CISTINURIA Y LITIASIS CISTINICA

243 CONTRACTILIDAD URETERAL E N MUJERES N O EMBARAZADAS Y EMBARAZADAS CISTINURIA Y LITIASIS CISTINICA Dres. Tomas Schiappapietra y Jorge Schiappapiet

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243 CONTRACTILIDAD URETERAL E N MUJERES N O EMBARAZADAS Y EMBARAZADAS

CISTINURIA Y LITIASIS CISTINICA Dres. Tomas Schiappapietra y Jorge Schiappapietra S e r v i c i o de U r o l o g í a del Hospital Italiano

La litiasis cistinica es uno de los grupos menos frecuentes dentro de las litiasis renales, constituye aproximadamente solo el 1 % del t o t a l . S u rareza se debe a que su presencia está c o n d i c i o n a d a a una a Iteración metabólica congénita poco común y sólo bien estudiada en los últimos años: la cistinuria. N o obstante su existencia se conoce desde 1810 en que W o l l a s t o n describe " u n a nueva especie de c á l c u l o u r i n a r i o " que resultan s o l u bles en a l c a l i s o ácidos fuertes y como han sido extraídos de la v e j i g a los llama " c á l c u los de ó x i d o c í s t i c o " nombre precursor de la a c t u a l denominación; posteriormente fueron hallados también en las vías excretoras superiores y f u e B w e z e l i u s q u i e n propuso el término " c i s t i n a " para designar a d i c h a sustancia a pesar de haberse demostrado ya con anterioridad su origen renal. El estudio de la cistinuria como a Iteración metabólica tiene un origen muy posterior, el primer trabajo de importancia sobre r e c o p i l a c i ó n , método diagnóstico y e n s a y o de e t i o patogenia fue p u b l i c a d o por N i e m a n n en 1876, pero recién en e l s i g l o actual es c u a n do comienzan a hacerse frecuentes las recopilaciones y revisiones referentes a l iema y es sin duda G a r r o d quien establece en forma c l a r a , aunque no certera, conceptos sobre el metabolismo de la cistina,.su alteración congénita en los cistinuricos y vislumbra su posible origen hereditario a través de un gen recesivo. G e n é t i c a m e n t e existiría según Harris, citado por E. K n o x dos tipos: cistinuria recesiva y cistinuria recesiva incompleta. En el primero el defecto estarla ligado a un gen r e c e s i v o raro y todos los individuos afectados serian homocigotas. En el segundo estarla a c a r g o de un g e n recesivo incompleto lo suficientemente fuerte para ponerse de m a n i fiesto aún en los he te roe i gotas, d a n d o lugar asi a tres posibilidades: a) individuos sin cistinuria (sin genes específicos), b) individuos con cistinuria moderada (heterocigotas), c) individuos cistinúricos con niveles de cistina e l e v a d a (homocigotas). Se considera actualmente que el defecto en los cistinúricos se encuentra a nivel del aparato digestivo y del tábulo renal y es común a cuatro diaminoácidos: Usina, a r g i n i n a , ornitina y cistina. En el primer órgano existe una falla en el mecanismo común competitivo de absorción y transporte, según lo demostrado por Asattor, M i l n e y Lacey London. En el segundo un defecto e s p e c i f i c o en la reabsorción tubular común a los c i tados d i a m i n o a c i d o s , todos los cuales de acuerdo a los estudios de Dent y Rose tienen la particularidad de presentar los grupos minoseparados por cuatro a seis átomos de c a r bono; o quizás como sugiere Rosenberg, el defecto de transporte y reabsorción correspondería a nivel del túbulo a la cisteina y no a la cistina, la que recién se formarla en el sistema excretor renal por unión d e d o s moléculas de la cisteina eliminada en e x c e s o , proceso por otra parte parecido a I ya sostenido por anterioridad por Brand y colaboradores. De todo e l l o clínicamente sólo interesa el alto nivel de cistina en la orina que presentan estos pacientes, dada la poca s o l u b i l i d a d y la tendencia a precipitar en un medio á c i d o de la misma, dando lugar a la formación de c á l c u l o s en las vías excretoras y sus posibles c o m p l i c a c i o n e s . N o todas las cistinurias van acompañadas de litiasis, sólo en aquellas en que la e x c r e c i ó n urinaria del a m i n o á c i d o supera los 300 mg. diarios', c o n d i c i ó n que se da con más frecuencia en los cistinúricos homocigotas, la incidencia de litiasis es e l e v a d a . En el resto la cistinuria cursa casi siempre asíntomáticamente y sin

