Conjuntivitis Alérgica y su Asociación con Rinitis Alérgica Dr. Juan Stoppel O. Fundación Oftalmológica Los Andes Santiago, Chile Dr. Stoppel

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Alergia Ocular • Se estima que un 20% de la población general (sobre 50 millones de personas en U.S.) sufre de alergia ocular • El 85% de los pacientes con rinitis alérgica experimenta molestias oculares • El 50% de los pacientes con rinoconjuntivitis alérgica consideran el componente ocular altera su calidad de vida Dr. Stoppel

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Prevalencia de Rinoconjuntivitis en niños 13- 14 años

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Clasificación • Conjuntivitis Alérgicas – Conjuntivitis Alérgicas Agudas • Estacional (alergenos estacionales) • Inducidas por Tóxicos

– Conjuntivitis Alérgicas Crónicas • Perennial (alergenos no estacionales) • Tóxica Dr. Stoppel

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Clasificación • Conjuntivitis Papilar Gigante • Queratoconjuntivitis Vernal – Palpebral – Limbar – Mixta

• Queratoconjuntivitis Atópica

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Sin riesgo Visual o Benignas • Conjuntivitis Alérgica

• Conjuntivitis Papilar Gigante Dr. Stoppel

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Con riesgo visual o severas • Querato conjuntivitis Vernal

• Querato conjuntivitis Atópica Dr. Stoppel

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Las Conjuntivitis agudas y crónicas tienen en común
Sensibilización a alergenos ambientales
Activación de mastocitos por IgE con liberación de mediadores
Inflamación conjuntival con prevalencia de eosinófilos
Presencia de Linfocitos Th2 (citoquinas)
Hiperreactividad de la mucosa www.scai.cl Dr. Stoppel

Particularidades Oculares

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Etapas de la reacción alérgica • Sensibilización • Clínica: – Fase aguda – Fase Tardía

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Sensibilización • IgE • Mastocitos

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Inmunoglobulina E • Los niveles totales de IgE están determinados genéticamente • Regulación de los niveles de IgE por medio de citoquinas y linfocitos helper TH1 y TH2 • La vida media es de pocos días • Se une al receptor FceRI del Mastocitos pudiendo permanecer unido por muchos meses. Dr. Stoppel

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Mastocito No degranulado

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Degranulado

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Mastocitos • 50 millones de mastocitos en el ojo humano • Cada mastocito tiene 500.000 receptores a IgE • 2 tipos de acuerdo a la composición de los gránulos: – MCt: triptasa – MCtc: triptasa y quimasa

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Conceptos Heterogeneidad Interespecie e Intraespecie de Mastocitos

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Tejido Piel Epitelio Bronquial Alveolo Epitelio Nasal Mucosa Intestino

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%T 12 99 93 100 98

%TC 88 1 7 0 2

Condición

%T

%TC

Conjuntivitis Alérgica

0

100

GPC

0

100

epitelio

4

96

Estroma

18

82

VKC

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Los Mastocitos conjuntivales son similares a los Mastocitos de la Piel

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La respuesta farmacológica de los Mastocitos difiere entre los distintos tipos

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Mastocitos

• En el ojo sin inflamación se encuentran en la substancia propia • En estado alérgico se encuentran en capas más superficiales

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Respuesta Alérgica Linfocito B

Alergeno IL4 – IL13

IgE anticuerpos

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Linfocito T

Célula Plasmática Masticito sensibilizados

Célula Presentadora de Ag Dr. Stoppel

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Degranulación de Mastocitos • Fase Aguda: (Conjuntivitis Alérgica Estacional) – – – –

luego de la exposición producido por mediadores preformados dura 1-2 hrs se manifiesta en signos y síntomas

• Fase tardía: (Conjuntivitis Vernal) – 6 a 24 hrs después de la exposición – producida por factores neoformados y células inflamatorias – produce daño tisular – se manifiesta en la respuesta celular Dr. Stoppel

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Perfil de los Productos Liberados de Mastocitos Activados Mediador IL-4 LTC4, IL-5, TNF α IL-5, IL-6, PAF

