EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:

.

El riesgo a la enfermedad cardiovascular Mari Carmen Pozo Gomollón

www.respyn.uanl.mx

www.bioblogia.com

Introducción Sabemos que nuestro tiempo de vida será aquel en que nuestro corazón pueda seguir latiendo, músculo que aunque tiene tan sólo el tamaño de un puño, es el más fuerte de todo el cuerpo. El buen funcionamiento del corazón y del sistema circulatorio en general es clave para nuestra supervivencia y calidad de vida. Ello se ve claramente reflejado por el conocido hecho de que hoy en día las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de muerte de la población en los países desarrollados, constituyendo un grave problema de salud pública que implica graves costes en la calidad y esperanza de vida de la población, además de importantes costes sanitarios. Según estimaciones de la OMS cada año, alrededor de 12 millones de personas mueren de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en todo el mundo. Conocer mejor el origen y los factores de riesgo para éste tipo de enfermedades puede ayudarnos tanto en el ámbito de la prevención, como en el de diagnóstico y tratamiento. Éste ha sido uno de los objetivos del grupo de investigación Biología de poblaciones humanas, de la Unidad de Antropología del Departamento de Biología Animal de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona, que ha desarrollado diferentes estudios sobre epidemiología genética de enfermedades cardiovasculares en los últimos años. En el presente artículo, se explican las características generales de las enfermedades cardiovasculares y de sus factores de riesgo ambientales y genéticos, centrándonos en éstos últimos y en algunos de los estudios realizados por el grupo en éste ámbito, para dar a conocer su importancia y en qué situación se encuentra hoy en día su investigación, así como la experiencia de algunos de sus miembros y su visión al respecto.

1 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

EL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

http://www4.ub.edu/genpobhum/index.php El grupo Biología de poblaciones humanas fue fundado a principios de 1990 para estudiar la variación genética en las poblaciones humanas. La investigación se centra en la estructura biológica y la evolución de las poblaciones humanas. Las dos líneas principales de investigación son: • Genética de las poblaciones humanas y genómica Esta línea de investigación se centra en las relaciones demográficas y genéticas de las poblaciones humanas moldeadas por sus antecedentes históricos. La mayoría de los estudios se llevan a cabo en el Mediterráneo, así como en poblaciones de otras regiones geográficas como el sur de África, la Isla de Pascua, América del Sur (nativos americanos), y Siberia. • La epidemiología genética El objetivo principal ha sido clarificar el papel y la evolución de los factores de riesgo cardiovascular en la región mediterránea. Para lograrlo, se ha analizado la variación molecular y la estructura de los genes funcionales que están involucrados en la susceptibilidad a la enfermedad cardiovascular (por ejemplo, metabolismo de lípidos, coagulación, fibrinólisis y producción de óxido nítrico). Los estudios se llevan a cabo principalmente en muestras de casos y controles y tríos familiares, así como en poblaciones generales, y en no afectados.

2 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

1. La epidemiología genética La epidemiología genética es una disciplina relativamente reciente que estudia la interacción entre los factores genéticos y ambientales que dan origen a las enfermedades del ser humano. La mayoría de las enfermedades cardiovasculares (ECV), pueden prevenirse actuando sobre los factores de riesgo ambientales como el consumo de tabaco, las dietas malsanas y la obesidad, la inactividad física, la hipertensión arterial, la diabetes o el aumento de los lípidos. No obstante, el estudio de la susceptibilidad genética, que junto con los factores ambientales conducen a la aparición de la enfermedad, es una importante herramienta en epidemiología, la ciencia que estudia las causas y características de las enfermedades. El objetivo que persigue es generar los conocimientos científicos necesarios para así proponer acciones preventivas y de diagnóstico con el fin de mejorar la salud de las poblaciones. Está considerada como una ciencia básica de la medicina preventiva, además de una fuente de información para la formulación de políticas de salud pública. Para entender mejor la base de los estudios del grupo, es necesario en primer lugar, explicar algunas de las herramientas que se usan hoy en día en epidemiología; una de las principales son los marcadores moleculares. En segundo lugar, debemos entender en términos generales por qué hay diferencias entre las poblaciones en cuanto a predisposición genética a una determinada enfermedad.

Marcadores moleculares, herramientas para la epidemiología Un marcador genético o marcador molecular es un segmento de ADN con una ubicación física identificable (locus) en un cromosoma y cuya herencia genética se puede rastrear, que funciona como señalador de una región del genoma ( conjunto de genes de un individuo). Un marcador puede ser un gen, o puede ser alguna sección del ADN sin función conocida. Dado que los segmentos del ADN que se encuentran contiguos en un cromosoma tienden a heredarse juntos, los marcadores se utilizan a menudo como formas indirectas de rastrear el patrón hereditario de un gen que todavía no ha sido identificado, pero cuya ubicación aproximada se conoce. Los marcadores se usan para el mapeo genético (estudio de la localización física de los genes) como el primer paso para encontrar la posición e identidad de un gen. Son ampliamente utilizados en genética humana, vegetal, animal y microbiana.

Polimorfismos: variantes de un mismo gen ¿Cómo puede explicarse que dentro de una población los individuos tengan una susceptibilidad genética diferente frente a una enfermedad? La respuesta es compleja, y algunas de las causas de la variabilidad genética todavía no están claras, pero uno de los aspectos influyentes es la existencia de polimorfismos, variantes de un mismo gen dentro de una población.

3 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

Los polimorfismos son variantes en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población. Para que éstas variantes sean consideradas polimorfismos, el alelo (variante del gen) menos frecuente tiene que aparecer con al menos una frecuencia de 1% en la población (si el valor de su frecuencia es menor del 1%, las variantes se consideran “raras”). La mayoría de los polimorfismos no se manifiestan externamente porque se encuentran en regiones no codificantes del ADN (regiones que no se traducen en forma de proteínas); unos pocos se manifiestan (estatura alta/baja; cabello claro/oscuro; color de ojos, etc) y un número muy pequeño de polimorfismos son responsables de enfermedades genéticas, por ejemplo ,1 de cada 20 habitantes de Europa del Norte es portador del gen de la fibrosis quística. Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora y que producen cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo de regulación de la expresión, pueden traducirse en diferentes fenotipos (manifestación externa de los genes). Por ejemplo, como se muestra en la imagen, en el color de los ojos.

www.pointblog.it Imagen que muestra polimorfismos en el color de los ojos Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN no se llaman polimorfismos, sino más bien mutaciones. Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variación debe aparecer en al menos el 1% de la población. Un uso importante de los polimorfismos es la creación de perfiles genéticos. Para este cometido son especialmente útiles aquellos polimorfismos que se basan en patrones repetidos un cierto número de veces. Un perfil genético muestra el polimorfismo presente en un individuo para un determinado número de marcadores genéticos (diferentes zonas del genoma en las que están presentes estos polimorfismos). Cuanto mayor sea el número de marcadores utilizados, menor será la probabilidad de encontrar dos individuos con el mismo patrón de polimorfismos para dichos marcadores. El estudio de polimorfismos genéticos de poblaciones es muy importante en epidemiología, ya que cada polimorfismo puede tener diferentes implicaciones fisiológicas respecto a otro. Ésto significa, como se muestra en la

4 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

siguiente imagen, que pueden existir polimorfismos que impliquen susceptibilidad a la enfermedad, o al contrario, protección frente a ésta.

