AROCHA J, ET AL
REVISIÓN CONTEMPORÁNEA
Avances Cardiol 2014;34(3):239-251
Implicaciones del ácido úrico elevado en el riesgo cardiovascular Implications of elevated uric acid in cardiovascular risk Drs. J. Ildefonzo Arocha Rodulfo1, Pablo Amair M.2, Luz Marina Navarrete2, Doris López2, Félix Amarista3, José Straga1 Médico cardiólogo. Capítulo Cardiorrenal de la Sociedad Venezolana de Cardiología y Fundación Venezolana de Cardiología Preventiva. 2Médico nefrólogo. Capítulo Cardiorrenal de la Sociedad Venezolana de Cardiología y Fundación Venezolana de Cardiología Preventiva. 3Médico Internista. Capítulo Cardiorrenal de la Sociedad Venezolana de Cardiología y Fundación Venezolana de Cardiología Preventiva. 1
RESUMEN
La asociación entre el incremento del nivel de ácido úrico y la enfermedad cardiovascular ha sido motivo de observación e investigación por varias décadas. El valor del ácido úrico como un factor independiente de riesgo metabólico para la predicción de enfermedad cardiovascular en la población permanece como una tema de discusión. A su vez, el crecimiento de la evidencia sugiere que, entre los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida como la enfermedad arterial coronaria, hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca, el ácido úrico es un marcador independiente del estado de la enfermedad y su pronóstico. El aumento en los niveles de ácido úrico es un indicador de la sobrerregulación de la actividad de la xantina oxidasa, un poderoso sistema generador de especies de oxígeno reactivo en la fisiología humana. La acumulación de tales radicales contribuye a la disfunción endotelial, deterioro metabólico y funcional, activación inflamatoria y otros eventos
de la fisiopatología cardiovascular. En concordancia, la inhibición de la actividad de la xantina oxidasa ha mostrado mejorar un rango de marcadores subrogados en pacientes con enfermedad cardiovascular, pero este efecto parece estar confinado a los pacientes hiperuricémicos, ya que los resultados de los estudios en los sujetos normouricémicos han sido desalentadores. En esta revisión se resume la evidencia disponible sobre la hiperuricemia en la enfermedad cardiovascular y se discute el valor del ácido úrico como un biomarcador y potencial blanco terapéutico en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. Palabras clave: Ácido úrico, xantina oxidasa, riesgo cardiovascular, síndrome metabólico, alopurinol, febuxostat.
SUMMARY CORRESPONDENCIA Dr. J. Ildefonzo Arocha R. Dirección: Sociedad Venezolana de Cardiología. Calle Los Chaguaramos con Av. Mohedano, Centro Gerencial Mohedano piso 4 Of. 4-D. La Castellana, 1060 Caracas, RB de Venezuela. E-mail:
[email protected] DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES Ninguno. Recibido en: julio 19, 2014 Aceptado en: septiembre 01, 2014
Avances Cardiol
The association between increased uric acid levels and cardiovascular disease has been observed and studied for many decades. The value of uric acid as an independent factor within the metabolic risk profile for prediction of cardiovascular disease in the normal population remains an issue of ongoing discussion. In turn, increasing evidence suggests that among patients with established cardiovascular disease such as coronary heart disease, arterial hypertension and heart failure uric acid is an independent marker of disease state and prognosis. Increased uric acid levels is an indicator of up-regulated activity of xanthine oxidase, a powerful oxygen radical-generating system in human physiology. Increased reactive oxygen species (ROS) accumulation contributes to endothelial dysfunction, metabolic and functional impairment, 239
IMPLICACIONES DEL ÁCIDO ÚRICO ELEVADO
inflammatory activation, and other features of cardiovascular pathophysiology. Accordingly, inhibition of xanthine oxidase activity has been shown to improve a range of surrogate markers in patients with cardiovascular disease, but this effect seems to be confined to hyperuricemic patients because disappointing results were reported in studies with normouricemic patients. In this review we summarize current evidence on hyperuricemia in cardiovascular disease. The value of uric acid as a biomarker and as a potential therapeutic target for tailored metabolic treatment in cardiovascular disease is discussed. Key words: Uric acid, xanthine oxidase, cardiovascular risk, metabolic syndrome – allopurinol, febuxostat.
