas (LRCCPPT): efect o de la colest iramina sobre los principales episodios coronarios durant e el período de seguimient o de 7,4 años. EC: enfermedad coronaria; IC: infart o de miocardio.

ácido nicot ínico. En los pacient es con una dislipemia mixt a, es decir, con un exceso de colest erol y de t riglicéridos, es posible que después de ser t rat ados con fi brat os o ácido nicot ínico y de haber normalizado los t riglicéridos persist a un exceso más o menos acusado de cLDL. En est os casos, la asociación con resinas puede increment ar de forma muy acent uada el descenso del cLDL, sin añadir un mayor riesgo de t oxicidad muscular o hepát ica. En los ensayos clínicos sobre el efect o de la asociación de fi brat os con resinas se han observado descensos del cLDL de ent re un 20 y un 40% y de los t riglicéridos de hast a un 54%. EL cHDL ha aument ado de forma muy variable, desde porcent aj es escasos a aument os del 20%2. El ácido nicot ínico es el fármaco con mayor capacidad para aument ar el cHDL y además disminuye el cLDL y los t riglicéridos alrededor de un 20%26,27. Si bien su uso est uvo muy limit ado porque inducía la aparición de sofocaciones en un porcent aj e muy alt o de pacient es, la asociación con laropiprant , un inhibidor de los recept ores de la prost aglandina D2, que es la responsable de est e efect o adverso, ha facilit ado en gran medida el uso clínico de est e fármaco28. Al asociar resinas y ácido nicot ínico se logra un descenso del cLDL de alrededor del 40%29,30.

La resincolestiramina en prevención cardiovascular En dist int os ensayos clínicos se ha demost rado que la resincolest iramina t iene un efect o favorable sobre la evolución de la at erosclerosis coronaria y de ot ros t errit orios vasculares, y sobre el riesgo cardiovascular 18. En el est udio de las clínicas de lípidos americanas, la resincolest iramina disminuyó un 19% el riesgo coronario en varones con hipercolest erolemia que no t enían ant ecedent es isquémicos31 (fi g. 2), sin aument ar la incidencia de episodios adversos. Asimismo, las resinas han demost rado su efi cacia para disminuir la progresión de la art eriosclerosis coronaria32,33. En el NHLBI Type II Coronary Int ervent ion St udy la resincolest iramina disminuyó el cLDL un 26%y la progresión de la enfermedad coro-

Porcentaje

Muerte por EC y/o IM no fatal

60

Resina

40 30 20 10 0

Progresión

Regresión

Eventos

Figura 3 Efect o global del t rat amient o con resinas (solas o en combinación) en est udios angiográfi cos coronarios.

naria, la cual fue más evident e en los pacient es con lesiones avanzadas, es decir, con est enosis > 50% del diámet ro luminal 11. En ot ros est udios con resinas asociadas a ácido nicot ínico o a est at inas, o en los que se analizó el efect o de la t riple t erapia con resinas, ácido nicot ínico y fi brat os32, se observó una menor progresión y una mayor regresión de las lesiones coronarias y una menor morbimort alidad cardiovascular 18,34 (fi g. 3). Es dest acable que en un met aanálisis de 8 ensayos clínicos con resinas se const at ó que est os fármacos disminuían un 30% la mort alidad de causa cardíaca (odds rat io: 0,70; int ervalo de confi anza del 95%, 0,50-0,99) (fi g. 4), un porcent aj e no inferior al observado con est at inas35. Es probable que en la magnit ud del efect o prevent ivo de las resinas est én implicados ot ros mecanismos además del descenso del cLDL, ent re ellos su efect o favorable sobre el met abolismo de la glucosa, aunque t ambién se han implicado ot ros fact ores, como la disminución de la infl amación, indicada por descensos de la prot eína C-react iva > 20%36. Por t ant o, hay una sólida base de evidencias sobre la efect ividad de las resinas secuest radoras de ácidos biliares en la prevención de las enfermedades cardiovasculares y la evolución de la art eriosclerosis.