www.inmegen.gob.mx Esta imagen muestra los diferentes polimorfismos que pueden influir en la manera en que un individuo está expuesto al riesgo de enfermedad

Tipos de polimorfismo A continuación explicaremos algunos de los tipos de polimorfismos de los que hablaremos a lo largo de ésta artículo. -Polimorfismo de nucleótido simple (SNP, del inglés Single Nucleotide Polymorphism) Es una variación entre individuos en la secuencia de ADN que afecta a una sola base nitrogenada (componentes de los nucleótidos o unidades constituyentes del ADN: (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)) de una secuencia del genoma.

http://www.broadinstitute.org

www.bioblogia.com 5

http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

- Polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés Restriction Fragment Length Polymorphism): secuencias específicas de nucleótidos en el ADN que son reconocidas y cortadas por las enzimas de restricción (también llamadas endonucleasas de restricción) y que varían entre individuos -STRs Los Short Tandem Repeats (STR) son los marcadores genéticos más clásicos y comúnmente utilizados. Consisten en fragmentos relativamente cortos (entre 2 y 6 nucleótidos) de la secuencia genética que se repiten un número variable de veces, una a continuación de la otra, siendo ése número el elemento diferenciador entre alelos. La secuencia de las regiones flanqueantes a ambos lados es igual en todos los sujetos.

Existen muchos STR descritos, localizados en regiones del genoma perfectamente identificadas, en todos los cromosomas humanos. No todos ellos son igualmente útiles para los análisis genéticos. -Indels En múltiples regiones del genoma se producen fenómenos de inserción o deleción (Indel) de uno o varios nucleótidos, de tal forma que el genoma de diversos individuos se diferencia en éste aspecto, sin que sea posible saber si uno es el resultado de una deleción o el otro se debe a una inserción. Salvo si el segmento insertado o delecionado es múltiplo de 3, el resultado de estos cambios es una modificación del marco de lectura, de la composición de los tripletes de nucleótidos del ADN. Los indels son mucho menos frecuentes en las regiones codificantes que en las no codificantes. Están siendo actualmente estudiados desde el punto de vista de la genética forense porque pueden utilizarse como marcadores polimórficos que ayuden a diferenciar entre diversos individuos y a analizar la procedencia geográfica o la pertenencia a determinados grupos poblacionales.

6 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

2. Incidencia diferencial de enfermedades genéticas entre poblaciones Se ha observado, a raíz de diferentes estudios, que hay poblaciones en las que hay una frecuencia mayor entre los individuos para una determinada enfermedad. ¿Cómo puede explicarse la variabilidad de ésta frecuencia? La respuesta es de nuevo compleja. En general, y según la ley de Hardy- Weingberg, (1908) las causas de la variabilidad genética residen en la mutación, la migración y la selección natural, pero se observa que hay dos razones principales por las que una enfermedad puede tener una frecuencia entre la población mayor de la esperada: la ventaja selectiva de los heterocigotos y el efecto fundador. -Ventaja selectiva de heterocigotos En algunos casos el hecho de ser heterocigoto para un gen determinado( es decir, presentar las dos variantes de un mismo gen o alelos) puede representar una ventaja selectiva para el individuo, es decir proporcionarle mayor probabilidad de supervivencia y reproducción. Ejemplo: En el caso de la malaria, una enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium, mientras que los eritrocitos normales, que tienen hemoglobina A, permiten la unión de los parásitos a las proteínas de adhesión conocidas por sus siglas en inglés como PfEMP–1 (Proteína 1 de Membrana del Eritrocito de unión del Plasmodium falciparum), con lo cual los glóbulos rojos se unen a las paredes de los vasos sanguíneos y no pueden ser destruidos por el bazo, los eritrocitos de individuos heterocigotos (AS) u homocigotos (CC) comprometen específicamente esta unión. -Efecto fundador Se conoce como efecto fundador a las consecuencias derivadas de la formación de una nueva población de individuos a partir de un número muy reducido de éstos. Como se muestra en la imagen, si inicialmente tenemos una población con una determinada frecuencia génica (tanto por uno de cada uno de los alelos para cada gen), y se separan tan sólo unos cuantos individuos para dar lugar a una nueva población a causa de la migración o el aislamiento de un pequeño grupo, cambiará ésta frecuencia, ya que también lo hará la proporción de individuos y lo que tendremos será tan sólo una muestra de la población inicial. Cuantos menos individuos tengamos, más influirán sus características, y por lo tanto más diferente será su progenie respecto de la población originaria, generaciones más tarde.

7 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

www.cancer.gov

3. Características de las enfermedades cardiovasculares (ECV) Como decíamos, según datos de la OMS, cada año, alrededor de 12 millones de personas mueren de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en todo el mundo. Ricos y pobres se ven afectados por igual. En la población femenina, el riesgo aumenta considerablemente después de la menopausia. Para entender mejor los factores de riesgo cardiovascular estudiados por el grupo, primero debemos hacer mención a las características generales de éste tipo de enfermedades. Las enfermedades cardiovasculares son aquellas que afectan el sistema circulatorio (corazón y vasos sanguíneos). Entre éstas enfermedades se incluyen: - La cardiopatía coronaria – enfermedad de los vasos sanguíneos que irrigan el músculo cardíaco (miocardio); - Las enfermedades cerebrovasculares – enfermedades de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro; - Las arteriopatías periféricas – enfermedades de los vasos sanguíneos que irrigan los miembros superiores e inferiores; -La cardiopatía reumática – lesiones del miocardio y de las válvulas cardíacas debidas a la fiebre reumática, una enfermedad causada por bacterias denominadas estreptococos;

8 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

- Las cardiopatías congénitas – malformaciones del corazón presentes desde el nacimiento; - Las trombosis venosas profundas y embolias pulmonares – coágulos de sangre (trombos) en las venas de las piernas, que pueden desprenderse (émbolos) y alojarse en los vasos del corazón y los pulmones.

http://www.who.int Imagen representando una estimación de las muertes globales atribuidas a cada uno de los tipos de enfermedades cardiovasculares en 2002, en orden de mayor a menor incidencia: 1) Cardiopatías coronarias (coronary heart disease); 2)Enfermedades cerebrovasculares (stroke, en inglés); 3) Otras formas de enfermedad cardiovascular ( other forms of heart disease); 4) Enfermedad cardiovascular hipertensiva ( hypertensive heart disease); 5) Enfermedad cardiovascular inflamatoria (inflammatory heart disease); 6) Cardiopatía reumática (rheumatic heart disease) Como vemos, de éste listado de enfermedades cardiovasculares, las que tienen una incidencia de mortalidad más alta serían los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares. ¿Por qué se producen y cómo podemos evitarlos? A continuación examinaremos las causas, para más tarde explorar los principales factores de riesgo y las recomendaciones preventivas de la OMS. Los ataques al corazón y los accidentes vasculares cerebrales (AVC) suelen ser fenómenos agudos que se deben sobre todo a obstrucciones que impiden que la sangre fluya hacia el corazón o el cerebro. La causa más frecuente de obstrucción es la formación de depósitos de grasas en las paredes internas de los vasos que aportan sangre al corazón o al cerebro, con lo cual los vasos se vuelven más estrechos y menos flexibles. Éste endurecimiento de las arterias se conoce como aterosclerosis. Al estrecharse los vasos, es más probable que se formen coágulos sanguíneos que pueden obstruir con mayor facilidad los vasos, y éstos no pueden aportar sangre al corazón y al cerebro y éstos órganos se lesionan. Ésto puede ser atribuible a las alteraciones en los niveles plasmáticos y del metabolismo de los lípidos y lipoproteínas, 9 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

complejos macromoleculares compuestos por proteínas y lípidos que transportan masivamente las grasas por todo el organismo.