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patología asociada y a pesar de presentar niveles de e l i m i n a c i ó n de cistina superiores a los normales, sólo la investigación de la misma en la orina la puede poner de m a nifiesto. C o m o el defecto es c o n g é n í t o , la litiasis y por consiguiente la síntomatologia puede aparecer desde el n a c i m i e n t o , siendo una de las causas mds comunes de c á l c u l o s en la i n f a n c i a , su eclosión sin embargo es más habitual de los 15 a 23 años; la recidiva y bilateralidad es frecuente, estando más afectado el sexo masculino. Entre las c o m p l i caciones la obstrucción y la infección son las más comunes e importantes por su posible e v o l u c i ó n hacia la insuficiencia renal c r ó n i c a . Los c á l c u l o s son casi siempre pequeños, de superficie lisa y untosos al tacto, l o q u e hace que en muchas oportunidades sean eliminadosespontáneamente o q u e d e n detenidos en el uréter, los menos a l c a n z a n grandes dimensiones, permaneciendo en la pelvis y constituyendo a veces litiasis coraliformes o encontrándoselos en la v e j i g a . Son opacos a los rayos X aunque en menor proporción que los c á l c u l o s de c a l c i o y fosfato y su o p a c i d a d aumenta c u a n d o en su composición interviene a l g u n o de dichos componentes (10 al 2 0 % del total). El tratamiento preventivo de las litiasis en los cistinúricos tiene como fin disminuir las p o s i b v i l i d a d e s d e precipitación de la c i s t i n a , para e l l o trata de: a) reducir la cantidad excretora, b) aumentar su solubilidad y c) descender la concentración de la misma. Para la primer premisa el régimen hipoproteico en si ha demostrado no tener una base p r á c t i c a , sólo es de u t i l i d a d la restricción de metionina por ser precursor de la cistina y a c i d i f i c a n t e urinario. La a l c a l i n i z a c i ó n de la orina aumenta la s o l u b i l i d a d del a m o n o á c i d o por lo tanto se tratará de llevar a aquella a un p H de 7, 5 a 8; lo que se c o n s i gue con un régimen a l c a l i n o , rico en verduras yfrutas ^ a g r e g a n d o cantidades variables de c i trato de sodio y potasio y bicarbonato de sodio repartidas en el día; en ciertos casos es necesario agregar inhibidores de la anhidrasa carbónica (D¡amox) que a la v e z de diuréticos a l c a l i n i z a n la orina por la bi carbonaturia que producen, estando indicado ingerirlos al acostarse. Pero la e x p e r i e n c i a ha demostrado que de todo, lo primordiales d i s m i n u i r l a c o n c e n t r a c i ó n de cistina en la o r i n a , lo que se logra con la terapéutica de sobrecarga hldrica f r a c c i o n a d a , mantenida en forma constante durante las 2 4 horas (día y noche), hasta a l c a n z a r una diuresis diaria de 3 . 0 0 0 cm o más. Es de suma importancia i n c u l c a r la n e cesidad de cumplir la misma permanentemente, sin descuidar las horas nocturnas; a l g u nos autores aconsejan agregar una pequeña cantidad de a l c o h o l por la noche. A pesar de todo en muchos pacientes no puede evitarse la r e c i d i v a , y a sea por n e g l i g e n c i a o falta de constancia del enfermo, al dejar o efectuar en forma incompleta el tratamiento, o porque la infección agregada favorece la litogénesís en medio a l c a l i n o c o n a p a r i c i ó n de c á l c u l o s mixtos; otras veces no existe causa c o n o c i d a demostrable p a ra e x p l i c a r la misma. U n a nueva perspectiva comienza en 1963 para estos casos, c u a n d o C r a w h a l l , S c o w e n y W a t demostraron que la que la D - P e n i c i l i n a , producto de d e g r a d a c i ó n d e la p e n i c i l i n a y usado hasta entonces en la enfermedad de W i l s o n , disminuye la cistina urinaria en los cistinúricos, y a que su empleo podrá ser de gran utilidad sobre todo en aquellos p a c i e n tes en que ha fracasado la terapéutica h a b i t u a l . S u a c c i ó n se debe a que al combinarse con la cistina excretada en e x c e s o , por intermedio de su radical s u l f i d r i l o , da lugar a un nuevo compuesto disulfuro p e n i c i l l a m i n a - c i s t e i n a (beta betadimetil cisteina), a p r o ximadamente 50 veces más soluble que a q u e l l a , este intercambio disulfuro aumenta con la a l c a l i n i z a c i ó n de la orina y además para algunos autores la D - p e n i c i l a m i n a p r o d u c i r l a en los cistinúricos una disminución del total de cistina eliminada (libré y c o m b i -