Efectos de la resincolestiramina sobre el metabolismo de la glucosa Como se indica en el art ículo de est a monografía redact ado por el Dr. Franch, las resinas disminuyen las concent raciones de glucosa por dist int os mecanismos fi siológicos direct ament e relacionados con el met abolismo glucídico, y t ambién a t ravés de una disminución o enlent ecimient o de la absorción de los carbohidrat os de la diet a y la disminución de la absorción de grasa con el efect o consiguient e sobre la disminución del peso corporal 37. Así, en los ensayos clínicos realizados en pacient es hipercolest erolémicos, las resinas, ent re ellas la resincolest iramina, el colesevelam y la colest imida, han demost rado un efect o reduct or de las concent raciones de glucosa y un descenso de la hemoglobina glucosilada de un 0,5 a un 1%38,39. Ello es de gran relevancia t eniendo en cuent a la crecient e epidemia de diabet es que afect a a la población mundial 40 y sit úa a las resinas como fármacos de part icular ut ilidad para t rat ar la hipercolest erolemia de los pacient es con diabet es o en sit uación de riesgo de padecerla.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 23/08/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Trat amient o de la hipercolest erolemia y prevención de las enfermedades cardiovasculares mediant e la inhibición de la reabsorción de ácidos biliares con resincolest iramina Favorable al tratamiento

Favorable al control

Razón de riesgo (IC del 95%; Heterogeneidad (P); Inconsistencia/2) [95% UI], %

Estatinas(n = 33)

0,78 (0,72-0,84); p = 0,42/2 = 3 (0-30)

Fibratos (n = 17)

0,93 (0,81-1,08); p = 0,13/2 = 28 (0-60)

Resinas (n = 8)

0,70 (0,50-0,99); p = 0,83/2 = 0 (0-68)

Niacina (n = 2)

0,95 (0,82-1,10); p = 0,75/2 = 0

Ácidos grasos n-3 (n = 12)

0,68 (0,52-0,90); p = 0,01/2 = 66 (37-81)

Dieta (n = 18)

0,91 (0,82-1,02); p = 0,14/2 = 27 (0-59) 0,5

0,8

1

1,25

13

2

Razón de riesgo

Figura 4

Efect o de las resinas sobre la mort alidad cardíaca. Met aanálisis de 8 ensayos clínicos.

Indicaciones La resincolest iramina se ha empleado en el t rat amient o de dist int os t rast ornos int est inales y del prurit o secundario a colost asis41, pero act ualment e su principal indicación es pot enciar el efect o hipocolest eremiant e de las est at inas, ya que, como se ha indicado previament e, cuando se asocian ambos fármacos el descenso del cLDL se increment a alrededor de un 20%sobre el que se logra mediant e la monot erapia con est at inas. Es decir, la asociación de una dosis baj a o media de resinas a un t rat amient o con est at inas equivaldría a doblar 3 veces la dosis de est at inas19,20. En los pacient es con int olerancia, cont raindicaciones o efect os adversos por est at inas, la resincolest iramina es un fármaco de elección para t rat ar la hipercolest erolemia21,42. Ant es de la int roducción de las est at inas, las resinas eran los fármacos de elección, j unt o al ácido nicot ínico, para t rat ar la hipercolest erolemia, según se indicaba en la primera edición del Adult Treat ment Panel (ATP) de 198843. En dichos pacient es t ambién puede ut ilizarse la combinación de resinas y ezet imiba, ya que la disminución del cLDL que se consigue con est a combinación es muy superior a la lograda con la monot erapia con uno u ot ro fármaco. En los pacient es que requieran un descenso muy acusado del cLDL y que por dist int as razones no se puedan ut ilizar dosis alt as de est at inas, por ej emplo por el riesgo de int eracciones en los pacient es polimedicados, o de efect os adversos en los pacient es con pat ología de base, como por ej emplo hepat opat ía, miopat ías o disfunción renal, la combinación de resincolest iramina con dosis baj as o medias de est at inas puede permit ir alcanzar los obj et ivos de cLDL sin aument ar el riesgo de t oxicidad sist émica. Act ualment e se acept a que las dosis máximas de est at inas se asocian a un mayor riesgo de efect os secundarios hepát icos, musculares y t ambién de det erioro del met abolismo de la glucosa44 y en los últ imos años se ha disminuido la dosis máxima de simvast at ina de 80 a 40 mg/ día, y recient ement e se ha aconsej ado el uso de dosis más baj as en pacient es con disfunción renal o que sigan t rat amient o con fármacos que puedan present ar int eracciones, como el verapamilo o el dilt iacem. Teniendo en cuent a est as circunst ancias, la ut ili-