El infarto de miocardio El corazón obtiene oxígeno y nutrientes a través de unos vasos sanguíneos denominados arterias coronarias. Cuando se interrumpe el flujo de sangre al corazón, la falta de oxígeno y nutrientes puede causar lesiones permanentes en ese órgano vital. Si el bloqueo es súbito recibe el nombre de infarto de miocardio. Si el bloqueo sólo es parcial y reduce el flujo de sangre al corazón, puede sobrevenir un dolor en el pecho, llamado angina, que tal vez no produzca lesiones permanentes en el músculo cardiaco (miocardio), pero es un síntoma premonitorio de que la persona puede sufrir un ataque cardiaco importante.

www.sanatorioplaza.com.ar El infarto de miocardio es resultado de la obstrucción de una arteria coronaria

El accidente cerebrovascular El accidente cerebrovascular se produce de la misma forma que el infarto de miocardio, pero ocurre en el cerebro. Si se interrumpe el flujo de sangre hacia el cerebro, éste pierde su suministro de oxígeno y nutrientes, y ello produce en el tejido cerebral un daño que se conoce con el nombre de accidente cerebrovascular. Cuando el accidente cerebrovascular es importante se llama hemorragia(o derrame) cerebral, o trombosis cerebral. Otros sinónimos que se pueden encontrar en la literatura sobre el tema son: enfermedad cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, ictus y apoplejía.

Otras causas de accidente cerebrovascular Los accidentes cerebrovasculares pueden producirse asimismo de otras dos formas: - Un vaso sanguíneo del cerebro puede romperse y soltar sangre, dañando al tejido cerebral. Esto se llama hemorragia cerebral. La tensión arterial alta (hipertensión) es un importante factor de riesgo de que ello ocurra. 10 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

- Si el ritmo cardíaco de una persona es débil o irregular, pueden formarse coágulos sanguíneos en el corazón. Ésos coágulos pueden desprenderse y viajar por los vasos sanguíneos hasta el cerebro, donde pueden quedar atrapados en alguna arteria cerebral estrecha e impedir que la sangre fluya hacia una determinada zona del cerebro.

Los síntomas de cardiopatía y accidentes cerebrovasculares (ACV) La enfermedad subyacente de los vasos sanguíneos a menudo no suele presentar síntomas, y su primera manifestación puede ser un ataque al corazón o un accidente cerebrovascular. Los síntomas del ataque al corazón consisten en dificultad para respirar, náuseas y vómitos y dolor en la mandíbula o la espalda, dolor o molestias en el pecho, dolor o molestias en los brazos, hombro izquierdo, mandíbula o espalda, mareos, desmayos, sudores fríos y palidez. El síntoma más común del es la pérdida súbita, generalmente unilateral, de fuerza muscular en los brazos, piernas o cara. Otros síntomas consisten en: -aparición súbita, generalmente unilateral, de entumecimiento en la cara, piernas o brazos; -confusión, dificultad para hablar o comprender lo que se dice; - problemas visuales en uno o ambos ojos; - dificultad para caminar, mareos, pérdida de equilibrio o coordinación; -dolor de cabeza intenso de causa desconocida; debilidad o pérdida de conciencia.

4. Prevención y factores de riesgo Casi dos tercios de las personas que sufren un infarto de miocardio mueren antes de recibir atención médica. Incluso cuando llegan a recibir un tratamiento avanzado y moderno, el 60% de los pacientes con accidentes cerebrovasculares mueren o quedan discapacitados. De ahí que sea importante conocer los síntomas premonitorios y actuar con rapidez. Siempre es mejor prevenir que tratar, y la mayor parte de ésos trastornos pueden evitarse. Las investigaciones revelan que algunos factores aumentan la probabilidad de sufrir un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular, los llamados factores de riesgo. Alrededor de 300 factores de riesgo han sido asociados con la cardiopatía coronaria y accidentes cerebrovasculares. Los principales factores de riesgo establecidos cumplen tres criterios: -una alta prevalencia en las poblaciones -Un impacto significativo e independiente en el riesgo de cardiopatía coronaria o accidente cerebrovascular -la disminución del riesgo por su tratamiento y control En resumen, según su causa, los principales factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares pueden clasificarse en tres grandes grupos:

11 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

1) Factores de riesgo tradicionales o ambientales 2) Factores de riesgo genéticos independientes asociados al riesgo de padecer la enfermedad 3) Factores de riego genéticos asociados a los componentes ambientales

“Los principales factores de riesgo modificables son responsables de aproximadamente un 80% de los casos de cardiopatía coronaria y enfermedad cerebrovascular” Algunos factores de riesgo guardan relación con nuestra forma de vivir, son los llamados factores de riesgo ambientales o tradicionales. Los tres factores más importantes relacionados con el estilo de vida son: 1) Consumo de tabaco El humo del tabaco contiene numerosas sustancias que dañan los pulmones, los vasos sanguíneos y el corazón. Esas sustancias ocupan en la sangre el lugar del oxígeno que el corazón y el cerebro necesitan para funcionar con normalidad. El consumo de tabaco aumenta de forma considerable la probabilidad de padecer un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. El tabaco causa asimismo cáncer y enfermedades pulmonares, y perjudica al feto durante la gestación. La inhalación pasiva del humo del tabaco de otros causa tanto daño como si fumara uno mismo. 2) Dieta poco saludable El exceso de peso puede provocar diabetes, hipertensión arterial e hiperlipidemia. Estos problemas físicos aumentan el riesgo de padecer infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares. La dieta poco saludable suele contener una gran proporción de «comida rápida», que es rica en grasas y azúcares, así como bebidas gaseosas azucaradas. La comida rápida contiene asimismo una gran cantidad de sal, que incrementa la tensión arterial. 3) Inactividad física La inactividad física aumenta considerablemente el riesgo de padecer infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares. La actividad física reduce el riesgo de sufrir infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares porque: • Ayuda al cuerpo a quemar grasas y azúcares y a mantener el peso adecuado. • Reduce la tensión arterial. • Aumenta la concentración de oxígeno en el cuerpo. • Disminuye el estrés. • Fortalece el músculo cardiaco y los huesos. • Mejora la circulación sanguínea y el tono muscular. Permanecer activo reduce asimismo el riesgo de contraer enfermedades como el cáncer.

12 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

Las políticas que crean entornos propicios para elegir opciones saludables asequibles son esenciales para motivar a las personas para que adopten y mantengan comportamientos saludables. También hay una serie de determinantes subyacentes de las enfermedades crónicas, es decir, "las causas de las causas", que son un reflejo de las principales fuerzas que rigen los cambios sociales, económicos y culturales: la globalización, la urbanización y el envejecimiento de la población. Otros determinantes de las ECV son la pobreza y el estrés. Los factores de riesgo cardiovascular son significativos en todas las poblaciones actualmente. En los países desarrollados, un tercio de las enfermedades cardiovasculares es atribuible a 5 factores: consumo de tabaco, alcohol, hipertensión, colesterol elevado y obesidad.