Rol Producción IgE, Modulador de Mastocitos Adhesion Leucocitaria

Migración y Activación de Leucocitos Histamina, PGD2, LTC4, Secreción Mucosa, Quininas Edema, Vasodilatación, y Estimulación Nerviosa Dr. Stoppel www.scai.cl

Fase Clínica Aguda

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Respuesta Alérgica Histamina PAF

ICAM-1 Dr. Stoppel

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Fase Clínica Aguda • Unión de alergeno a dos moléculas de IgE en la superficie de Mastocitos • Degranulación de mastocitos a través de influjo de calcio: – – – – Dr. Stoppel

Histamina Triptasa ECF NCF www.scai.cl

Histamina • Principal mediador en la alergia • 5 - 10 pg de histamina por mastocito • Se une a receptores H1 y H2: – H1: terminaciones nerviosas – H2: vasodilatación

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Histamina Respuesta a estimulación tópica con Histamine 25 µg/ml 3

2 Prurito Congestión Quemosis

1

0 Dr. Stoppel

30 Minutos Postwww.scai.cl Estimulación

Síntomas Fase Aguda

Prurito Quemosis Ojo Rojo

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Fase Clínica Tardía

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Mediadores Neoformados • • • •

Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos PAF

Activación de fosfolipasa A2 Dr. Stoppel

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Prostaglandinas y Leucotrienos • PD2: – Ojo rojo – Quemosis – Descarga mucosa – Infiltración de Eosinófilos

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• LTB4: – Quimiotaxis de neutrófilos – agregación plaquetaria

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PD2 + LTB4 = Degranulación de Mastocitos

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PAF • Agregación plaquetaria • Aumento de la permeabilidad vascular • Quimiotaxis de Eosinófilos y Neutrófilos

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Eosinófilos

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Eosinófilos • Mediadores que atraen: – ECF: • células T • Mastocitos • Basófilos

– PAF – PD2 Dr. Stoppel

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Eosinófilos • Libera: – Proteína Básica Mayor (PBM) • Toxicidad epitelial, úlceras en escudo • Contribuye a la degranulación de mastocitos

– Histaminasa • Modula la reacción

– Aryl Sulfatasa • Inactiva la SRS - A leucotrienos

– Fosfolipasa • inhibe PAF Dr. Stoppel

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Contenido de Gránulos de Eosinófilos • • • • •

Lysosomal Hydrolases Arylsulfatase β-Glucuronidase Acid phosphatase Major Basic Protiens (MBP) • Ribonuclease • Proteinase • Collagenase

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• • • • •

Cathepsin Histaminase Peroxisomes β-Glycerophosphatase Eosinophil Cationic Protein (ECP) • Eosinophil Peroxidases • Phospholipases • Lysophospholipases

Eosinofilos Los niveles de Eosinófilos no aumentan en pacientes con conjuntivitis alérgica estacional 1,2 1: Abelson MB, Madiwale N, Weston JH: Conjunctival eosinophils in allergic ocular disease. Arch Ophthalmol 1983 Apr;101(4):555-6 2: Anderson DF, MacLeod JD, Baddeley SM et. al.: Seasonal allergic conjunctivitis is accompanied by increased mast cell numbers in the absence of leukocyte 1997 Sep;27(9):1060-6 Dr. Stoppel infiltration. Clin Exp Allergy www.scai.cl

Relevancia Clínica de Eosinófilos Número de Eosinófilos en Enfermedades Alérgicas Ocularess 25

AKC 20

VKC 15

GPC

10 5

Trazas

0 Dr. Stoppel

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J Allergy Clin Immunol 1998 Nov; 102(5): 821-30.

SAC

Subtipos de Alergia Ocular: Incidencia Clínica Prevalencia Clínica

Seasonal


Allergies



VKC AKC




GPC




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Mas- Linfocitos tocito

Eosinófilos

a a a a

a a a

a a a

J Allergy Clin Immunol. 1998 Nov; 102(5): 821-30 www.scai.cl

Diagnóstico Diferencial con otras Enfermedades Oculares Externas • • • •

Ojo Seco Blefaritis Viral Dermatitis de Contacto • Clamidias

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• Penfigoide • Bacteria • Relacionado a lentes de contacto • Rosácea Ocular • Medicamentosa

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Tratamiento

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Evitar contacto con el Alergeno