zación de fármacos pot enciadores de las est at inas, como las resinas o la ezet imiba, t iene una import ancia crecient e. La resincolest iramina es út il en el t rat amient o de la hipercolest erolemia severa en los niños, part icularment e en los afect os de hipercolest erolemia familiar het erocigót ica. A dosis de 1 o 2 sobres al día es un t rat amient o de elección en la población infant il por carecer de efect os sist émicos y disponer de una amplia experiencia clínica sobre su seguridad y efi cacia hipolipemiant e en est a et apa de la vida45. Por su carencia de t oxicidad sist émica, las resinas son los únicos fármacos hipocolest eremiant es que pueden ut ilizarse en muj eres que puedan iniciar una gest ación. La resincolest iramina t ambién es efi caz para pot enciar el efect o hipocolest eremiant e de los fi brat os y del ácido nicot ínico en los pacient es con hiperlipemia mixt a. En est os casos, la resincolest iramina ha de prescribirse una vez se hayan normalizado las concent raciones de t riglicéridos.

Dosificación La resincolest iramina se administ ra en 1 o 2 t omas al día y preferiblement e dent ro de 1 h de la ingest a de la primera comida del día. Puede disolverse en agua o en cualquier ot ro líquido. La disolución en zumo nat ural de frut as mej ora la palat abilidad, por lo que puede mej orar el cumplimient o t erapéut ico, y además aport a fi bra, por lo que cont ribuye a prevenir el est reñimient o. El t rat amient o con resincolest iramina se inicia con dosis baj as, de 1 o medio sobre de 4 g al día y si no se observara un efect o sufi cient e en la siguient e analít ica, la dosis podría aument arse a 2 sobres de 4 g al día. En la mayoría de los casos de hipercolest erolemia moderada se consigue un efect o adecuado con 4-8 g de resincolest iramina en una t oma única diaria. Dosis superiores no suelen ser necesarias, ya que al cambiar de dosis de 8 a 12 o 16 g el descenso adicional del cLDL es escaso46. Ello se explica porque el máximo increment o de la sínt esis hepát ica de ácidos biliares se consigue con una int errupción sólo parcial de la circulación ent erohepát ica de ácidos biliares. Dosis mayores de resinas sólo consiguen una mayor depleción del pool de ácidos biliares, sin lograr un mayor cat abo-

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 23/08/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

14 Tabla 1

X. Pint ó et al Acciones para facilit ar el cumplimient o del t rat amient o con resinas

— Informar sobre las vent aj as e inconvenient es de las dist int as opciones t erapéut icas y est imular la part icipación del pacient e en la elección del t rat amient o hipolipemiant e —Aconsej ar la disolución de la resincolest iramina en zumo de frut as o cualquier ot ro líquido que el pacient e prefi era para mej orar su palat abilidad — Iniciar el t rat amient o con dosis baj as — Recomendar la t oma de las resinas alrededor del desayuno para aument ar su efi cacia hipocolest eremiant e y simplifi car su posología — Si aparece est reñimient o añadir fi bra veget al en forma de aliment os o de suplement os, por ej emplo psyllium — En los pacient es plurimedicados organizar una paut a que permit a armonizar la t oma de los dist int os fármacos a lo largo del día. En los pacient es que t oman ot ros fármacos con el desayuno se puede aconsej ar la t oma de ést os al despert arse y la de las resinas 1 h después, t ras la t oma del desayuno

lismo del colest erol. Por ot ro lado, es preferible que, como se ha indicado, la resincolest iramina se administ re con el desayuno porque es el moment o del día en el que hay una mayor cant idad de ácidos biliares en el int est ino41.