Problemas físicos relacionados con el estilo de vida Los efectos de las dietas malsanas y de la inactividad física pueden manifestarse por aumentos de la tensión arterial, el azúcar y las grasas de la sangre, sobrepeso u obesidad. Estos “factores de riesgo intermediarios” pueden medirse en los centros de atención primaria y señalan un aumento del riesgo de sufrir infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y otras complicaciones. Está demostrado que el cese del consumo de tabaco, la reducción de la sal de la dieta, el consumo de frutas y hortalizas, la actividad física regular y la evitación del consumo nocivo de alcohol reducen el riesgo de ECV . El riesgo cardiovascular también se puede reducir mediante la prevención o el tratamiento de la hipertensión, la diabetes y la hiperlipidemia.

Tensión arterial alta (hipertensión) La tensión arterial es la fuerza que la sangre ejerce contra las paredes de las arterias; cuando es alta, el corazón trabaja más de lo que debe y, con el tiempo, se debilita. La hipertensión arterial es uno de los principales factores de riesgo de infarto de miocardio y el factor de riesgo más importante de accidente cerebrovascular.

Concentración alta de azúcar en la sangre (hiperglucemia o diabetes) El cuerpo produce una hormona, la insulina, que ayuda a las células a utilizar el azúcar de la sangre para producir energía. Cuando el cuerpo no genera suficiente insulina o no puede utilizarla de forma apropiada, como ocurre en la diabetes, se acumula azúcar en la sangre. La hiperglucemia acelera la aterosclerosis. Debido a la importante influencia de los llamados factores de riesgo modificables vistos, algunas de las principales recomendaciones de la OM cardiovascular son las siguientes: - No fume, evite inhalar el humo del tabaco de otras personas. - Dedique unos 30 minutos diarios a realizar alguna actividad física, por ejemplo, camine, trabaje en el jardín o haga tareas domésticas. -Coma cinco raciones diarias de frutas y hortalizas. - Reduzca el consumo de sal, sustancias grasas y azúcar en su dieta. - Una vez al año, acuda al médico para controlar su peso, tensión arterial, lipidemia y glucemia. -Anime a los miembros de su familia y a otras personas a cambiar de estilo de vida.

13 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

http://www.who.int Éste gráfico muestra los porcentajes de determinados factores de riesgo contribuyentes para cardiopatía y accidente cardiovascular. Según datos de 2002. Se observa que, en el caso de cardiopatía, el factor que más influye es el colesterol elevado en un 56% , seguido de la hipertensión en un 32%, del bajo consumo de frutas y verduras en un 31%, y de la inactividad física (22%). En el caso de accidente cardiovascular, la hipertensión sería el factor principal ( 62%) seguido del colesterol elevado (18%) y del bajo consumo de frutas y verduras.

Los factores de riesgo se clasifican según la OMS ( Organización Mundial de la Salud) en:

1) Principales factores de riesgo modificables -Hipertensión: factor de riesgo principal para ataque al corazón y el factor de riesgo más

importante para accidente cerebrovascular. -Niveles anormales de lípidos en sangre: altos niveles de colesterol total incrementan el riesgo de cardiopatía y accidente cardiovascular (ACV) -Uso de tabaco: especialmente en gente que fuma mucho o desde muy joven. Los fumadores pasivos presentan también riesgo. - Inactividad física: incrementa el riesgo de cardiopatía y accidente cerebrovascular en un 50% -Obesidad: factor de riesgo principal para cardiopatía coronaria y diabetes -Dietas malsanas: se estima que el bajo consumo de frutas y vegetales causa el 31% de la enfermedad coronaria y el 11% de accidente cerebrovascular globalmente. El consumo de grasas saturadas incrementa el riesgo de cardiopatía y accidente cerebrovascular mediante su efecto en los lípidos en sangre y la trombosis.

14 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

-Diabetes mellitus: factor de riesgo principal para enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular.

.

www.sportraining.es

eltabaquismo.es

2) Otros factores de riesgo modificables: -Bajo estatus socioeconómico: relación inversa con el riesgo de cardiopatía y accidente

cerebrovascular. -Enfermedad mental: la depresión está asociada con un riesgo incrementado de cardiopatía coronaria. -Estrés psicosocial: el estrés crónico, el aislamiento social y la ansiedad incrementan el riesgo de cardiopatía y accidente cardiovascular. -Consumo de alcohol; de una a dos bebidas por día reducen hasta un 30% la cardiopatía, pero el abuso de alcohol daña el músculo cardíaco. -Uso de ciertos medicamentos: algunos anticonceptivos y terapias hormonales incrementan el riesgo de cardiopatías. -Lipoproteína(a): incrementa el riesgo de ataques al corazón especialmente en presencia de colesterol. -Hipertrofia ventricular izquierda: importante marcador de muerte cardiovascular.

15 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

3) Factores de riesgo no modificables -Edad avanzada: el factor de riesgo independiente más potente para enfermedad cardiovascular,

el riesgo de accidente cerebrovascular se duplica cada década después de los 55. -Herencia o historia familiar -Género: tasas más altas de cardiopatía entre hombres comparados con mujeres ( en edad premenopáusica), el riesgo de accidente cerebrovascular es similar en hombres y mujeres. -Etnia Se ha observado mayor incidencia de accidente cerebrovascular en algunas poblaciones hispanoamericanas, chinas y japonesas. Se han observado más muertes por enfermedad cardiovascular en personas de origen sudasiático y afroamericanos en comparación con europeos.

4) Otros factores de riesgo -Exceso de homocisteína en sangre : asociado con riesgo cardiovascular.

-Inflamación: algunos marcadores inflamatorios se han asociado con riesgo cardiovascular. Por ejemplo, proteína reactiva C incrementada. -Coagulación anormal de la sangre; los niveles elevados de fibrinogeno y otros marcadores de coagulación incrementan el riesgo de complicaciones cardiovasculares.

16 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

5. Predisposición genética a la enfermedad cardiovascular Como hemos visto, las enfermedades cardiovasculares tienen un origen multifactorial con participación de factores genéticos y ambientales, por lo que la identificación de genes de susceptibilidad tiene gran relevancia para el desarrollo de nuevos tratamientos y la predicción del riesgo de enfermedad. Por ello, se analizan los polimorfismos presentes en genes candidatos que codifican para proteínas importantes en el sistema homeostático encargado de mantener el buen funcionamiento del sistema cardiovascular, ya que cada uno de ellos puede tener efectos fisiológicos distintos. La importancia del factor genético en el diagnóstico, pronostico y tratamiento de la enfermedad es de gran relevancia. Por ejemplo, los hijos de padres hipertensos tienden a alcanzar mayor presión sanguínea que el resto de la población. Además, se ha demostrado que gemelos idénticos presentan una mayor correlación entre sus presiones arteriales sistólicas y diastólicas respecto a los gemelos no-idénticos. Por lo tanto la presión arterial tiene un componente hereditario, que puede ser condicionado por factores medioambientales.