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nada), a la inversa de l o q u e pasarla en las personas normales. A pesar de los inconvenientes que presenta su uso, problemas tóxicos y alérgicos, los trabajos de Dent y c o l a b , y sobre todo de M . Lotz y F. Bartter han demostrado su a c ción benéfica en ios cistinúricos evitando las"recidivas y en algunos casos Hasta la d i solución de edículos ya formados, habiendo establecido además la posibilidad de mantener el tratamiento en forma sostenida por más de dosaños sin reaparición de litiasis y con buena tolerancia. La dosis habitual es de 2 gr. diarios y es conveniente agregar al tratamiento piridoxina (50 a 100 mg. por día) dado la a c c i ó n antipiridoxina de la D - p e n i c i l l a m i n a , como dosis de sostenimiento si el paciente evoluciona favorablemente puede disminuirse a 1 o 1 , 5 gr. ya que el tratamiento debe ser sostenido y permanente. Nuestra experiencia al respecto es escasa, sólo lo hemos u t i l i z a d o en un caso y a pesar de lo prematuro que serla opinar al respecto, pensamos que su resultado ha sido satisfactorio. C A S O N ° 1: C . L., 35 años, sexo femenino, historia c l í n i c a N o 4 1 5 2 4 5 del Hospital Italiano. Ingresa eí 1 1 - 9 - 6 1 . Refiere a los 20 años, durante el tercer mes del embarazo, un c ó lico renal del lado derecho, vómitos y temperatura. A la semana expulsión de gran c a n tidad de pequeños cálculos (aproximadamente más de 100). Desde entonces ha tenido eliminación de cálculos con intervalos de uno a dos años, precedidos de dolor c ó l i c o de uno u otro lado. En la actualidad presenta orina rosada, con abundante sedimento, en el que existen cristales de cistina. Refiere tener un hermano con el mismo problema. Internada se efectúa urografla excretora diagnosticándose litiasis coralíforme del riñón derecho, litiasis en pelvis renal y múltiple en cálice superior del riñón izquierdo. El día 9 - 9 - 6 1 se interviene efectuando pielolitotomía y nefrolitotomla izquierda, dejando para otra oportunidad la intervención sobre el riñón derecho. E x á m e n q u í m i c o : C á l c u l o s constituidos por cistina y vestigios de oxalato de c a l c i o . Dada de alta el 1 6 - 1 0 - 6 1 se le indica el tratamiento antes expuesto. Durante dos años siguientes no repitió episodios dolorosos ni eliminó cálculos, la orina se aclaró y el c á l c u l o coralíforme permaneció sin modificaciones, desde entonces no se tienen referencias de la enferma. C A S O N ° 2: G . M . , 58 años, sexo masculino, H. C . N ° 4 4 0 7 0 7 , del Hospital Italiano. Ingresa el 1 0 - 7 - 6 4 . Refiere que hace 3 años comienza con un c ó l i c o renoureteral i z quierdo, que dura dos días y cede, dos años después se repite con eliminación de un c á l c u l o pequeño, no se efectúa examen químico del mismo. Hace tres meses sufre un nuevo episodio doloroso del mismo lado que en forma intermitente se mantiene hasta su ingreso. El urograma muestra ausencia funcional del riñón izquierdo y una sombra sospechosa de litiasis a la altura del ureter pelviano correspondiente; riñón y vías excretoras derechas normales. Se coloca un cateter en el ureter izquierdo obteniendo dos radiografías en diferente incidencia que confirman el diagnóstico. O p e r a c i ó n : Ureterolitotomla izquierda. E x a m e n q u í m i c o : C á l c u l o de cistina con vestigios de fibrina. E v o l u c i ó n : D a d o de alta se le indica el tratamiento según el esquema habitual, su control estricto se realiza hasta los nueve meses en que el paciente se traslada al i n -