Efectos secundarios Los efect os secundarios más frecuent es son los de origen digest ivo, en forma de molest ias epigást ricas caract erizadas por sensación de plenit ud o pirosis, náuseas, met eorismo y est reñimient o. Si bien est os efect os eran frecuent es con las ant iguas preparaciones de resinas, sobre t odo si se usaban a dosis medias o alt as, act ualment e no son habit uales47. En nuest ra experiencia, la ut ilización de dosis baj as (4-8 g/ día) de resincolest iramina en su nueva preparación galénica, de más fácil disolución y mej or palat abilidad, es bien t olerada en la gran mayoría de los pacient es (dat os no publicados). Para evit ar el est reñimient o se recomienda una hidrat ación adecuada y un consumo abundant e de fi bra veget al, de acuerdo con las recomendaciones de nut rición para la población general. En el caso de que aparezca est reñimient o, a pesar de seguir una aliment ación equilibrada, pueden prescribirse suplement os de fi bra veget al. Las resinas pueden int erferir la absorción int est inal de ot ros fármacos, sobre t odo los de nat uraleza liposoluble, como los digit álicos, las hormonas t iroideas y los ant icoagulant es orales, por lo que la t oma de ést os ha de realizarse 1 h ant es o 4 h después de la administ ración de las resinas. También se recomienda que cuando las resinas se prescriban asociadas a ot ros hipolipemiant es, sus t omas se separen. Se han comunicado casos aislados de disminución de la absorción de vit aminas liposolubles, ácido fólico, vit amina B12 y hierro, en part icular en niños t rat ados de forma prolongada con dosis alt as48. En ellos es convenient e monit orizar los valores de dichas vit aminas y garant izar un aport e ópt imo de ést as con los aliment os. Las resinas no aument an la lit ogenicidad de la bilis y carecen de efect os sist émicos, por lo que no est án cont raindicadas en los pacient es con enfermedades hepát icas o renales, ni en los afect os de miopat ías36. Se consideran cont raindicadas en los pacient es con ant ecedent es de obst rucción int est inal o con est reñimient o crónico, sobre t odo

si ést e es moderado o severo. No se aconsej a el uso de resinas durant e el embarazo, sin que ello sea obst áculo para su empleo durant e la lact ancia y en las muj eres en edad fért il, en las que el t rat amient o se int errumpiría si se iniciara una gest ación. En las muj eres en edad fért il t rat adas con resinas es convenient e monit orizar las concent raciones séricas de folat os. Las resinas no se aconsej an en los pacient es con hipert rigliceridemia, salvo que previament e se haya cont rolado el exceso de t riglicéridos con modifi caciones de los hábit os de vida o con fármacos.

Cumplimiento terapéutico Debido a los efect os secundarios digest ivos de los ant iguos preparados de resinas, un alt o porcent aj e de pacient es no seguía el t rat amient o con un cumplimient o adecuado. En el est udio ant es cit ado de las clínicas de lípidos americanas más de una t ercera part e de los pacient es del grupo de t rat amient o act ivo present ó est reñimient o, y ent re un 40 y un 60% de ellos lo incumplió7. Sin embargo, con la nueva preparación galénica de la resincolest iramina y el uso de dosis baj as, la aparición de efect os digest ivos es poco frecuent e. Para facilit ar el cumplimient o de la t erapia con resinas se recomienda t ener en cuent a los aspect os indicados en la t abla 1.