Genes candidatos para el riesgo de enfermedad vascular Las enfermedades cardiovasculares, en general, pertenecen al grupo rasgos denominados poligénicos (por ser determinados por numerosos genes) o cuantitativos (por presentar una variación continua) y son usualmente evaluados en función de una escala numérica. Los rasgos poligénicos son influidos fuertemente por el ambiente. Así, las bases de estas enfermedades incluyen los efectos de múltiples y altamente complejas interacciones gen-gen y genambiente. En los últimos 20 años de estudio en la genética de las enfermedades cardiovasculares se ha generado información muy importante. Una serie de marcadores han sido asociados con el desarrollo de estas enfermedades y de forma importante se han notado variaciones de acuerdo a las poblaciones estudiadas. Las diferencias étnicas hacen necesario realizar estudios locales considerando la carga genética de cada población y por tanto sus posibles diferencias en el nivel de riesgo de desarrollar la enfermedad. A continuación explicaremos algunos de los estudios sobre las funciones y diversidad polimórfica de algunos de los genes relacionados con enfermedad cardiovascular realizados por el grupo a lo largo de los últimos 10 años. Estos genes han sido identificados teniendo en cuenta el conocimiento que se tiene de los diferentes sistemas involucrados en mantener en buen estado el sistema cardiovascular. A continuación mostraremos algunos de los genes candidatos estudiados en cuatro grandes grupos de acuerdo al sistema o mecanismo en los cuales pueden estar involucrados, y hemos incluido en cada grupo algunos de los resultados más importantes de los estudios realizados respecto a ellos por el grupo de investigación.

17 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

-

ISSN: 2339-5745 online

GRUPO 1: genes que codifican para proteínas que participan en el metabolismo de los lípidos

Dentro de éste grupo algunos de los genes más importantes serían los que codifican para: -Lipoproteínas: complejos macromoleculares compuestos por proteínas y lípidos que transportan masivamente las grasas por todo el organismo. -Apolipoproteínas: parte fundamental y proteica de las lipoproteínas cuya función es mantener la estructura de la lipoproteina y regular su metabolismo. Existen varios tipos de apolipoproteínas: ApoA, ApoB, etcétera. -Receptores de apolipoproteínas: cuando forman lipoproteínas, las apolipoproteínas son las responsables de que estas macromoléculas sean captadas por los receptores de determinadas células. Gracias a este fenómeno estructural (formación de lipoproteínas) y de unión (con receptores celulares), las apolipoproteínas pueden unir las lipoproteínas a receptores que activarán una función enzimática, la cual permitirá la degradación de las grasas contenidas en la lipoproteína.

courses.washington.edu Imagen que muestra la estructura general de una lipoproteína

18 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

2002: Efectos de género de la apolipoproteína E en el rendimiento cognitivo en el deterioro de la memoria asociado con la edad Apolipoproteína E (ApoE)

www.wikipedia.es

http://biomodel.uah.es/model2/lip/apo-e4.htm

El clúster (agrupación de genes en un cromosoma) de APOE, cuyas siglas tienen letras en minúsculas, ApoE, está localizado en el cromosoma 19, en un aglomerado con la apolipoproteína C1 y las apolipoproteínas C2 yC4. La apoliproteína E (ApoE) desempeña un papel crucial en el transporte de lípidos a través del sistema circulatorio. Se encuentra en todas las lipoproteínas y su función es servir de mediadora de la captación de estas lipoproteínas por el hígado .Actualmente, se conocen tres formas (denominadas isoformas) de esta proteína, con diferentes propiedades fisiológicas , denominadas e2, e3 y e4 . En comparación con la variantemás frecuente (Apo E3), ApoE4 se ha asociado con mayores niveles de colesterol y un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares y Alzheimer. Estrategias terapéuticas basadas en apo E proponen reducir losefectos tóxicos de apoE4 o restaurar las funciones fisiológicas protectivas de apoE. En éste estudio, de los 100 individuos analizados con deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI), los portadores de APOE E4 tuvieron peor diagnóstico. Sin embargo, cuando los sujetos fueron examinados por género, este efecto sólo se observaba en las mujeres. Se encontró que APOE E4 podría tener una influencia cognitiva más sólida en las mujeres que en los individuos de sexo masculino .

19 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

2012: Diversidad del grupo de genes de las apolipoproteínas E/C1/C4/C2 en dos poblaciones nativas andinas: aymaras y quechuas

Aymaras

Quechuas

www.wikipedia.es Las apolipoproteínas juegan un papel muy importante en el metabolismo de los lípidos. Una de las más estudiadas es la apolipoproteína E (ApoE), involucrada en el metabolismo de las lipoproteínas y transporte de lípidos. El Gen ApoE está localizado en el cromosoma 19, estrechamente vinculado a los genes ApoC1, ApoC4, y Apo C2 formando el grupo de genes APOE/C1/C4/C2.. En el presente estudio, se analizaron por primera vez los patrones de variación de 25 polimorfismos en dos muestras nativas andinas de Bolivia (45 Aymaras y 45 Quechuas así como en una muestra europea (n = 41) como referencia externa. En general, la diversidad fue baja y podría atribuirse en parte a la selección (supervivencia y reproducción de los individuos más aptos) probablemente debido a su importancia fisiológica, ya que la región APOE/C1/C4/C2 era muy conservada en comparación con los genes de acompañamiento tanto en bolivianos y europeos. Por otra parte, la baja diversidad genética de los bolivianos en comparación con los europeos para algunos marcadores podría indicar diferentes historias demográficas. En cuanto a las isoformas de APOE, además de e3 (94%) y e4 (5%), la isoforma e2 (1%) fue también detectada en bolivianos. En relación a las hipótesis anteriores, los resultados apoyaron que la deriva genética o el efecto fundador en lugar de la selección para el aumento de absorción de colesterol fueron los principales factores que dieron forma a la distribución de las isoformas de APOE observadas en América del Sur.

20 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

GRUPO2: genes que codifican para proteínas involucradas en la regulación de la hemostasia, (conjunto de mecanismos aptos para detener los procesos hemorrágicos o de pérdida de sangre), procesos de coagulación ( proceso por el cual la sangre pierde su liquidez, tornándose similar a un gel ) y fibrinólisis, (degradación de la fibrina, componente mayoritaria del coágulo evitando la formación de trombos).Cuando una lesión afecta la integridad de las paredes de los vasos sanguíneos, se ponen en marcha una serie de mecanismos que tienden a limitar la pérdida de sangre. Estos mecanismos llamados de "hemostasia" comprenden la vasoconstricción local del vaso, el depósito y agregación de plaquetas y la coagulación de la sangre. Se denomina coagulación al proceso por el cual la sangre pierde su liquidez, tornándose similar a un gel en primera instancia y luego sólida, sin experimentar un verdadero cambio de estado. Éste proceso es debido a que una proteína soluble que normalmente se encuentra en la sangre, el fibrinógeno, experimenta un cambio químico que la convierte en insoluble y con la capacidad de entrelazarse con otras moléculas iguales, para formar enormes agregados macromoleculares en forma de una red tridimensional. El fibrinógeno, una vez transformado, recibe el nombre de fibrina. La coagulación es por lo tanto, el proceso enzimático por el cual el fibrinógeno soluble se convierte en fibrina insoluble, capaz de polimerizar y entrecruzarse. Un coágulo es, por lo tanto, una red tridimensional de fibrina que eventualmente ha atrapado entre sus fibras a otras proteínas, agua, sales y hasta células sanguíneas. Se denomina "trombo" a un coágulo formado en el interior de un vaso sanguíneo. El proceso de coagulación implica toda una serie de reacciones enzimáticas encadenadas que actúan amplificándose en cada paso: un par de moléculas iniciadoras activan un número algo mayor de otras moléculas, las que a su vez activan un número aún mayor de otras moléculas, etc. A cada uno de éstos compuestos participantes en la cascada de coagulación se les denomina "Factor" y comúnmente se lo designa por un número romano elegido de acuerdo al orden en que fueron descubiertos.