INTRODUCCIÓN
El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas y uno de los marcadores biológicos de reconocido papel patogénico desde la antigüedad. La relación entre niveles elevados de ácido úrico y gota es ampliamente conocida desde que en 1797 William Hyde Wollaston demostrase la presencia de urato en un tofo (1) y un siglo después Davis señalaba que «la hipertensión arterial (HTA) en la gota es debida en parte al ácido úrico u otras sustancias tóxicas en la sangre que elevan el tono de las arteriolas renales»(2). En 1973, Klein y col. demostraron una relación lineal entre la presión arterial sistólica (PAS) y la cifra de ácido úrico, tanto en sujetos blancos como en negros (3). En el Olivetti Heart Study (4), la cifra basal de ácido úrico fue la variable independiente de predicción más poderosa de HTA de nuevo inicio (RR = 1,23, IC 95 % = 1,07-1,39; P = 0,011) y un mg/dL de incremento en su concentración estaba asociado con 23 % de mayor riesgo de padecer HTA durante el período de seguimiento de 12 años. En la década pasada, varios estudios epidemiológicos publicados encontraron que las cifras de ácido úrico sérico predicen independientemente el desarrollo posterior de HTA (5-7), luego del ajuste de diversas variables de confusión como la edad, índice de masa corporal, cintura abdominal, ingesta alcohólica, niveles de lípidos, glucosa y tabaquismo. Grayson y col. (8) en su metaanálisis de 18 estudios prospectivos de cohorte con los datos de 240
55 507 participantes revelaron que la hiperuricemia (ácido úrico >6,8 mg/dL) estaba asociada con un mayor riesgo de HTA incidente (Razón de riesgo (RR) ajustada 1,41 (IC 95 % 1,23 a 1,58). Por cada mg/dL de incremento en la concentración de ácido úrico, la RR agrupada luego de ajustar por las potenciales variables de confusión fue de 1,13 (IC 95 % 1,06 a 1,20). Estos efectos fueron significativamente mayores en los estudios con poblaciones jóvenes (P=0,02) y con una cierta tendencia en las mujeres (P=0,059). A pesar de tales observaciones, la elevación del ácido úrico no ha sido considerada como un factor de riesgo para la aparición de HTA, aunque el número de publicaciones relacionadas al tema durante los últimos 20 años se ha incrementado notoriamente sin que hasta el momento se haya aceptado completamente si existe una relación entre la hiperuricemia y la aparición de HTA y, menos aún, si descender los niveles de ácido úrico contribuye a un mejor control de la presión arterial. Fenomenología del ácido úrico El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas, el cual es degradado en otras especies a alantoina por la acción de la uricasa, resultando en niveles séricos de ácido úrico entre 0,5 y 1,5 mg/dL (Figura 1). Por el contrario, en humanos, simios y algunas especies de monos del nuevo mundo se han producido diversas mutaciones en el gen de la uricasa hasta hacerlo no funcional, razón por la cual el ser humano es hiperuricémico (9,10). Diversas hipótesis tratan de explicar las ventajas evolutivas que en su día supusieron estas mutaciones y según las cuales el ascenso del ácido úrico podría haber ejercido papeles beneficiosos como neuroestimulante, inmunomodulador y antioxidante o como mecanismo que contribuyera a mantener la presión arterial en condiciones de dieta baja en sal. Watanabe y col. (11) postulan que las mutaciones responsables de la desaparición del gen de la uricasa tuvieron lugar durante el Mioceno, una era en la que se produjeron importantes cambios climáticos que condujeron a la desaparición de
Vol. 34, Nº 3, septiembre 2014
AROCHA J, ET AL
Figura 1. Generación de ácido úrico.