Conclusiones En sínt esis, la resincolest iramina en monot erapia o asociada a ot ros fármacos hipolipemiant es, es un fármaco efi caz para disminuir el cLDL y la mort alidad de causa cardíaca. Su principal indicación es la pot enciación del efect o hipocolest eremiant e de las est at inas y t ambién el t rat amient o de la hipercolest erolemia en pacient es con cont raindicaciones o int olerancia a las est at inas. La resincolest iramina, como ot ros fármacos del grupo de las resinas fi j adoras de ácidos biliares, mej ora por dist int os mecanismos el met abolismo de la glucosa, por lo que es de especial int erés para el t rat amient o de la hipercolest erolemia de los pacient es diabét icos o con síndrome met abólico, en part icular cuando no se logran los obj et ivos del cLDL con est at inas en monot erapia.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 23/08/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Trat amient o de la hipercolest erolemia y prevención de las enfermedades cardiovasculares mediant e la inhibición de la reabsorción de ácidos biliares con resincolest iramina

Conflicto de intereses Los aut ores declaran no t ener ningún confl ict o de int ereses.

Bibliografía 1. Laguna JC. Farmacología clínica de las resinas de int ercambo iónico. Rev Clin Esp. 2006;206:S2-6. 2. Insull W Jr. Clinical ut ilit y of bile acid sequest rant s in t he t reat ment of dyslipidemia: a scient ifi c review. Sout hern Med J. 2006;99:257-73. 3. St aels B, Fonseca VA. Bile acids and met abolic regulat ion. Diabet es Care. 2009;32:S237-45. 4. Bays H, St ein EA. Pharmacot herapy for dyslipidaemia—current t herapies and fut ure agent s. Expert Opin Pharmacot her. 2003;4:1901-38. 5. Bays HE, Goldberg RB. The “ forgot t en” bile acid sequest rant s: is now a good t ime t o remember? Am J Ther. 2007;14:567-80. 6. Davidson M, Dit t akavi V, Bandari A, Davidson DJ, Maki KC, Subbaiah PV. Colesevelam HCL decreases at herosclerosis and may act ivat e reverse cholest erol t ransport in cholest erol fed rabbit s. J Appl Res. 2006;6:4-13. 7. Lipid Research Clinics primary prevent ion t rial. I. Reduct ion in incidence of coronary heart disease. J Am Med Assoc. 1984;251:351-64. 8. GluecK CJ, Ford S, Schel D, St einer P. Colest ipol and cholest yramine resin. Comparat ive effect s in familial t ype II hyperlipoprot einemia. J Am Med Assoc. 1972;22:676-81. 9. Hunninghake DB, Probst fi eld JL, Crow LQ, Isacson SO. Effect of colest ipol and clofi brat e on plasma lipids and lipoprot eins in t ype IIa hyperlipoprot einemia. Met abolism. 1981;30:605-9. 10. Brensike JF, Levy RI, Kelsey SF, Passamani ER, Richardson JM, Loh IK, et al. Effect s of t herapy wit h cholest yramine on progression of coronary at herosclerosis: result s of t he NHLBI Type II coronary int ervent ion st udy. Circulat ion. 1984;69:31324. 11. Levy RI, Brensike JF, Epst ein SE, Kelsey SF, Passamani ER, Richardson JM, et al. The infl uence of changes in lipid values induced by cholest yramine and diet on progression of coronary art ery disease; result s of NHLBI Type II coronary int ervent ion st udy. Circulat ion. 1984;69:325-37. 12. Smit h SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, et al; AHA/ ACC; Nat ional Heart , Lung, and Blood Inst it ut e. AHA/ ACC Guidelines for Secondary Prevent ion for Pat ient s Wit h Coronary and Ot her At herosclerot ic Vascular Disease: 2006 Updat e. Circulat ion. 2006;113:2363-72. Errat um in: Circulat ion. 2006;113:e847. 13. EAS-ADA 2011 Execut ive Summary: St andards of Medical Care in Diabet es—2011. Diabet es care. 2011;34 Suppl 1:S6-7. 14. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Cholest erol Educat ion Program. Implicat ions of recent clinical t rials for t he Nat ional Cholest erol Educat ion Program Adult Treat ment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2004;44:720-32. 15. Lobos JM, Royo-Bordonada MA, Brot ons C, Álvarez-Sala L, Armario P, Maiques A, et al. Comit é Español Int erdisciplinario para la Prevención Cardiovascular. European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevent ion in Clinical Pract ice. CEIPC 2008 Spanish adapt at ion. Rev Clin Esp. 2009;209:279-302. 16. Banegas JR, López-García E, Dallongeville J, Guallar E, Halcox JP, Borghi C, et al. F. Achievement of treatment goals for primary prevention of cardiovascular disease in clinical practice across Europe: the EURIKA study. Eur Heart J. 2011. Epub ahead of print. 17. Bays HE, Goldberg RB. The “ forgot t en” bile acid sequest rant s: is now a good t ime t o remember? Am J Ther. 2007;14:567-80.