21 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

quizlet.com Imagen que muestra el proceso de hemostasia para evitar una hemorragia

22 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

circuitsurfers.com Tabla de los factores de coagulación

http://surgerypicts.blogspot.com.es Esquema general que muestra la regulación de la coagulación de la sangre

23 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

2010: Un factor de riesgo de cardiopatía isquémica en la población española Las enfermedades aterotrombóticas son un grupo de enfermedades que causan la mayor morbilidad de la población de los países industrializados. La variación genética en los genes susceptibles constituye la base de los mecanismos moleculares, que junto a los factores ambientales, llevan al desarrollo de la enfermedad. El factor XIII de coagulación plasmático, es una proteína esencial para la hemostasis que, una vez activado por la trombina y el calcio, juega un importante papel en la coagulación de la sangre y en la regulación de la fi. El factor XIII de coagulación plasmático consiste en dos subunidades A y 2 subunidades B. El factor activado une covalentemente monómeros de fibrina adyacentes y estabiliza la estructura del coágulo de sangre, evitando la formación de trombos. La variación genética en la secuencia de la subunidad A (F13A1) se ha asociado con enfermedad aterotrombótica y cambios funcionales en los niveles y actividad de FXIII.

russtech.biz

en.wikipedia.org

Imágenes mostrando la función estabilizadora de la estructura del coágulo por factor de coagulación XIII Una muestra total de 101 familias nucleares (N = 302 personas) fueron reclutadas de la zona de Barcelona, España, incluyendo información sobre los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular con el objetivo de analizar algunos de sus polimorfismos. Los resultados genéticos sugerían que la combinación de ambos alelos en F13A1 conduciría a aumentar el riesgo de trombosis, resultado consistente con estudios fisiológicos previos.

24 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

GRUPO 3: Genes que codifican para proteínas relacionadas con la circulación sanguínea y el crecimiento vascular: Gen ECA La enzima convertidora de angiotensina, (ACE, o angiotensin converting enzime, en inglés) codificada por el gen ECA, cataliza la conversión de angiotensina I en el péptido fisiológicamente activo angiotensina II, que es el que controla el balance electrolítico en los fluidos y la presión sanguínea por medio del llamado sistema renina-angiotensina. La presencia (inserción, I) o ausencia (deleción, D) de una secuencia alu (las secuencias repetitivas móviles más abundantes del genoma humano con importantes funciones de regulación de la expresión génica) se encuentra asociado a los niveles circulantes de la enzima y a patologías cardiovasculares. El alelo D (deleción) está asociado a una alta predisposición a desarrollar Hipertensión arterial esencial lo que favorece el padecimiento de otras patologías cardiovasculares.

faculty.southwest.tn.edu Imagen sobre las funciones de la angiotensina II

25 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

2006: Polimorfismo de la enzima convertidora de angiotensina y lesión cerebral traumática moderada y severa La lesión cerebral traumática (TBI, del inglés Traumatic brain injury), también conocida como lesión intracraneal, se produce cuando una fuerza externa daña el cerebro y es una causa importante de muerte y discapacidad en todo el mundo, especialmente en niños y adultos jóvenes. La lesión cerebral traumática (TBI) con frecuencia se traduce en lesiones cerebrovasculares que pueden aumentar el daño secundario y causar deterioro neuropsicológico. Estudios previos sugieren una asociación entre el polimorfismo de inserción / deleción (I / D) de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), enfermedades cardiovasculares y rendimiento cognitivo. Los estudios clínicos y experimentales han demostrado los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA en el tratamiento de la lesión vascular, la hipertensión, la isquemia cerebral y el funcionamiento cognitivo. En éste estudio, en una muestra de 73 pacientes con TBI moderado y grave, los autores investigaron como difieren las secuelas cognitivas en relación con el polimorfismo ACE I / D. Los pacientes portadores del alelo D se desarrollaron peor que los portadores del polimorfismo I/I en pruebas que implican atención y velocidad de procesamiento. Los resultados sugieren que los cambios fisiopatológicos asociados con TBI pueden tener mayores consecuencias en portadores del alelo D.

GRUPO 4: Genes que codifican para proteínas involucradas en los procesos inflamatorios En éste grupo se incluirían diversos grupos de genes, en éste articulo tan solo hablaremos de los genes para las proteínas enzimáticas sintasas de NOS. El óxido nítrico (NO) es un metabólito gaseoso producido endógenamente por tres proteínas llamadas sintasas de óxido nítrico (NOS) que juega un papel muy importante en muchos processos biológicos diferentes. En el músculo cardíaco y en el endotelio, el NO inhibe la agregación plaquetaria, relaja la musculatura lisa vascular, reduce la adhesión de los monocitos al endotelio y atenúa los procesos aterogénicos. Las tres isoformas de NOS se encuentran en diferentes cromosomas (7, 12, y 17) y son producto de duplicación de genes a partir de un gen ancestral común. Isoformas de NOS (Sintasas de óxido nítrico) 1)NOS neuronal, la primera descubierta 2)NOS inducible, aislada a partir de macrófagos 3)NOS endotelial, en las células endoteliales (eNOS o NOS3)

26 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

La isoforma endotelial de NOS está involucrada principalmente en la regulación del sistema cardiovascular, y diferentes polimorfismos dentro del gen se han asociado a diferentes patologías cardiovasculares, con resultados contradictorios. Con el fin de validar los resultados anteriores, el grupo realizó un estudio para probar la asociación genética de dos polimorfismos de eNOS con enfermedad isquémica del corazón.

2002: Falta de asociación entre polimorfismos del gen eNOS y enfermedad isquémica del corazón en la población española Mediante la producción de óxido nítrico, la sintasa de óxido nítico endotelial es una enzima clave en la regulación de la presión sanguínia y el control de la aterosclerosis. Estudios previos habían sugerido que polimorfismes en eNOS constituían un factor de riesgo genético para enfermedades cardiovasculares. En éste contexto se realizó un estudio de asociación genética entre dos polimorfismos de eNOS(el VNTR ecNOS4a/bVNTR y la sustitución G894T) en una muestra de 101 familias nucleares con un afectado de enfermedad isquémica del corazón, pero no se encontró una asociación significativa con la enfermedad . Por último, presentaremos un estudio realizado en el Mediterráneo en el que se midió la variabilidad de 22 polimorfismos en diferentes zonas.

2003: genes candidatos para riesgo de enfermedad cardiovascular en el Mediterráneo La incidencia de las enfermedades cardiovasculares muestra diferencias regionales remarcables. En Europa, la región Mediterránea se caracteriza por una baja incidencia en comparación con otras areas continentales y ésta baja tasa se ha relacionado con algún factor protector, ambiental o genético.En éste estudio, se investigó la variabilidad de 22 polimorfismos de ADN en varios genes candidatos para la enfermedad cardiovascular en poblaciones del Mediterráneo occidental (Península Ibérica, Marruecos y las Islas del Mediterráneo Central), incluyendo: 1)- Apolipopoteínas y sus receptores (APOA1, APOB, APOE, APOC1, Apo C2, LPA, y LDLR). 2)-Genes implicados en la regulación de la hemostasia (Factor VII, alfa y beta-fibrinógeno, alfa y beta de la integrina de plaquetas, activador del plasminógeno tisular, y activador de plasminógeno inhibidor-1), 3)- Gen de la enzima convertidora de angiotensina. Se presentaron los resultados de un análisis parcial llevado a cabo en diferentes muestras de población. El grado de diversidad entre poblaciones fue significativo y consistente con los datos de otro tipo de polimorfismos genéticos. La distribución de la variación de frecuencia alélica apoyó una estructura geográfica en tres grandes regiones: las Islas mediterráneas centrales, la Península Ibérica y el Norte de África. El patrón de distancia genética es compatible con la influencia del norte de África en la Península Ibérica y un notable flujo de genes de África subsahariana a Marruecos. Epidemiológicamente, se encontró que el norte de África se caracteriza por altas frecuencias de alelos LPA PNR con alto número de repeticiones (protección para el riesgo cardiovascular) y las altas frecuencias del alelo E4 APOE * (factor de riesgo), en comparación con las poblaciones europeas.