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tenor, desde entonces periódicamente concurre a este s e r v i c i o , no presentando hasta é l presente r e c i d i v a . C A S O N ° 3: R. R., 2 6 a ñ o s , sexo masculino, H. C N ° 4 4 1 6 4 0 del Hospital Italiano. Ingresa el 1 3 - 8 - 6 4 . Refiere que a los 18 años sufre un c ó l i c o renoureteral derecho y tres días después e l i m i n a un pequeño c d l c u l o . A los 2 0 años pislolitotomía derecha por litiasis y al día siguiente nefrectomla de urgencia por hemorragia aguda. En ninguna de las dos oportunidades se efectuó examen q u í m i c o de los cálculos. H a c e cuatro días comienza, con dolor en flanco izquierdo de tipo c ó l i c o , 24 horas d e s pués nota disminución de la diuresis y desde hace dos días a n u r i a , se interna en mal e s tado g e n e r a l , vómitos y o b n u b i l a c i ó n , urea en sangre, 1 , 2 2 m g % . Se intenta cateterizar el ureter izquierdo notando un obstáculo a 15 cm. aproximadamente del meato ureteral, luego de reiterados intentos se consigue franquear el mismo observando sal ir orina a través del cateter. Una radiografía posterior demostró la existencia de un c d l c u l o a la altura de la 3a. vértebra lumbar en el ureter cateterizado. O p e r a c i ó n : Ureterolitotomla izquierda. E x a m e n q u í m i c o : C á l c u l o constituido de cistina. N i n g ú n otro familiar ¡mostró reacción positiva al cianuro nitroprusiato en orina. Evolución: D a d o de alta el 1 1 - 9 - 6 6 , el enfermo es tratado con a l c a l i n i z a c i ó n de la orina, aumento de la diuresis por sobrecarga h l d r i c a , se ha controlado su pH u r i n a rio manteniéndolo entre 7 y 7 , 5 y combatiendo la infección. N o obstante en dos o p o r tunidades ha eliminado pequeños c á l c u l o s de c i s t i n a , por lo que se decide aumentar la ingestión de líquidos (300 cm cada 2 horas) y agregar ó i a m o x 2 5 0 mg. al acostarse. En julio de este año se efectúa un urograma de control que demostró la existencia de un nuevo c á l c u l o en el c á l i c e inferior del riñón. Dada esta circunstancia se inicia tratamiento con D - p e n i c i l a m i n a , comenzando con 1 gr. d i a r i o y como no presente m a n i festaciones tóxicas se e l e v a a 1 , 5 gr., a g r e g a n d o 100 mg.de piridoxina por día y m a n teniendo el regimen a l c a l i n o y aporte hldrico elevado. El control efectuado a dos m e ses de comenzado el tratamiento muestra ya una evidente reducción en el tamaño del c á l c u l o , y en la a c t u a l i d a d a los cuatro meses el mismo ha desaparecido. C A S O N ° 4: M . L. 9 años, sexo femenino, H. C . N ° 455451 del Hospital Italiano. Ingresa el 2 - 1 - 6 6 . Desde los 6 años sufre esporádicamente episodios febriles con temperatura en picos y en ocasiones escalofríos, vómitos, fenómenos de cistitis y dolor r e ferido a la cintura. H a c e un m e s c ó l i c o renoureteral derecho con temperatura persistente, vómitos y escalofríos, 3 días después e l i m i n a d o s c á l c u l o s pequeños que no son a n a lizados; no obstante persiste la hipertermia y orina p i u r i c a por lo que se efectúa un u r o grama que demuestra la existencia de un c á l c u l o en pelvis y c á l i c e inferior del riñón derecho, riñón y vías excretoras izquierdas normales. O p e r a c i ó n : Extracción del c á l c u l o por pielotomla inferior ampliada al c á l i c e c o rrespondiente. E x a m e n q u í m i c o : C á l c u l o de cistina. La reacción al cianuro nitroprusiato en o r i na en los progenitores resultó n e g a t i v a . • E v o l u c i ó n : A su alta se le indica el tratamiento c o n v e n c i o n a l , el último c u l t i v o de orina es negativo y la paciente ha mejorado su « s t a d o general n9 teniendo hasta el presente sintomatología a l g u n a . C A S O N ° 5: S . R., 3 0 a ñ o s , sexo masculino, H. C . N ° 4 5 7 2 1 2 del Hospital Italiano. Ingresa él 3 1 - 3 - 6 6 . Refiere que el 15 de enero ppdo.sufre un c ó l i c o renal del lado d e -