15

18. Guij arro C, Herreros B. Ot ros ensayos clínicos de prevención cardiovascular y de regresión de la art eriosclerosis con resinas. Rev Clin Esp. 2006;206:S7-10. 19. Knopp RH. Drug t reat ment of lípid disorders. N Engl J Med. 1999;341:498-511 20. Robert s WC. The rule of 5 and t he rule of 7 in lipid-lowering by st at in drugs. Am J Cardiol. 1997;80:106-7. 21. Eckel RH. Approach t o t he pat ient who is int olerant of st at in t herapy. J Clin Endocrinol Met ab. 2010;95:2015-22. 22. Masana L, Plana N. Tables for cholest erol lowering t herapy planning. An updat e. Med Clin (Barc). 2010;135:120-3. 23. Xydakis AM, Guyt on JR, Chiou P, St ein JL, Jones PH, Ballant yne CM. Effect iveness and t olerabilit y of ezet imibe add-on t herapy t o a bile acid resin-based regimen for hypercholest erolemia. Am J Cardiol. 2004;94:795-7. 24. Zema MJ. Colesevelam HCl and ezet imibe combinat ion t herapy provides effect ive lipid-lowering in diffi cult -t o-t reat pat ient s wit h hypercholest erolemia. Am J Ther. 2005;12:306-10. 25. Agouridis AP, Filippat os TD, Tsimihodimos V, Elisaf MS. Combinat ions of ezet imibe wit h nonst at in drug regimens affect ing lipid met abolism. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011;9:355-66. 26. McCormack PL, Keat ing GM. Prolonged-release nicot inic acid. A review of it s use in t he t reat ment of dyslipidemia. Drugs. 2005;66:2719-40. 27. Pint ó X. Hipolipemiant es y ot ros agent es cont ra la at eromat osis. En: Guindo J, Bert omeu V, González-Juanat ey JR, edit ores. Cardiomecum. Barcelona: Permanyer; 2007. p. 59-81. 28. Cheng K, Wu T-J, Wu KK, et al. Ant agonism of t he prost aglandin D2 recept or 1 suppresses nicot inic acid-induced vasodilat ion in mice and humans. Proc Nat l Acad Sci USA. 2006;103: 6682-7. 29. Carlson LA. Nicot inic acid: t he broad-spect rum lipid drug. A 50t h anniversary review. J Int ern Med. 2005;258:94-114. 30. Cashin-Hemphill L, Mack WJ, Pogoda JM, Sanmarco ME, Azen SP, Blankenhorn DH. Benefi cial effect s of colest ipol-niacin on coronary at herosclerosis. A 4-year follow-up. JAMA. 1990;264:3013-7. 31. De Oya M, Garcés C. El est udio de prevención primaria de la enfermedad coronaria dde las clínicas de invest igación de lípidos. Rev Clin Esp. 2006;206:S2-10. 32. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM, Lin JT, Kaplan C, et al. Regression of coronary art ery disease as a result of int ensive lipid-lowering t herapy in men wit h high levels of apolipoprot ein B. N Engl J Med. 1990;323:1289-98. 33. The effect of aggressive lowering of low-densit y lipoprot ein cholest erol levels and low-dose ant icoagulat ion on obst ruct ive changes in saphenous-vein coronary-art ery bypass graft s. The Post Coronary Art ery Bypass Graft Trial Invest igat ors. N Engl J Med. 1997;336:153-62. 34. Wat ers DD, Azar RR. Should int ensive colest erol lowering play a role in t he management of acut e coronary síndromes? AM J Cardiol. 2000;160:459-67. 35. St uder M, Briel M, Leimenst oll B, Glass TR, Bucher HC. Effect of different ant ilipemic agent s and diet s on mort alit y. A syst emat ic review. Arch Int Med. 2005;165:725-30. 36. Bell DSH, O’ Keefe JHO. Rediscovering bile acid sequest rant s. Diab Obes Met abolism. 2009;11:1114-21. 37. St aels B, Kuipers F. Bile acid sequest rant s and t he t reat ment of t ype 2 diabet es mellit us. Drugs. 2007;67:1383-92. 38. Garg A, Grundy SM. Cholest yramine t herapy f or dyslipidemia in non-insulin-dependent diabet es mellit us. A short -t erm, double-blind, crossover t rial. Ann Int ern Med. 1994;121:41622. 39. Kawabat a Y, Ikegami H, Fuj isava T, et al. Bile-acid binding resin ameliorat es glycemic cont rol in pat ient s wit h t ype 2 diabet es [abst ract ]. Diabet es. 2006;55 Suppl. 1:A120.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 23/08/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