27 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

6. Investigación a nivel global Las causas, prevención y/o tratamiento de todos los tipos de enfermedades cardiovasculares son campos activos de la investigación biomédica, con cientos de artículos científicos publicados semanalmente. Un énfasis reciente es un enlace entre la inflamación de bajo grado y sus posibles intervenciones. En España destaca el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC). A nivel internacional, existen diferentes consorcios Internacionales que colaboran para la investigación de éste tipo de enfermedades, a continuación citaremos algunos de los más importantes: -INTERHEART study (52 countries) (Lancet, 2004,364.937s) -PROCAM study (Münster) (Circulation 2002, 105:310s)Welcome Trust Case Control Consortium (Nature 2007, 447:661s) -Coronary Artety Disease Consortium (Aterioscler Thromb Vac Biol 2009, 29:774s) -Italian Atherosclerosis Thrombosis and Vascular Biology Study (Circluation 2003, 107:1117s) -Ottawa Heart Study (Science 2007, 316:1488s) -Women’s Genome Health Study (WGHS) (Ann Intern Medd 2009, 150:65s) -Framigham -dCODE (Nat Genet 2009, 41:280s) -CARDIoGRAM

28 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

7. Conclusiones Las enfermedades cardiovasculares constituyen un grave problema de salud pública. A pesar de ello, un conocimiento más profundo sobre sus causas genéticas y ambientales, además de una política de prevención, podrían ayudar mucho a que bajara ésta incidencia tan alta en la población gracias a una mejor diagnóstico y tratamiento. No obstante, el hecho de que tengan una herencia poligénica y un origen multifactorial implica que el conocimiento de sus causas sea de una enorme complejidad. Por ello es necesaria mucha más investigación en éste campo por parte de la comunidad científica, y una concienciación sobre prevención y factores de riesgo por parte de la sociedad en general. La investigación en nuestro país en éste ámbito quizá no esté tan avanzada como en otros, y la falta de recursos dificulta su progreso. A pesar de ello, se esperan futuras investigaciones que acaben de explicar los aspectos que todavía no se comprenden sobre su aparición y, como hemos dicho, una concienciación clave sobre factores de riesgo para facilitar su prevención.

8. Bibliografía Páginas web http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/es/index.html http://www.ibbiotech.com/es/3-4/servicios-medicos/genetica/riesgo-cardiovascular http://apps.elsevier.es/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=13084466 http://www.fac.org.ar/1/revista/06v35n1/actual/actual02/danoviz.PDF http://www.ferrerfarma.com/Documentos/CardioIncode_Genetica.pdf http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/cvd_report_es.pdf http://www.allelyus.com/es/servicios/genetica-forense/conceptos-basicos/polimorfismos-ymarcadores-geneticos?start=2

Artículos Gayà-Vidal M, Athanasiadis G, Carreras-Torres R, Via M, Esteban E, Villena M, Vasquez R, Dugoujon JM, Moral P. Apolipoprotein E/C1/C4/C2 gene cluster diversity in two native Andean populations: Aymaras and Quechuas. Ann Hum Genet. 2012 Jul;76(4):283-95. .[PubMed] Carreras-Torres R, Athanasiadis G, Via M, Trenchs J, Gayà-Vidal M, Santamaria J, Esteban E, Moral P. Allele-allele interaction within the F13A1 gene: A risk factor for Ischaemic Heart Disease in Spanish population. Thromb Res. 2010 May 27. [PubMed]. Ariza M, Matarin MD, Junqué C, Mataró M, Clemente I, Moral P, Antonia Poca M, Garnacho A, Sahuquillo J. Influence of Angiotensin-converting enzyme polymorphism on neuropsychological subacute performance in moderate and severe traumatic brain injury. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006 Winter;18(1):39-44. [PubMed]. Moral P, Valveny N, López-Alomar A, Calo C, Kandil M, Harich N, González-Pérez E, Via M, Esteban E, Dugoujon JM, Vona G. Molecular variation at functional genes and the history of human populations--

29 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

data on candidate genes for cardiovascular risk in the Mediterranean. Coll Antropol. 2003 Dec;27(2):523-36. [PubMed]. Bartrés-Faz D, Junqué C, Moral P, López-Alomar A, Sánchez-Aldeguer J, Clemente IC. Apolipoprotein E gender effects on cognitive performance in age-associated memory impairment. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002 Winter;14(1):80-3. [PubMed]. Via M, López-Alomar A, Valveny N, González-Pérez E, Bao M, Esteban E, Pintó X, Domingo E, Moral P. Lack of association between eNOS gene polymorphisms and ischemic heart disease in the Spanish population. Am J Med Genet A. 2003 Jan 30;116A(3):243-8. [PubMed]

30 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

9. Entrevistas a diferentes miembros del grupo Entrevista al Doctor Pedro Moral, investigador principal del grupo

http://www4.ub.edu/genpobhum

Pedro Moral es profesor en la Universidad de Barcelona desde 1989 y, desde principios de los años 80, miembro de la Sociedad Española de Antropología Biológica, la Asociación Antropológica Europea y la Societat Catalana de Biología. Fundó el grupo investigador Genética y epidemiología de las poblaciones humanas en la Universitat de Barcelona en la década de 1990 y, desde entonces, ha coordinado varios proyectos de investigación y tesis doctorales relacionadas con la genética de poblaciones humanas, la Antropología Molecular y la Genética Humana y Epidemiología.

M. Carmen P. G.: ¿Cuál es el origen de vuestro grupo de investigación? Pedro Moral: Fue en el año 1998. Inicialmente, se llamaba Historia biológica de las poblaciones humanas, y pertenecía a la UB. Más tarde el grupo se subdividió: algunos formaron un nuevo grupo en la Universidad Pompeu Fabra, y otros se quedaron en la UB y formaron el grupo Biología de las poblaciones humanas. MP: ¿Cómo os decidisteis por estudiar éstos temas? PM: Decidimos estudiar la genética de las enfermedades cardiovasculares porque constituyen un importante problema de salud pública al ser la primera causa de muerte en el mundo, y porque también constituía un importante reto científico. Enviamos nuestra propuesta, y empezamos a colaborar con la unidad de Cardiología del Hospital de la Vall d’Hebron. MP: ¿Qué aplicaciones tiene lo que estudiáis en la sociedad? PM: Las aplicaciones no son directas, pero el estudio de la base genética de una enfermedad y su distribución en las poblaciones, tiene una importante aplicación para un mejor diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. MP: ¿Considera que es suficiente la financiación para la investigación? PM: No, y menos ahora, y éso es muy negativo porque sin recursos no puede haber progreso ni todo lo que puede aportar a nivel científico y humano. Actualmente son rechazados proyectos muy válidos. MP: ¿Es muy importante colaborar con otros grupos? PM: Sí, es realmente importante y necesario. Nosotros colaboramos en el ámbito de epidemiología con diferentes hospitales y médicos. En el ámbito de la genética de poblaciones 31 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