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Lágrimas Artificiales • Diluye la concentración del antígeno y de mediadores • Actúa como barrera mecánica • Lava antígeno y mediadores • Usar sin preservantes

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Anti-histamínicos • Actúa bloqueando el receptor H1 disminuyendo así el prurito • Se deben combinar con vasoconstrictor para evitar ojo rojo • No existen anti H2 para uso local • Tiene un efecto sintomático y de corta duración Dr. Stoppel

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Anti-histamínicos • Se deben usar en forma tópica • Las concentraciones necesarias por vía sistémica inducen: – Sedación – Ojo seco

• Unico beneficio sistémico en asociación con rinitis Dr. Stoppel

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Anti-histamínicos: ejemplo • • • •

Naphcon - A Albasol - A Spersallerg Oftalirio

1 gota cada 8 hrs

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Anti-histamínicos Nuevos • Levocabastina (1 cada 12 hrs) • Azelestine (Brixia) • Emedastina (Emedine)

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Estabilizador de Mastocitos • Mecanismo de acción incierto • Inhiben la degranulación de Mastocitos – previene al liberación de histamina – no hay liberación de ECF

• Previene la producción de otros mediadores

No disminuye los síntomas Dr. Stoppel

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Estabilizador de Mastocitos • • • •

Lodoxamida 2% (Alomide) Cromoglicato de Sodio 2% (Oftacon) Nedocromil (Alocril) Pemirolast (Alamast)

1 gota cada 6 a 8 hrs Dr. Stoppel

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NSAIDs • Inhibe la cicloxigenasa disminuyendo los niveles de prostaglandinas y tromboxanos • No alteran la lipoxigenasa ni las concentraciones de leucotrienos • ↓ PD2 y baja prurito, quemosis y secreción • Pueden producir ojo rojo

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NSAIDs: ejemplos • Acular (ketorolaco)

1 gota cada 6 a 8 hrs

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Anti-histamínicos/estabilizadores de Mastocitos • Olopatadina 0,2% (Patanol S) 1 gota una vez al día mañana

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Patanol: Olopatadine • Una droga • Mecanismo de acción dual: – Antihistaminico – Estabilizador de mastocitos

• Controla signos y síntomas de la fase aguda

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Fase tardía Olopatadina inhibe la liberación de TNF-α de mastocitos conjuntivales – Cook EB, Barney NP, Graziano FM Ann Allergy Asthma Immunol 2000 May;84(5):504-8

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Fase Tardía • Patanol puede : • Reducir los niveles de: – TNF-α – IL-4

• Reducir la infiltración de eosinófilos • Prevenir o disminuir el daño tisular

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• Zaditen : (fumarato de Ketotifeno 0,25 mg/ml) 1 gota 2 a 4 veces al día.

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Células Epiteliales

• • • •

TNF - α IL - 6 IL - 8 GM - CSF

Las células epiteliales tienen receptores funcionales a Histamina tipo H1 Dr. Stoppel

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Sharif, et al. Exp Eye Res 63: 169 - 178. 1996

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Antagonist a H1

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Emedastina

IL-6 IC50 (nM) 2.5

IL-8 IC50 (nM) 4.0

Olopatadina

5.5

1.7

Levocabastina

25.1

11.9

Antazolina

1014

652

Feniramina

4826

1216

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Patanol® Diversos puntos de Acción en la Alergia • IL-4: – IL-4 modula el número de mastocitos y está relacionada con la producción de IgE por los Linfocitos B. – Th2 Linfocitos: • Media la respuesta alérgica antes de la participación de mastocitos

• TNF-α: – Inhibe su liberación desde Mastocitos – Regula infiltración celular – Reduce la atracción de eosinófilos1 1Cook

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EB et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000 May; 84(5): 504-8. www.scai.cl

Corticoides • Actúan a través de un receptor citosólico nuclear • A nivel nuclear produce cambios en la producción de proteínas • Inhibe la fosfolipasa A2 • Estabiliza la membrana de mastocitos • Inhibe migración de neutrófilos Dr. Stoppel

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Corticoides: modo de uso • • • • •

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Se deben ocupar una vez que falle todo Pulso terapia Muchos efectos adversos Esteroides intranasales Inmunomudoladores: Ciclosporina

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Muchas Gracias

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