algunas especies de primates y a modificaciones en los hábitos dietéticos de los homínidos con muy baja ingesta de sal. En este entorno, el incremento de ácido úrico sérico permitió a nuestros ancestros mantener cifras adecuadas de presión arterial de las que derivó un aumento de la supervivencia. Las investigaciones realizadas en modelos animales sugieren que el incremento de la presión arterial estaría mediado por la estimulación del sistema renina angiotensina (SRA) en un primer momento (12) y por alteraciones de la microvasculatura renal en fases más avanzadas (13). El ácido úrico es generado por la oxidación de la xantina, principalmente en el hígado, intestino, riñón y, aparentemente, en el corazón, por acción de la xantina oxidasa (XO) y sus niveles séricos son controlados por su tasa de producción y de eliminación (mayormente por vía renal) y cifras por encima de 7 mg/dL (>420 μmol/L) en el hombre y de 6 mg/dL en la mujer (>360 μmol/L), tradicionalmente se han considerado como representativos de hiperuricemia (14). La XO o xantina óxido-reductasa es una molibdoenzima capaz de catalizar la oxidación de hipoxantina y xantina, entre otros sustratos. La xantina óxido-reductasa puede existir bajo dos formas intercambiables, xantina oxidasa y xantina deshidrogenasa. Esta última reduce NAD+, mientras que la xantina oxidasa utiliza oxígeno molecular dando lugar a O2 y H2O2. La xantina deshidrogenasa, presente en el endotelio vascular, es convertida en xantina oxidasa en condiciones de isquemia e hipoxia a través de la activación de una proteasa. La disfunción endotelial presente en Avances Cardiol
la hipertensión condicionaría un menor aporte de oxígeno a los tejidos, lo que determina una mayor degradación de ATP ya que la escasez de oxígeno reduce la síntesis de ATP en la mitocondria (15,16). La mayor degradación de ATP ocasionaría un aumento de los niveles de AMP que es metabolizado a inosina monofosfato (IMP), hipoxantina y xantina. El aumento de los sustratos de la XO ocasionaría un incremento de los niveles plasmáticos de ácido úrico y del estrés oxidativo (17) (Figura 2). En cuanto a su relación con el óxido nítrico (ON) se ha podido comprobar (18), en estudios in vitro en células del cordón umbilical, que inicialmente el ácido úrico disminuye la actividad de la eNOS y de la producción de ON a través de reducir la unión entre la eNOS y la calmodulina, lo cual conlleva a la disfunción endotelial. En cuanto a su comportamiento metabólico, el ácido úrico presenta las siguientes características (14,16,17): En el medio intravascular es uno de los principales mecanismos de protección contra los procesos oxidativos. Por el contrario, en el ambiente intracelular se transforma en oxidante al formar radicales en reacciones con otros oxidantes y estos radicales, al parecer, tienen como blanco predominante a los lípidos (partículas de LDL y de la membrana) más que a otros componentes celulares. En el proceso de producción del ácido úrico, por cada molécula de este compuesto se libera una cantidad apreciable de ión superóxido (O2-) que contribuirá al estrés oxidativo. 241
IMPLICACIONES DEL ÁCIDO ÚRICO ELEVADO
Figura 2. Modelo de las interacciones de ácido úrico y xantina oxidasa (XOD [XO]) con las células vasculares que afectan el estyrés oxidativo y la fisiopatología vascular.
¿Existe una diferencia en el comportamiento etiopatogénico del ácido úrico en cuanto a edad y género? Aparentemente, de primera intención, la respuesta es afirmativa. Los estudios de observación y de intervención en niños y adolescentes con niveles elevados de ácido úrico han mostrado una estrecha relación en cuanto a su concentración y aparición de HTA y en la vía contraria, reducción de las cifras de ácido úrico y descenso de la PA elevada.
a) Ácido úrico e hipertensión arterial En la actualidad existen numerosos estudios, fundamentalmente de observación, que vinculan los niveles elevados de ácido úrico con el desarrollo de HTA (10). La percepción que la hiperuricemia precede a la aparición de la HTA indica que puede desempeñar un potencial papel patogénico y que no es simplemente uno de los efectos de la HTA y esta relación es obvia entre los hipertensos recién descubiertos y en los jóvenes, no así los que reciben tratamiento y en los ancianos.