humanas hemos colaborado con diferentes universidades europeas, del norte de África, Túnez, etc. A vedes pedimos opinión sobre nuestros proyectos a otros expertos, científicos y médicos. MP: Existe competitividad entre grupos, o entre diferentes miembros? PM: Creo que cuando surge competitividad sana incluso puede ser positivo, un estímulo para trabajar, pero cuando la competitividad surge por egolatrismo personal pueden crearse malos rollos y es destructivo a la hora de trabajar, para el grupo y la investigación. MP: ¿ Tiene experiencia en el extranjero?¿Es muy importante para dedicarse a investigar? PM: Sí, considero que es absolutamente necesario tener experiencia en el extranjero. Proporciona una formación y amplitud de miras muy importante a nivel científico y humano. A nivel humano, se aprenden idiomas y a tratar con gente diferente, diferentes maneras de vivir. A nivel científico, diferentes maneras de trabajar. Las diferencias entre las personas son enriquecedoras en el ámbito de la colaboración. Yo estuve en Standford, y me aportó bastante. Entonces realizar estancias en el extranjero no era tan difícil como actualmente. MP: Cuáles de sus estudios cree que tuvieron más repercusión en el mundo científico? PM: Todos nuestros estudios han sido importantes porque nos han aportado nuevos conocimienots, en el ámbito de la epidemiología algunos de los más importantes serían los estudios sobre la distribución de los polimorfismos en apolipoproteínas, sobre los factores de coagulación o genes Nos. MP: ¿Considera que lo tiene muy difícil hoy en día una persona que quiera dedicarse a investigar? PM: Sí, por la falta de recursos y el tema de las becas. MP: ¿Qué requisitos necesitaría? PM: Sobretodo muchas ganas, mucha motivación, también una base académica sólida a nivel de grado y de master. MP: ¿Cómo es el día a día en un trabajo como éste?¿Qué habilidades se necesitan? PM: Éste trabajo tiene una parte más rutinaria y otra más creativa. Se necesita habilidad a nivel de técnicas de laboratorio y en bioinformática (cada vez más actualmente), capacidad creativa para plantear hipótesis, y organizativa a nivel de diseño de experimentos. MP: Cómo ve, desde su experiencia, la investigación en España en éste ámbito? PM: Creo que no somos un país puntero, sobretodo por la falta de recursos, en ése sentido estaríamos atrasados con respecto a países como Estados Unidos, Inglaterra, Alemania, o otros países del Norte. MP: Cree que hoy en día se promueve lo suficiente la cultura científica? Se necesitaría hacer más divulgación?

32 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

PM: No, ya que está el problema de acercar la ciencia a la sociedad. En televisión lo que más se emite es lo que más vende; creo que todavía no se ha encontrado la manera adecuada de hacer esto y que debería hacerse más divulgación para que aumentara el número de personas interesadas en investigación y ciencia ya que el Estado invierte dinero público en ella y la sociedad debería estar informada. MP: ¿Cómo ve el futuro de la investigación en España en general , y en el grupo, para los próximos años? PM: Mal por la falta de recursos en España en general, aunque debido a la incidencia mundial de las enfermedades cardiovasculares, va a ser un tema que se va a seguir estudiando a nivel mundial, y uno de los temas que estamos tratando actualmente en nuestros proyectos.

33 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

Entrevista a Robert Carreras, estudiante de doctorado Obtuvo la licenciatura en Biología en la Universidad de Girona en 2005. En 2007, obtuvo el master en Biología Humana de la Universidad de Barcelona, desarrollando al mismo tiempo su proyecto de investigación en el grupo del Prof. Pedro Moral.Ha trabajado para la Fundación Sant Joan de Déu en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona. Empezó el doctorado en Antropología Biológica en la Universidad de Barcelona, en 2009. http://www4.ub.edu/genpobhum

M. Carmen P. G.: ¿Cómo entraste en éste grupo de investigación? Robert Carreras: Estudié el grado en la Universidad de Girona, y conocí el grupo a raíz del master que vine a hacer aquí, ya que en Girona no había Unidad de Antropología. MP: ¿Crees que es muy importante tener experiencia en el extranjero? RC: Sí, considero que es absolutamente necesario hoy en día tener experiencia en el extranjero. El localismo es negativo. Hoy en día no se puede empezar en una universidad y acabar en la misma, la movilidad es muy importante. MP: ¿Consideras que lo tiene muy difícil hoy en día una persona que quiera dedicarse a investigar? RC: Sí, por los recortes y la falta de recursos, hoy en día alguien que quiera investigar tiene que emigrar. MP: ¿Crees que hoy en día se promueve lo suficiente la cultura científica? ¿Se necesitaría hacer más divulgación? RC: Sí, realmente deberían haber más exposiciones sobre investigación, el Estado está invirtiendo en ella, es dinero público, por ése motivo la gente debería conocer a qué va destinado. Tanto los estudiantes como la sociedad en general deberíamos conocer lo que se hace en las universidades. MP: Cómo ves el futuro de la investigación en España en general, y en el grupo, para los próximos años? RC: Mal, por lo que hemos comentado antes sobre la falta de recursos.

34 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA:EL RIESGO A LA ECV Biol. on-line: Vol. 2, Núm. 2 (Julio de 2013)

ISSN: 2339-5745 online

Entrevista a Daniela Zanetti, estudiante de doctorado

Nació en Sardegna. Terminó la carrera universitaria en la Universidad de Cagliari en 2011.Durante sus estudios, gracias al programa Erasmus, estudió un año en la Universidad de Granada en 2006 y cinco meses en la Universidad de Barcelona en 2011. Empezó el doctorado en Biodiversidad en la Universidad de Barcelona en 2012 bajo la supervisión de Pedro Moral. Realiza su tesis sobre la diversidad de la población humana en las regiones genómicas identificadas en GWAS para el riesgo cardiovascular. http://www4.ub.edu/genpobhum

M. Carmen P. G.: ¿Cómo entraste en este grupo de investigación? Daniela Zanetti: Entré en el grupo después de un viaje de ERASMUS a España desde Italia por orientación de una profesora del master. MP: ¿En qué consiste tu trabajo? DZ: Estudiamos la susceptibilidad genética de las enfermedades cardiovasculares, a partir de diferentes análisis de marcadores. MP: ¿Tienes experiencia en el extranjero? Es muy importante para dedicarse a investigar? DZ: Sí, considero que hoy en día alguien que quiera investigar tiene que emigrar. MP: ¿Considera que lo tiene muy difícil hoy en día una persona que quiera dedicarse a investigar? DZ: Sí, por la crisis económica. MP: Como ves , desde tu experiencia, la investigación en España en éste ámbito? DZ: Creo que el nivel de investigación en España es similar al de Italia. MP: ¿Crees que hoy en día se promueve lo suficiente la cultura científica? Se necesitaría hacer más divulgación? DZ: Creo que debería hacerse más divulgación para dar a conocer lo que hacemos. MP: Cómo ves el futuro de la investigación en España ? DZ: Difícil, por la falta de recursos.

35 http://revistes.ub.edu/index.php/b_on/index

B-on