16 40. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, Singh GM, Cowan MJ, Paciorek CJ, et al; Global Burden of Met abolic Risk Fact ors of Chronic Diseases Collaborat ing Group (Blood Glucose). Nat ional, regional, and global t rends in fast ing plasma glucose and diabet es prevalence since 1980: syst emat ic analysis of healt h examinat ion surveys and epidemiological st udies wit h 370 count ry-years and 2·7 million part icipant s. Lancet . 2011;378:31-40. 41. Ros E. Efi cacia, seguridad e indicaciones de la colest iramina en el t rat amient o de la hipercolest erolemia. Rev Clin Esp. 2006;206:27-30. 42. Past ernak RC, Smit h SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C. ACC/ AHA/ NHLBI Clinical Advisory on t he Use and Safet y of St at ins, Circulat ion. 2002;106:1024-8. 43. Det ect ion, Evaluat ion, and Treat ment of High Blood Cholest erol in Adult s. The Expert Panel. Arch Int ern Med. 1988;148:36-69.

X. Pint ó et al 44. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Wat ers DD, et al. Risk of incident diabet es wit h int ensive-dose compared wit h moderat e-dose st at in t herapy: a met a-analysis. JAMA. 2011;305:2556-64. 45. Davidson MH. A syst emat ic review of bile acid sequest rant t herapy in children wit h familial hypercholest erolemia. J Clin Lipidol. 2011;5:76-81. 46. Farah JR, Kwit erovich PO, Neill CA. Dose-effect relat ion of cholest yramine in children and young adult s wit h familial hypercholest erolemia. Lancet . 1977;I:59-63. 47. Melchert HU, Hoffmeist er H. Side-effect s of cholest erollowering resins. Lancet . 1985;2:1119. 48. Hunninghake DB. Resin t herapy. Adverse effect s and t heir management . En: Fears R.ed. Pharmacological cont rol of hyperlipidemia. Barcelona: J.R. Prous; 1986. p. 67-89.