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recho e inmediatamente después comienza a notar dificultad en la micción. Se interna constatándose estrechez ureteral y un c á l c u l o e n c l a v a d o por detrás de la misma. Se d i lata y se logra que elimine espontáneamente el c á l c u l o . Examen Se le ind

químico:

C á l c u l o constituido de cistina, oxalato y fosfato de c a l c i o

ica el tratamiento esquematizado, ligeramente a l c a l i n o , pero a los 25 días de su alta, aparecen hipertermia, y posteriormente c ó l i c o renoureteral derecho que dura dos días, como la temperatura no cede decide reinternarse. Se efectúa urografla d i a g nosticándose c á l c u l o enclavado en el ureter p e l v i a n o derecho. O p e r a c i ó n : Ureterolitotomla derecha. E x a m e n q u í m i c o : C á l c u l o de fosfato de c a l c i o y magnesio y oxalato de c a l c i o . Reaccíán de Lewis en orina positiva. E v o l u c i ó n ; A su alta dado la r e c i d i v a , esta vez con aparición de un c a l c u l o mixto sin cistina, se decide suprimir la a l c a l i n i z a c i ó n y tratar de esterilizar la orina para evitar en lo posible la repetición del episodio. Se le indican antibióticos, de acuerdo el examen de selectividad del germen " i n v i t r o " , regimen neutro pobre en c a l c i o y metionina y con alto aporte líquido. Hasta el presente no ha presentado sintomatología urológica y se mantiene con orina aséptica.

COMENTARIO Se presenta c i n c o casos de litiasis cistinica, en el primero de ellos ignorárnoslo e v o l u ción del paciente a partir del 2 o año. De los restantes en 2 el tratamiento convencional ha sido suficiente y eficaz hasta el presente, en otro la recidiva se produjo en 3 o p o r tunidades a pesar del estricto control, por l o q u e se agregó D - p e n í c í l l a m i n a , 1 , 5 gr. diarios, obteniendo a nuestro criterio un resultado satisfactorio. En el último caso hubo una nueva precipitación con f o r j a c i ó n de un c á l c u l o mixto, lo que motivó que se suspendiera el régimen a l c a l i n i z a n t e , manteniéndose el aporte hldrico superior a los 3.000 cm.

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