Son numerosas las publicaciones dirigidas a aclarar el papel del ácido úrico en el desarrollo de dos condiciones clínicas estrechamente ligadas al riesgo cardiometabólico, como son la HTA y los trastornos del metabolismo glucídico (disglucemia), especialmente el síndrome metabólico (SMet) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
En el estudio de Framingham (6) se investigó la relación entre el ácido úrico sérico, la incidencia de HTA y la progresión de la PA en 3 329 participantes (48,7 años en promedio, 55,6 % mujeres) aparentemente sanos al inicio. Luego de cuatro años de seguimiento, 458 (13,8 %) desarrollaron HTA y 1 201 (36,1 %) experimentaron progresión a un mayor nivel de PA. La tasa de incidencia de HTA se incrementó desde 9,8 % en el cuartil más
242
Ácido úrico y riesgo cardiometabólico
Vol. 34, Nº 3, septiembre 2014
AROCHA J, ET AL
bajo de ácido úrico hasta 15,6 % en el más alto y la tasa de progresión pasó de 32,8 % a 39,6.%, respectivamente. En un análisis de múltiples variables ajustado por edad, sexo, índice de masa corporal, diabetes tabaquismo, ingesta de alcohol, creatinina, proteinuria, tasa de filtración glomerular, presión arterial basal y cambio en el peso, un aumento en una desviación estándar de ácido úrico estuvo asociada con un odd ratio (OR) de 1,17 (IC 95 % 1,02 a 1,33) para el desarrollo de HTA y de 1,11 (IC 95 % 1,01 a 1,23) para la progresión de la PA. En el análisis de una submuestra de 3 157 individuos sin tratamiento antihipertensivo en el examen de seguimiento cuatro años después, la concentración de ácido úrico mostró una asociación positiva con cambios en la PA sistólica (P=0,02) y en la PA diastólica (P=0,04). Estos hallazgos han sido comprobados en otros estudios de seguimiento corroborando así el valor del nivel de ácido úrico como una variable de predicción independiente de mortalidad total y cardiovascular (19,20). Briceño y col. (21) en un estudio en la ciudad de Maracaibo en 1 066 pacientes con prehipertensión encuentra que niveles elevados de ácido úrico sérico estaban asociados con un mayor riesgo de prehipertensión independientemente de la edad, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal (IMC), colesterol total, nivel de educación y diabetes. La prevalencia de prehipertensión por cuartil de ácido úrico fue: cuartil 1 (≤ 3,8 mg/dL) 32,4 %; cuartil 2 (3,81- 4,8 mg/dL) 38,5 %; cuartil 3 (4,81-5,9 mg/dL) 49,4 % y cuartil 4 (>5,91 mg/dL) 57,2%, P< 0,0001. Después del ajuste por edad y sexo, el odds ratio (OR) multivariado [IC 95%] fue de 1,38 (1,03-1,17), P= 0,046, al comparar el cuartil 4 de ácido úrico (≥5,9 mg/dL) frente al cuartil 1 (≤ 3,8 mg/dL). En el estudio de Bao y col. (22) en 11 199 participantes mayores de 35 años y aparentemente sanos, luego del ajuste de múltiples variables, el riesgo de prevalencia de prehipertensión se incrementó progresivamente desde el nivel más bajo de concentración de ácido úrico hasta el más alto. Dicha asociación persistió en análisis de subgrupo por género y fue también consistente en los análisis Avances Cardiol
separados por edad, tabaquismo, sobrepeso y diabetes e independiente de otros factores de riesgo cardiovascular. En la revisión sistemática y metaanálisis de Grayson y col. (8) de 18 estudios prospectivos de cohortes con la data de 55 607 participantes, la hiperuricemia (>6,8 mg/dL) estuvo asociada con un incremento de 1,41 (IC 95 % 1,23 a 1,58) en el riesgo de incidencia de HTA. Por cada aumento de 1 mg/dL en el nivel de ácido úrico, el riesgo relativo acumulado, luego de ajustar por potenciales variables de confusión, fue de 1,13 (IC 95 % 1,06 a 1,20). Estos efectos fueron significativamente mayores en los estudios con poblaciones jóvenes (P=0,02) y tendía a ser más grande en las mujeres (P=0,059). Leiba y col. (23) presentaron, en el año 2012 en la Reunión de la Sociedad Europea de Hipertensión, los datos de más de 100 000 pacientes con determinaciones de ácido úrico, mostrando que portadores con las así llamadas cifras “normales” (3,1-6,8 mg/dL) tenían un riesgo 50 % mayor de HTA y casi el doble de diabetes al cabo de 10 años en comparación a la tasa observada en aquellos con niveles naturalmente bajos (